Het therapeutisch potentieel van suppletie met carnosine/anserine tegen cognitieve achteruitgang: een systematische review met meta-analyse

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

Abstract:Carnosine is een natuurlijk voorkomend endogeen dipeptide dat meer dan 20 jaar geleden werd voorgesteld als een middel tegen veroudering. Carnosine kan worden gevonden in lage millimolaire concentraties op hersenniveau en verschillende preklinische studies hebben zijn antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-aggregatieactiviteit met neuroprotectieve effecten aangetoond in diermodellen van de ziekte van Alzheimer (AD). Een selectief tekort aan carnosine is ook in verband gebracht met cognitieve achteruitgang bij AD. Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om de impact van carnosine-suppletie op cognitieve achteruitgang bij ouderen en AD-patiënten te evalueren. We hebben een systematische review uitgevoerd met meta-analyse, in overeenstemming met de PRISMA-richtlijnen in combinatie met de PICOS-aanpak, om het therapeutisch potentieel van carnosine tegen cognitieve achteruitgang en depressieve symptomen bij oudere proefpersonen te onderzoeken. We vonden vijf studies die aan de selectiecriteria voldeden. Carnosine/anserine werd gedurende 12 weken toegediend in een dosis van 1 g/dag en verbeterde de globale cognitieve functie, terwijl er geen effecten werden waargenomen op depressieve symptomen. Deze gegevens suggereren voorlopig bewijs van de klinische werkzaamheid van carnosine tegen cognitieve achteruitgang, zowel bij oudere proefpersonen als bij patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI), hoewel grotere en langdurige klinische onderzoeken nodig zijn bij MCI-patiënten (met of zonder depressie) om de therapeutische werking te bevestigen. potentieel van carnosine.

trefwoorden:carnosine; cognitieve functie; depressieve symptomen; leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang; Ziekte van Alzheimer; neuro-ontsteking; oxidatieve stress

Klik hier om meer te weten

1. Inleiding

Carnosine is een natuurlijk voorkomend endogeen dipeptide dat meer dan 100 jaar geleden door Gulewitsch en Amiradzibi werd ontdekt tijdens de analyse van een vleesextract [1]. De synthese van dit molecuul uitgaande van de aminozuren -alanine en L-histidine, via een enzym-gekatalyseerde reactie die Mg plus en adenosinetrifosfaat (ATP) vereist, werd voor het eerst beschreven in de jaren vijftig [2,3]. Carnosine is gevonden in de weefsels en organen van gewervelde dieren [4] en in de weefsels van sommige ongewervelde soorten [5,6].puriteinen vitamine cMet betrekking tot zoogdieren is dit wijdverspreide molecuul aanwezig in verschillende organen, zoals de milt en de nier [7], en kan het worden gevonden in lage millimolair (mM) concentraties op hersenniveau [8], terwijl het hoge mM-concentraties bereikt (tot 20 mM) in hart- en skeletspieren [9]. In een onderzoek van Fonteh et al. is een selectief tekort aan carnosine in verband gebracht met cognitieve achteruitgang bij personen met de waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (pAD) [10]. In deze studie, waar de veranderingen in vrije aminozuren en dipeptiden in de lichaamsvloeistoffen van pAD-patiënten werden geanalyseerd, waren de carnosinespiegels significant lager in pAD (328,4 ± 91,31 nmol/dl) dan in het plasma van gezonde proefpersonen (654,23 ± 100,61 nmol/ dl); dit tekort aan carnosine correleerde met verminderde globale cognitieve functie gemeten door Mini-Mental State Examination (MMSE) en Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitieve subschaal (ADAS-cog).

De afname van de carnosinespiegels bij AD wordt ook bevorderd door de leeftijdsgebonden toename van de serumcirculerende (CNDP1 of CN1) activiteit in specifieke hersengebieden [11]. In feite worden de concentraties van carnosine in menselijke weefsels en biologische vloeistoffen gereguleerd door de activiteit van twee dipeptidasen: CNDP1 [12] en het cytosolische (CNDP2 of CN2) carnosinase [13], beide leden van de M20 metalloprotease-familie [14] ]. Zoals voor het eerst is aangetoond door Perry en collega's, vertonen patiënten met carnosinasedeficiëntie, een aandoening die ook bekend staat als carnosinemie, een overmaat aan carnosine in de urine (carnosinurie) en ontwikkelen ze een progressieve neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door ernstige mentale defecten en intellectuele handicap [15-17].

Er zijn verschillende mechanismen geïdentificeerd die de veronderstelde beschermende activiteit van carnosine tegen cognitieve achteruitgang kunnen verklaren [18]. In feite kan het werken als neurotransmitter [19], immuunsysteemversterker [20], metabolismemodulator van stikstofmonoxide [21,22], chelator van zware metalen [23,24], versterker van celenergiemetabolisme [25.26], anti-glycatie, en anti-verouderingsmiddel [27,28]. Van carnosine is ook aangetoond dat het het glutamaterge systeem moduleert door de glutamaattransporter 1 te verhogen en de glutamaatconcentraties in het centrale zenuwstelsel (CZS) te verminderen [29].

Cistanche kan anti-aging

Het wordt steeds duidelijker dat neuro-inflammatie [30-32] en oxidatieve stress [33,34], samen met de abnormale accumulatie van eiwitten op hersenniveau [35,36]aanzienlijk bijdragen aan de cognitieve achteruitgang die gepaard gaat met verschillende pathologieën van CZS. Volgens dit scenario zijn de bekende antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-aggregatie-activiteiten van carnosine onlangs heroverwogen [37l, om het therapeutische potentieel van dit peptide bij de behandeling van cognitieve stoornissen beter te begrijpen. In een preklinische studie door Herculano et al. was de behandeling met carnosine (5 mg/dag gedurende zes weken) in staat om cognitieve tekorten te redden en oxidatieve stress en microgliale activering, veroorzaakt door een vetrijk dieet in de hippocampus van een transgene muis, terug te draaien. model van AD[38]. De redding van het cognitieve tekort door carnosine werd ook aangetoond bij streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten [39], evenals bij subcorticale ischemische vasculaire dementie 【40】 en transgene 3 × Tg-AD-muizen, die zowel amyloïde-beta （Aß）- en tau-afhankelijke pathologie [41]. Preklinische studies bij muizen hebben aangetoond dat dit dipeptide in wezen niet-toxisch is [42]; bovendien wordt het goed verdragen door mensen [43,44] zonder bekende interacties tussen geneesmiddelen en gevaarlijke bijwerkingen.

Overgaand van muizen naar mensen, zijn er verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om de therapeutische effecten van carnosine bij cognitieve stoornissen te onderzoeken. In een gerandomiseerde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde 12-weekse dosis-escalatiestudie, waarbij 25 proefpersonen met de Golfoorlog betrokken waren, gaf carnosine (1500 mg/dag) gunstige cognitieve effecten[45]. In een studie uitgevoerd door Masuoka et al. werden de mogelijke beschermende effecten van suppletie met anserine/carnosine (3:1) tegen cognitieve achteruitgang bij APOE4(plus)milde cognitieve stoornissen (MCI)-subecten aangetoond, mogelijk door het voorkomen van een overgang van MCI tot na Chr. [46]. Verbeteringen in het cognitief functioneren zijn ook waargenomen in twee verschillende onderzoeken, waarbij gebruik werd gemaakt van een op pil gebaseerde nutraceutical (NT-020) die carnosine bevat bij oudere volwassenen [47] of een formulering (formule F) inclusief carnosine toegediend samen met donepezil tot matig waarschijnlijke AD-patiënten [48].

Carnosine werd meer dan 20 jaar geleden voorgesteld als anti-verouderingsmiddel [28]. In de daaropvolgende jaren zijn er verschillende onderzoeken bij mensen uitgevoerd om de mogelijke positieve effecten op ouderen te testen. Het is aangetoond dat voedingssuppletie van carnosine (250-350 mg/dag) in combinatie met zijn gemethyleerde analoog anserine(-alanyl-1-N-methyl-L-histidine)(650-750mg/ dagelijks) gedurende ongeveer 13 weken in staat is om de cognitieve functie [49,50] en fysieke activiteit [50] te verbeteren, om verbaal episodisch geheugen en hersenperfusie te behouden [49,51], en om netwerkconnectiviteitsveranderingen geassocieerd met cognitieve functie te moduleren [49] ] bij ouderen.

Ondanks talrijke preklinische en klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd, zijn de effecten van suppletie met carnosine bij het voorkomen en/of tegengaan van de cognitieve achteruitgang bij de mens nog niet volledig begrepen. Recente beoordelingen geven een uitgebreid overzicht van de rol van carnosine bij neurologische, neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen [52], hoewel er geen specifieke meta-analyses zijn uitgevoerd om de klinische werkzaamheid van carnosine te analyseren in verschillende dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken.

Met de huidige studie wilden we deze specifieke leemte in de kennis van het therapeutisch potentieel van carnosine tegen cognitieve achteruitgang aanpakken door een systematische review uit te voeren met meta-analyse, in overeenstemming met de PRISMA-richtlijnen in combinatie met de PICOS-aanpak, om de effecten te onderzoeken van dit peptide met een multimodaal farmacodynamisch profiel op cognitieve functie en depressieve symptomen bij oudere proefpersonen.

2. Methoden:

Het ontwerp, de analyse en de rapportage van deze studie volgden de voorkeursrapportage-items voor systematische beoordelingen en meta-analyse (PRISMA) (aanvullende tabel S1) [53]. Bovendien werden de geschiktheidscriteria voor de zoekopdracht en meta-analyses gespecificeerd met behulp van de PICOS-aanpak: Bepaling van de populatie (P), interventie (I), vergelijking (C), uitkomsten (O) en onderzoeksopzet (S) (Tabel 1 ).

2.1.Studieselectie

Een systematische zoekopdracht op PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(geraadpleegd op 4 maart 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(geraadpleegd op 4 maart 2021) ), en Web of Science (www.webofknowledge.com (geraadpleegd op 4 maart 2021)) werden databases van studies gepubliceerd tot april 2020 uitgevoerd met behulp van de volgende zoekstrategie: (carnosine ORl-carnosine OR n-acetyl-carnosine OR n- acetyl-1-carnosine OF histidine OF bèta-alanyl-1-histidine OF b-alanyl-1-histidine OF L-histidine OF l-alfa-alanyl-1-histidine OF bèta-alanine OF -alanine OF bèta-alanyl-3-methylhistidine OF 3-aminopropionzuur OF anserine)EN (cognitief OF cognitie OF mentaal OF gemoedstoestand OF geheugen OF leren OF aandacht OF depressie OF depressief OF schizofrenie OF Alzheimer OF Alzheimer OF autisme OF slaap) AND (gerandomiseerde klinische studie OF gecontroleerde klinische studie OF gerandomiseerde ORplacebo OR klinische studie OF studie OF willekeurig OF interventie OF ingeschreven). De zoektocht was beperkt tot de onderzoeken op mensen. Studies kwamen in aanmerking als ze voldeden aan de volgende inclusiecriteria: (i) waren interventiestudies met de controlegroep; (ii) werden uitgevoerd bij volwassenen; (ii) evalueerden het effect van carnosinesuppletie op de cognitieve functie en/of depressie; (iv) langetermijneffecten van carnosine geëvalueerd in plaats van acute effecten. Studies die het effect van carnosine op cognitieve prestaties evalueerden, werden uitgesloten. Ten slotte zijn de onderzoeken die voldoende statistische gegevens opleverden, verder in overweging genomen voor de meta-analyse.SistancheReferentielijsten van in aanmerking komende onderzoeken werden gescand voor aanvullende onderzoeken die niet eerder waren geïdentificeerd. Als meer dan één onderzoek resultaten op dezelfde personen rapporteerde, werd alleen het onderzoek met de grotere steekproefomvang, de langste follow-up of de meest uitgebreide statistische gegevens in de meta-analyse opgenomen. De systematische zoektocht en studieselectie werden uitgevoerd door twee onafhankelijke auteurs (.G.en GC).

2.2.Gegevensextractie

Gegevens werden geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerd extractieformulier. De volgende informatie werd verzameld: (i) naam van de eerste auteur en publicatiejaar; (ii) onderzoeksopzet en land; (i) steekproefomvang en interventieduur; (iv) geslacht en gemiddelde leeftijd van deelnemers; (v) type interventie en de belangrijkste kenmerken ervan; (vi) uitkomstscores, inclusief gemiddelden en standaarddeviaties of standaardfouten of 95 procent betrouwbaarheidsintervallen (Cis) voor elke score bij baseline en na follow-up voor elke groep (interventie en controle) of p-waarde voor de significantie van deze verandering (van gepaarde t-test of Wilcoxon-test).

2.3. Onderzoekskwaliteit en risico op bias beoordeling

De kwaliteit van elk in aanmerking komend onderzoek werd beoordeeld volgens de NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies (aanvullende tabel S2). Met deze tool kan de beoordelaar een kwaliteitsscore op drie niveaus toekennen ("goed", "redelijk" of "slecht"), op basis van 14 items. De tool voor gecontroleerde interventiestudies evalueert het volgende: adequate randomisatie, behandelingstoewijzing en blindering, de gelijkenis van groepen bij de baseline, uitvalpercentages, therapietrouw, vermijden van andere interventies, beoordeling van uitkomstmaten, steekproefomvang en powerberekening , vooraf gespecificeerde resultaten en intention-to-treat-analyse. Het risico op vertekening in alle geïncludeerde onderzoeken werd beoordeeld met behulp van de Cochrane risk-of-bias-tool voor gerandomiseerde onderzoeken (RoB-2)[54].

2.4. Statistische analyse

Alle studies die tijdens de systematische zoektocht werden geïdentificeerd, hadden het pre-test-post-test-ontwerp met onafhankelijke groepen (dwz de uitkomst werd voor en na de interventie gemeten en verschillende groepen ontvingen de experimentele interventie of dienden als een controlegroep) [55] . We gebruikten gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) vanwege de noodzaak om verschillende scores te harmoniseren die dezelfde uitkomst met verschillende instrumenten meten. We gebruikten de zogenaamde ruwe score-metriek om ons te concentreren op groepsverschillen (dwz de effectgrootte voor SMD in elke interventiegroep werd gedefinieerd als de pre-test-post-test verandering gedeeld door de pre-test standaarddeviatie, vanwege gelijkenis consistenter zijn in alle onderzoeken omdat ze niet worden beïnvloed door de experimentele manipulaties) [56]. Het transformeren van effectgroottes in ruwe scorestatistieken vereiste een schatting van de populatiecorrelatie tussen pre- en post-test, die [55] was. Modellen met vaste effecten werden gebruikt om alle meta-analyses uit te voeren, ongeacht de heterogeniteit vanwege een klein aantal onderzoeken. Om instrumenten met verschillen in de richting van de schaal te vergelijken, zijn de gemiddelde waarden van één set onderzoeken vermenigvuldigd met -1. Ten slotte, om te testen of variatie tussen onderzoeken in effectgrootte verband hield met verschillen in methodologie van de onderzoeken of in kenmerken van deelnemers, werden meta-regressieanalyses uitgevoerd waarbij rekening werd gehouden met leeftijd, geslacht, steekproefomvang, duur van het onderzoek en baseline waarde scoort. Een tweezijdige p-waarde van 0.05 werd ingesteld als significantieniveau voor vergelijkingen van SMD. Gegevens werden geanalyseerd met behulp van R-softwareversie 3.6.1 (Development Core Team, Wenen, Oostenrijk).

3. Resultaten

3.1. Studie-identificatie- en selectieproces

De systematische zoektocht leverde 516 studies op, waarvan 403 en 77 werden uitgesloten op basis van respectievelijk de titel- en abstracte evaluatie. Zesendertig artikelen werden beoordeeld op basis van de volledige tekstversie en 31 studies voldeden niet aan de vooraf gespecificeerde inclusiecriteria. In het bijzonder werden de onderzoeken uitgesloten omdat ze (i) rapporteerden over de acute effecten van carnosinesuppletie, (ii) resultaten rapporteerden bij kinderen, (iii) rapporteerden over andere uitkomsten, zoals kwaliteit van leven van cognitieve prestaties, (iv) de uitkomsten van interesse niet onderzocht, en (v) werden uitgevoerd op gedeeltelijk dezelfde patiënten (dus alleen het laatste rapport werd opgenomen). Ten slotte werden vijf studies [4648,50,57,58] opgenomen in de systematische review,

wat is cistanche?

Eén studie werd uitgevoerd in de VS [48], drie in Azië [46,57,58] en één in Europa [50]. De uitkomstmaten die in de onderzoeken werden onderzocht, waren onder meer Mini-Mental State Examination (MMSE) [46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) [46,57lClinical Dementia Rating (CDR) [46,50], Geriatric Depression Schaal (GDS) [46,50], Beck Depression Inventory (BDI) [57], Wechsler Memory Scale Logical Memory (WMS-LM) [46,49], Profile of Mood Scale (POMS) [58], Geestelijke gezondheidscomponent Samenvatting (MCS)[57], en korte test van mentale status (STMS)[50]. De steekproefomvang en de proefduur varieerden van respectievelijk 48 tot 72 personen en zes tot 13 weken.

Anti-aging cistanche

3.2. Beoordeling van studiekwaliteit

Op basis van de NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies behaalden vier van de onderzoeken een "goede" kwaliteitsscore, terwijl één de kwaliteit "redelijk" scoorde. De belangrijkste beperking was dat de studies geen intention-to-treat-analyse gebruikten en in verschillende gevallen was de steekproefomvang niet groot genoeg om een ​​verschil in de hoofduitkomst tussen groepen met ten minste 80 procent power te kunnen detecteren.

3.3. Risico op vooringenomenheid

Volgens de Cochrane RoB-2 hadden de meeste onderzoeken een laag risico op selectie- en uitputtingsbias (Figuur 2, Aanvullende Figuur S1).

Eén studie toonde echter een hoog risico op prestatiebias vanwege het ontbreken van blindering [58], en één studie hoge rapportagebias omdat sommige gegevens niet in het manuscript werden vermeld [48].

3.4. Carnosine-suppletie en cognitieve en geheugenfunctie

Vier individuele studies onderzochten of suppletie met carnosine de cognitieve functie beïnvloedde [46,48,50,57]. De studie van Cornelli[48] betrof 52 patiënten (gemiddelde leeftijd ongeveer 75 jaar oud) met een matige waarschijnlijke ziekte van Alzheimer die al werden behandeld met donepezil (5 mg/dag gedurende ten minste twee maanden); de auteurs rapporteerden dat de MMSE stabiel bleef in de groep behandeld met standaardtherapie en placebo, terwijl significante verbeteringen werden gevonden in de interventiegroep met donepezil plus een formule met 100 g carnosine (onder andere antioxidanten). In de studie van Szczesniak et al. [50],56 gezonde proefpersonen (65 jaar en ouder) kregen gedurende 13 weken suppletie kippenvleesextract met 40 procent anserine- en carnosinecomponenten of een placebo; de gemiddelde waarden van de Short Test of Mental Status (STMS)-scores lieten een significante toename zien in de interventiegroep, met name in de subscores constructie/kopiëren, abstractie en herinneren. De studie van Katakura et al. [57] betrokken 60 gezonde oudere vrijwilligers die gedurende drie maanden 1 g carnosine/anserine of een placebo kregen toegediend; behoud van verbaal geheugen, beoordeeld door de WMS-LM, werd waargenomen in de interventiegroep (vooral bij oudere deelnemers), terwijl er geen significante veranderingen werden waargenomen in andere cognitieve functiemetingen. Er werd ook een significante correlatie gevonden tussen het behoud van verbaal geheugen en onderdrukking van CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; een inflammatoire chemokine) expressie in de groep die in de 70 was. De laatst gepubliceerde proef van Masouka et al. [46] bij 54 proefpersonen met MCI, gerandomiseerd naar een actieve groep die een dosis van 1 g per dag carnosine/anserine of een placebo kreeg gedurende 12 weken, vertoonde verbetering in de globale klinische dementiescore in de actieve groep, vergeleken met placebo , maar geen significante resultaten in de andere psychometrische tests, waaronder de MMSE en de ADAS. De auteurs ontdekten geen verbeteringen in het verbale episodisch geheugen, maar, interessant genoeg, toen ze APOE4-positieve (APOE4(plus) of negatieve(APOE4(-)) proefpersonen scheidden, werd een klinisch relevante verandering waargenomen in de APOE4(plus) proefpersonen zowel in MMSE- en in gloCDR-scores.

Van de vier onderzoeken leverden er drie voldoende gegevens om in aanmerking te komen voor kwantitatieve vergelijking van cognitieve uitkomsten. De meta-analyse omvatte twee onderzoeken die de cognitieve functie testten via de MMSE [46,50] en één via de ADAS-tool [57]. Hoewel de resultaten van individuele onderzoeken geen significante verschillen lieten zien tussen interventie- en controlegroepen, lieten de resultaten van de meta-analyse (gepresenteerd in figuur 3) zien dat suppletie met carnosine leidde tot een SMD van -0.25 (95 procent BI =-0.46,-0.04) in het voordeel van de interventie in vergelijking met de controlegroep, wat wijst op een verbetering van de cognitieve functie.

Er hoeven geen bevindingen te worden gerapporteerd met betrekking tot meta-regressie-analyse over de rol van potentiële moderators op resultaten (aanvullende tabel S3).

3.6. Carnosine-suppletie en stemming

Slechts één in aanmerking komende studie onderzocht het effect van carnosine-suppletie op de stemming (gemeten met behulp van een POMS-vragenlijst). Aan de studie namen 72 gezonde fulltime kantoormedewerkers deel en werden willekeurig verdeeld in beide behandelingsgroepen, die dagelijks een supplementdrank kregen met 200 g carnosine samen met computer cognitieve gedragstherapie (CCBT), of een placebogroep. Na een follow-upperiode van zes weken toonde de studie aan dat de carnosine- en CCBT-groepen significante verbeteringen in vermoeidheid lieten zien [58].

4. Discussie

Carnosine is een van nature voorkomend dipeptide en een vrij verkrijgbaar voedingssupplement waarvan is aangetoond dat het multimodale en neuroprotectieve activiteit uitoefent, waaronder de ontgifting van vrije radicalen [59], de neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire markers [60], evenals evenals de modulatie van immuuncellen (bijv. macrofagen en microglia [25,26,61,62]), inclusief de synthese en de afgifte van neurotrofinen zoals transformerende groeifactor beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Interessant is dat carnosine verschillende factoren kan tegengaan, zoals neuro-inflammatie, oxidatieve stress en het tekort aan neurotrofe factoren die strikt verband houden met verouderingsgerelateerde cognitieve achteruitgang en het risico om dementie te ontwikkelen [37] (Figuur 6).

cistanche benefícios

Er zijn aanwijzingen dat voedingsfactoren oxidatieve stress kunnen moduleren, wat op zijn beurt een rol speelt bij cognitieve achteruitgang bij veroudering bij gezonde volwassenen [63]. Er is een recensie geschreven door Gore-lick, met inbegrip van observationele epidemiologische studies en klinische proeven, die sterk suggereren dat ontstekingen ook significant bijdragen aan cognitieve stoornissen en dementie ]64. Ten slotte is op de achtergrond aangetoond dat disfunctie van het immuunsysteem en de verslechtering van neurotrofinen-signalering, zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en TGF- 1, cognitieve achteruitgang [65] en neurogenese [66l] kunnen bevorderen. , terwijl de activering van immuuncellen (bijv. Groep 2 aangeboren lymfoïde cellen) de verouderingsgerelateerde cognitieve achteruitgang verlicht [67].

Uitgaande van het sterke preklinische bewijs is recentelijk het therapeutisch potentieel van carnosine om de cognitie bij ouderen en bij patiënten die lijden aan hersengerelateerde aandoeningen te verbeteren overwogen [52], maar de kwestie van de klinische impact van carnosine op cognitieve achteruitgang is nog steeds blijft openstaan.

We hebben de huidige systematische review uitgevoerd met meta-analyse, in overeenstemming met de PRISMA-richtlijnen in combinatie met de PICOS-aanpak, om de klinische werkzaamheid van carnosine op de cognitieve functie en depressieve symptomen bij oudere proefpersonen te onderzoeken. We onderzochten eerst de effecten van carnosine op de cognitieve functie. Bij het beschouwen van alle beschikbare onderzoeken die de impact van carnosine-suppletie op de cognitieve functie evalueren, ontdekten we dat slechts drie onderzoeken voldoende gegevens opleverden om in aanmerking te komen voor een kwantitatieve vergelijking van cognitieve achteruitgang (Figuur 1).

De onderzoeken die in onze meta-analyse zijn opgenomen, hadden betrekking op gedeeltelijk oudere patiënten met leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en MCI-patiënten, een populatie met een hoog risico op het ontwikkelen van AD [46,50,57l. Alle onderzoeken rapporteerden in verschillende mate verbeteringen in bepaalde metingen van cognitieve status. Twee andere onderzoeken [49,51] uitgevoerd op een subgroepsteekproef van Masuoka et al., niet opgenomen in onze meta-analyse, lieten vergelijkbare resultaten zien als voor de hoofdstudie. Het is opmerkelijk om te onderstrepen dat wanneer de analyse werd beperkt tot psychometrische instrumenten voor de evaluatie van de globale cognitieve functie (dwz MMSE en ADAS, specifiek), individuele onderzoeken geen significante veranderingen rapporteerden, terwijl een algemeen effect kon worden waargenomen bij het samenvoegen van de resultaten. Deze waarneming kan verschillende verklaringen hebben. Ten eerste is het mogelijk dat carnosine specifieke cognitieve functies beïnvloedt, misschien waarneembaar in de klinische context met meer specifieke hulpmiddelen in plaats van een algemene beoordeling van de cognitieve status. We waren echter niet in staat om klinisch relevante effecten van carnosine op het verbale geheugen te detecteren, zoals beoordeeld door WMS-LM in 2 verschillende klinische onderzoeken (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Verbale geheugenstoornissen zijn geassocieerd met leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang en, belangrijker nog, met MCI [68]. Als we rekening houden met de verhoogde effecten die door Masuoka et al. zijn gedetecteerd in de APOE4(plus) MCI-onderwerpen [69], zijn grotere langetermijn (dwz zes maanden) dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij amnestische MCI-patiënten nodig om bevestigen dit voorlopige bewijs van klinische werkzaamheid van carnosine. Ten tweede, aangezien individuele onderzoeken verbeteringen in de cognitieve functie van individuen in de interventiegroepen rapporteerden in vergelijking met placebo, maar geen significante resultaten lieten zien, kan het mogelijk zijn dat grotere steekproefomvang nodig is om statistische significantie te bereiken in individuele interventieonderzoeken.

In de meeste van de in de huidige meta-analyse geselecteerde onderzoeken kregen oudere patiënten een formule met 500 mg carnosine/anserine of 1 g carnosine/anserine. Anserine is een natuurlijk derivaat van carnosine, dat meestal wordt gebruikt omdat het niet wordt gesplitst door menselijk carnosinase, dat overvloedig aanwezig is in menselijk serum en waarvan bekend is dat het de biologische beschikbaarheid van carnosine vermindert [70]. Anserine en carnosine hebben gelijkwaardige gerapporteerde fysiologische functies [7l, maar het hoge preklinische bewijs over de procognitieve effecten van carnosine suggereert dat verdere klinische studies met alleen carnosine (1 g/die) vs. placebo zijn nodig om het therapeutische potentieel van carnosine tegen cognitieve achteruitgang beter te begrijpen.

Carnosine kan de cognitieve achteruitgang die wordt waargenomen bij MCI- en AD-patiënten voorkomen en/of tegengaan door zijn anti-aggregatie-activiteit [71,72]. Er zijn onoplosbare eiwitaggregaten gevonden in MCI- en AD-hersenen [73], en carnosine zou zijn precognitieve effecten kunnen uitoefenen door de overgang van A-monomeren naar A-oligomeren [37] te voorkomen. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat carnosine zijn therapeutisch potentieel kan uitoefenen tegen cognitieve achteruitgang, door BDNF- en TGF- 1-signalering [62,74] te redden, twee neurotrofinen waarvan de stoornis is gekoppeld aan leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang en MCI [ 65,75,76]. Naast de bekende antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-aggregatie-activiteiten, is ook aangetoond dat carnosine in staat is om geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) en tumornecrosefactor- (TNF-) niveaus te verlagen bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) [77]. Van T2DM is bekend dat het een risicofactor is voor MCI en AD [78], en er zijn verschillende neurobiologische verbanden geïdentificeerd tussen T2DM en AD, zoals insulineresistentie, lichte ontsteking, verhoogde oxidatieve stress en accumulatie van AGE's [79,80] . Bij het overwegen van het voorlopige bewijs van klinische werkzaamheid van carnosine bij T2DM-patiënten op insulineresistentie, AGE's en TNF-, moeten toekomstige klinische onderzoeken worden uitgevoerd bij T2DM-patiënten met MCI om het therapeutische potentieel van carnosine tegen cognitieve achteruitgang beter te begrijpen.

In de huidige systematische review en meta-analyse hebben we ook de effecten van carnosine op depressieve symptomen onderzocht, uitgaande van een grote hoeveelheid bewijs dat een sterk verband aantoont tussen depressie en cognitieve stoornissen, zowel bij oudere depressieve patiënten als bij MCI-patiënten [81]. In de huidige studie hebben we geen effect gevonden van carnosine-suppletie op depressieve symptomen, zoals beoordeeld door verschillende en gevalideerde psychometrische instrumenten bij ouderen, zoals de Geriatric Depression Scale (GDS). Deze resultaten kunnen worden verklaard door rekening te houden met de hoge heterogeniteit van psychometrische instrumenten die in de geselecteerde onderzoeken zijn gebruikt, evenals de uitsluiting van patiënten met een depressieve stoornis (MDD) van deze onderzoeken. Cognitieve disfunctie vertegenwoordigt een duidelijke biologische en klinische dimensie bij MDD die het psychosociaal functioneren bij MDD-patiënten sterk beïnvloedt [82]. Een recente studie uitgevoerd door Araminia et al. [83] vond het eerste bewijs van klinische werkzaamheid van L-Carnosine (400 mg tweemaal daags) tegen affectieve symptomen als aanvullende therapie bij MD-patiënten, maar de auteurs analyseerden de impact van het peptide op cognitieve symptomen niet. Verdere dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken zijn nodig bij oudere MD-patiënten of depressieve MCI-patiënten om de klinische werkzaamheid van carnosine op zowel cognitieve als affectieve symptomen bij MDD te evalueren.

5. Conclusies

Een selectief tekort aan carnosine is in verband gebracht met cognitieve achteruitgang bij AD, ook bevorderd door de leeftijdgerelateerde toename van CN1-activiteit in de hersenen. Langs deze lijn hebben verschillende preklinische onderzoeken de neuroprotectieve en procognitieve effecten van carnosine aangetoond in experimentele modellen van AD. Het is; verwachtte daarom dat suppletie met carnosine de cognitieve functie kan verbeteren bij oudere proefpersonen met leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en bij MCI-patiënten met een hoog risico om AD te ontwikkelen. We hebben de huidige systematische review uitgevoerd met meta-analyse om het therapeutisch potentieel van carnosine tegen cognitieve achteruitgang en depressieve symptomen bij oudere proefpersonen te onderzoeken. We vonden dat carnosine/anserine toegediend gedurende 12 weken, in een dosis van 500 mg/l g/dag, de globale cognitieve functie en het verbale geheugen verbeterde in de vier geselecteerde dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken, terwijl er geen effecten werden gevonden op depressieve symptomen. Deze gegevens suggereren voorlopig bewijs van de klinische werkzaamheid van carnosine tegen cognitieve achteruitgang, zowel bij oudere proefpersonen als bij MCI-patiënten, hoewel grotere en langdurige klinische onderzoeken nodig zijn bij MCI-patiënten (met of zonder depressie) om het therapeutisch potentieel van carnosine te bevestigen.

Dit artikel is afkomstig uit Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines