Therapieontwikkeling voor spinale spieratrofie: perspectieven voor spierdystrofieën en neurodegeneratieve aandoeningen Deel 7

Niet-SMN-benaderingen

Verbeterde synthese van functioneel SMN-eiwit via ASO's, kleine moleculen of AAV9-vectoren zijn huidige behandelingsopties voor SMA-patiënten.

SMN-eiwit is een belangrijk neuronaal eiwit dat een zeer belangrijke rol speelt bij de groei en ontwikkeling van neuronen. Uit onderzoek blijkt dat het SMN-eiwit nauw verwant is aan het menselijk geheugen.

SMN-eiwit speelt een belangrijke rol bij de vorming en het behoud van langetermijngeheugen door deel te nemen aan neuronale endocriene transmissie en synaptische transmissieprocessen. Sommige onderzoeken hebben ook aangetoond dat SMN-eiwit nauw verwant is aan cognitieve functies zoals ruimtelijk geheugen, cognitieve gevoeligheid en leervermogen.

Bovendien kan SMN-eiwit ook de proliferatie en regeneratie van neuronen bevorderen en neuronen beschermen tegen verschillende verwondingen en pathologische aandoeningen, waardoor het geheugen en de cognitieve vaardigheden van mensen worden verbeterd.

Daarom is het handhaven van voldoende SMN-eiwitniveaus gunstig voor het behouden van de normale groei en ontwikkeling van neuronen en het bevorderen van de verbetering van leer- en geheugenvermogen. Hoewel het SMN-eiwit tekortschiet bij sommige neurologische ziekten, zoals spinale spieratrofie, kunnen we onze SMN-eiwitniveaus verhogen door een gezonde levensstijl en passende lichaamsbeweging.

Daarom moeten we actief aandacht besteden aan onze SMN-eiwitniveaus, relevante maatregelen nemen om ons geheugen en cognitieve vaardigheden te verbeteren, een gezond zenuwstelsel te behouden en van een beter leven te genieten. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Weet hoe u uw kortetermijngeheugen kunt verbeteren

Wat betreft de temporele vereisten voor op SMN gebaseerde therapieën zullen veel SMA-patiënten die deze therapieën niet binnen een ideaal tijdsbestek kunnen krijgen, echter niet volledig herstellen en zullen de symptomen ondanks de therapie blijven bestaan ​​of verergeren, vooral wanneer de behandeling in een later symptomatisch stadium begint. Maar zelfs als de therapie in een presymptomatisch stadium begint, reageren niet alle SMA-patiënten even goed en verergeren de symptomen.

In dergelijke gevallen kunnen niet-SMN-benaderingen de op SMN gebaseerde behandelstrategieën ondersteunen. Veel van deze niet-SMN-benaderingen richten zich op spieren, axonen en presynaptische uiteinden van neuromusculaire eindplaten.

Neuromusculaire eindplaat

Neuromusculaire eindplaten worden ernstig aangetast bij SMA. Niet alleen een verminderde afgifte van acetylcholine [157, 260, 292] maar ook veranderde signaalmechanismen tussen motoneuron en spier dragen bij aan een degeneratief proces dat uiteindelijk resulteert in spieratrofie.

Het tegengaan van dergelijke signaaldefecten hangt af van (1) een goede initiële ontwikkeling van de neuromusculaire eindplaten, inclusief de presynaptische structuren voor gecontroleerde afgifte van blaasjes, en (2) homeostatische mechanismen die axonen en presynaptische uiteinden in motoneuronen in stand houden.

Primaire gekweekte motorneuronen uit Smn-deficiënte muismodellen zijn gebruikt voor de karakterisering van het defecte presynaptische compartiment. Naast veranderingen in de axon-verlenging, defecte F-actine-assemblage en verminderde clusterformaties van Cav2.2, werd een spanningsafhankelijk calciumkanaal dat voornamelijk tot expressie kwam in embryonale motorneuronen duidelijk, wat leidde tot verminderde spontane calciumtransiënten [139, 211].

Een ontregelde calciuminstroom als gevolg van verstoorde clusterformaties van Cav2.1 die overheerst in de neuromusculaire eindplaat is ook in vivo waargenomen in muismodellen van SMA [291, 292].

Om de vereiste niveaus van presynaptisch calcium voor cellulaire differentiatie en/of neurotransmissie in Smn-deficiënte motorneuronen in stand te houden, zouden moleculen die de sluitingskinetiek van Cav2.2 en Cav2.1 verlengen als kandidaten kunnen worden gebruikt.

R-Roscovitine, een Cdk5-remmer met calciumkanaalmodulerende eigenschappen lijkt voor dit doel een goede kandidaat [193, 324]. Acute toepassing van R-Roscovitine induceert spontane Ca2+--transiënten in vitro en verhoogt de kwantitatieve inhoud ex vivo. Het verbetert de overleving van motorneuronen en verlengt de levensduur van een ernstig aangetast muismodel na systemische behandeling [291].

Histopathologische analyse van met R-Roscovitine behandelde SMAmice onthulde dat toepassing van deze stof synapsen in het ruggenmerg ondersteunt en degeneratie van neuromusculaire eindplaten tegengaat [291].

In gekweekte Smn-deficiënte motorneuronen redde de toepassing van R-Roscovitine ook de veranderde axonverlenging. Dit effect werd ook waargenomen bij de toepassing van GV-58, een andere calciumkanaalopener [291]. GV-58 is krachtiger op Cav2.1/2 en heeft minder remmende activiteit voor Cdk5 op fysiologische ATP-niveaus [289]. Het is al getest in SMA-muismodellen, waar het aanzienlijke voordelen liet zien in termen van neuromusculaire transmissie en spierkracht [222].

Beide medicijnen moeten echter ook worden toegediend tijdens een kritieke periode van de ontwikkeling van NMJ [308]. Het herstellen van de intracellulaire Ca2+-homeostase door externe stimuli zou dus een therapeutische optie kunnen zijn voor SMA, samen met de huidige ASO-therapieën, kleine moleculen of adenovirale SMN1--genoverdracht. Een dergelijke vorm van therapie moet ook worden toegepast tijdens een kritiek en vroeg tijdsbestek.

Grote hersteleffecten zullen niet worden verkregen als de behandeling met vertraging en na het begin van de symptomen begint. Stoffen met blokkerende eigenschappen van spanningsafhankelijke kaliumkanalen zoals 3,4-aminopyridine (3,4-DAP) en 4- aminopyridine (4-AP) zijn ook besproken als kandidaten voor het verhogen van de presynaptische calciuminstroom. Op anatomisch niveau verhogen ze het aantal proprioceptieve synapsen die naar motorneuroncellichamen in het ruggenmerg projecteren, evenals het aantal NMJ's in Smn-deficiënte muismodellen.

4-AP-behandeling heeft echter geen invloed op de overleving van motorneuronen[273]. Voor beide stoffen zijn klinische onderzoeken gaande (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 en 4-AP,NCT01645787). Naast deze twee moleculen moduleren ze de kinetiek van presynaptische spanningsafhankelijke Ca{{9 }} kanalen zijn de effecten van Pyridostigmine, een acetylcholinesteraseremmer, getest bij SMA.

Er is gerapporteerd dat dit medicijn de conditie/doorzettingsvermogen verhoogt bij 2 van de 4 SMA type 2 en 3 patiënten [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). De resultaten van de laatste drie klinische onderzoeken zijn nog in behandeling.

De genetische modificatoren Plastin 3 en NCALD werken ook op een Ca2+--afhankelijke manier in motorneuronen. NCALDis een neuronale calciumsensor en functioneert als een negatieve regelaar van endocytose. NCALD-knockdown verbetert de endocytose bij de fibroblasten van SMA-patiënten, evenals de axonelongatie en de neuromusculaire morfologie en functie bij SMA-muizen [246, 293].

Het therapeutische potentieel van een NCALD-knowdown moet echter verder worden onderzocht, vooral wat betreft toxiciteit en bijwerkingen. Dit lijkt belangrijk omdat MAP3K10 interageert met NCALD als activator van c-Jun N-terminale kinasen (JNK's). De activiteit van JNK is aanzienlijk opgereguleerd bij NCALD-/- muizen, wat waarschijnlijk de cellulaire differentiatie beïnvloedt, omdat de morfologie van NCALD-deficiënte hippocampale neuronen aanzienlijk is veranderd [298].

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] en andere leden van de Plastin-familie zijn evolutionair geconserveerd en fungeren als modulatoren van het actine-cytoskelet. Ze spelen een belangrijke rol bij celmigratie, adhesie en exo- en endocytose [321].

In een Smn-deficiënt zebravismodel zijn de Pls3-eiwitniveaus verlaagd. De mRNA-splitsing van Pls3 wordt echter niet beïnvloed. Apart herstel van Pls3 bij deze dieren compenseert presynaptische defecten, onafhankelijk van SMN-expressie [113].

Pls3-orthologen worden dus ook beschouwd als Smnmodifier-genen in Caenorhabditis elegans-, Drosophila- en muismodellen [5, 65]. PLS3 lijkt een interessante kandidaat voor verdere therapeutische ontwikkeling, vanwege de regulatie ervan door Ca2+--ionen in de presynaptische uiteinden van motoneuronen, en het effect ervan op actinebundeling.

Deze gegevens en de observatie van Ca2+-ontregeling van de ingroeikegels van Smn-deficiënte motoneuronen in celkweek [139] en in vivo in neuromusculaire eindplaten [260,291, 292] ondersteunen de hypothese dat Ca2+-afhankelijke F-actine bundeling zou een specifiek doelwit kunnen zijn voor de ontwikkeling van therapieën bij SMA, vooral tijdens de vroege/prenatale ontwikkelingsstadia van de neuromusculaire eindplaat.

Neurobescherming

Cellulaire differentiatie van motoneuronen hangt af van de aanwezigheid van en de juiste respons op neurotrofe factoren. Het is algemeen erkend dat signalering van neurotrofe factoren bijdraagt ​​aan de overleving van motoneuronen [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

De toepassing van van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF), ciliaire neurotrofe factor (CNTF) en/of van gliale afkomstige neurotrofe factor (GDNF) op geïsoleerde primaire motoneuronen van kippen, mensen, ratten en Xenopus bevordert hun overleving [116,172, 266, 267 ], reguleert de cholinerge differentiatie en de productie van zenders [148, 322], en leidt tot een verhoogde afgifte van acetylcholine in kwantitatieve pakketten [175].

BDNF, als lid van de neurotrofinefamilie, werkt via de tropomyosine-gerelateerde kinase (TrkB)-familie van receptortyrosinekinasen [152-154, 200, 281]. BDNF/TrkB-signalering drijft lokale calciumtransiënten aan in motorneuronen van muizen gekweekt op synapsspecifiek laminine-221 [67].

De activering van stroomafwaartse signaalcascades van TrkB bevordert op zijn beurt de stabilisatie van -actine via de LIM-kinaseroute en fosforylatie van Proflin op Tyr129 [67]. Het specifieke effect van BDNF/TrkB-signalering op de clustervorming van presynaptische Ca2+-kanalen geeft aan dat moleculen die deze signalering positief wijzigen, zouden gunstig kunnen inwerken op dit pathologische aspect en de neurotransmissie bij SMA kunnen verbeteren.

Neurotrofe factoren en kleine moleculen die specifieke routes activeren, zouden ook kunnen werken op andere aspecten van motoneuronpathologie bij SMA. Smn-deficiëntie leidt tot een downregulatie van de Akt-signaalroute [295]. Van Loganine, een neuroprotectief iridoïde glycoside, is beschreven dat het de BDNF- en Akt-signalering opreguleert, wat resulteert in een verbeterde motorische functie en een licht verbeterde levensduur bij SMNΔ7-muizen [295].

IGF-1, een trofische factor die zowel invloed heeft op de spieren, de ontwikkeling van motorneuronen als op de overleving, is verminderd in ernstige SMA-muismodellen [215]. Systematische toediening van IPLEX, een recombinant hIGF-1-complex met rhIGFBP-3, gaat degeneratie van motorneuronen en verlies van motorische functie tegen bij SMNΔ7-muizen, met geringe effecten op de overleving [215].

De overexpressie van IGF-1 via systemische AAV1-gemedieerde overexpressie veroorzaakt een lichte verhoging van de levensduur en verbeterde motorische coördinatie van SMNΔ7-muizen [294]. Spierspecifieke overexpressie van IGF-1 via de myosine lichte keten promotor SMNΔ7 muizen had een positief effect op de myofibergrootte. Het verhoogt ook de overleving van dieren, maar liet geen significant gunstig effect zien op de motorische functie [26].

Niettemin wordt IGF-1 nog steeds beschouwd als een SMN-onafhankelijke aanvullende therapeutische benadering. Op dezelfde manier is Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), een klein oraal actief cholesterolachtig molecuul dat zich richt op componenten van het mitochondriale permeabiliteitscomplex, waardoor theapoptotische doodsroutes worden voorkomen, getest. Dit kandidaat-geneesmiddel vertoonde echter geen overtuigende effecten in klinische onderzoeken.

Op preklinisch niveau behoudt Olesoxime de mitochondriale homeostase en daarmee de integriteit van de motorneuronen, en vermindert het de spierdenervatie, astrogliose en microgliale activatie [25, 285]. De klinische onderzoeken van OLEOS met type 2-3 SMA-patiënten lieten echter geen significant gunstig resultaat zien.

For more information:1950477648nn@gmail.com