Therapieontwikkeling voor spinale spieratrofie: perspectieven voor spierdystrofieën en neurodegeneratieve aandoeningen Deel 9

SOD1

Het gen dat codeert voor Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) was de eerste geïdentificeerde mutatie die fALS veroorzaakt [62,254].

Superoxide-dismutase (SOD) is een belangrijk antioxidant-enzym dat een rol speelt bij het handhaven van de redox-balans in cellen. Onderzoek toont aan dat er een nauwe relatie bestaat tussen SOD en geheugen.

Allereerst kan SOD vrije radicalen in het lichaam elimineren, oxidatieve schade aan celmembranen verminderen en de structuur en functie van neuronen beschermen. Dit helpt de geheugenprestaties te verbeteren, vooral bij oudere volwassenen. Uit één onderzoek bleek dat de niveaus van SOD bij ouderen nauw verband houden met hun cognitieve vaardigheden, waarbij hogere niveaus van SOD-expressie geassocieerd zijn met betere cognitieve vaardigheden.

Ten tweede kan SOD ook de aanmaak van neuronen bevorderen en de plasticiteit van de hersenen verbeteren. Dit is erg belangrijk voor het behoud en de verbetering van het geheugen. Uit een onderzoek blijkt dat SOD de proliferatie van neurale stamcellen in het hippocampusgebied van de hersenen kan stimuleren en de geheugenprestaties kan verbeteren.

Bovendien kan SOD ook ontstekingsreacties verminderen en neuronale dood remmen. Dit heeft ook een positief effect op het voorkomen van cognitieve achteruitgang en ziekte.

Kortom, er is een nauwe relatie tussen SOD en geheugen. In het dagelijks leven kunnen we hersencellen beschermen en de geheugenprestaties verbeteren door de inname van SOD te verhogen, zoals het eten van meer SOD-rijk voedsel, zoals bosbessen, broccoli, enz. Tegelijkertijd handhaven we een gezonde levensstijl, zoals matige lichaamsbeweging en regelmatig werken en rusten, is ook gunstig voor het bevorderen van het ontstaan ​​en in stand houden van SOD. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Het merendeel van de SOD1-mutaties (18,9%) komt overeen met fALS, terwijl 1,2% samenvalt met sALS-gevallen[334], die beide een dominant overervingspatroon vertonen[6–8]. De meeste ALS-veroorzakende SOD1-mutaties onthullen geen enkele correlatie tussen de enzymatische activiteit van SOD1 en de ernst van de ziekte van ALS [48, 221, 269].

Functieverlies voor Sod1 in Sod1-gen knock-out muizen veroorzaakt geen perse defecten in de verlenging van motoraxonen [142] of motorneurondegeneratie [244]. Bovendien heeft de aan- of afwezigheid van endogene muis Sod1 geen invloed op de overleving van muizen die het menselijke SOD1G85R-transgen tot expressie brengen [36].

Dit pleit voor een giftige GOF, hoewel SOD1-LOF misschien niet volledig uitgesloten is. In een onlangs voltooid, placebogecontroleerd fase 1/2/3 klinisch onderzoek werd SOD1 door de ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 van 8 december 2015 tot 24 maart 2021) aangevallen om zowel het mutante als het wildtype allel tot zwijgen te brengen [201, 202 ].Dit was een 3-deelstudie (A, B, C) om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van BIIB067 te onderzoeken.

Toediening van BIIB067 resulteerde in een onderdrukking van SOD1 in de hersenvloeistof met ongeveer 36%, wat veilig leek voor SOD1-ALS-patiënten[201]. Het bleef open of dit voldoende is voor langdurige onderdrukking van de toxische effecten van mutant SOD1, hoewel toediening veilig leek.

Er zijn slechts enkele bijwerkingen die verband houden met lumbale puncties gemeld[201]. De eerste twee delen (fase 1/2) waren in de eerste plaats niet bedoeld voor de beoordeling van de motorische functie. Ze onthulden echter dat deze behandeling mogelijk de ziekteprogressie vertraagt ​​en leidt tot betere prestaties bij vitale capaciteits- en handdynamometrietests [201]. Deze effecten zijn nagestreefd in fase 3, gestart in mei 2019, om de klinische werkzaamheid te evalueren.

Alle soorten SOD1-mutaties en ernstniveaus van symptomatische ALS-patiënten werden opgenomen. Om de therapeutische effecten van BIIB067 bij pre-symptomatische ALS-patiënten te onderzoeken, werd op 17 mei 2021 opnieuw een placebogecontroleerde fase 3-studie (die zich momenteel in de recruteringsstatus bevindt) gestart (NCT04856982). Het primaire doel is om de doeltreffendheid van BII067 te evalueren bij pre-symptomatische ALS-SOD1-patiënten met verhoogde neurofilamentniveaus.

De secundaire doelstellingen omvatten de evaluatie van de veiligheid, de farmacodynamiek en biomarkers op de behandelingsrespons. De geschatte einddatum van het onderzoek is de tweede helft van 2027.

C9ORF72

In ieder geval in Europa en de VS is de meest voorkomende genetische oorzaak van zowel ALS als frontotemporale dementie (FTD) een GGGGCC (G4C2) hexanucleotide repeat-expansie in het open reading frame 72 (C9ORF72) gen gelokaliseerd op chromosoom 9.

De mutatie vertegenwoordigt ongeveer 34% van de fALS-gevallen en bijna 25% van de familiale FTD-gevallen (C9ALS/FTD) in Europese populaties [302, 334]. Bij gezonde individuen worden tot wel 25 G4C2-herhalingen aangetroffen, terwijl C9ALS/FTD-patiënten honderden tot duizenden herhalingen vertonen [60, 245, 253].

De expansie bevindt zich in intron1, dat ook het promotergebied van het tweede transcript voor C9ORF72 bevat [161, 204, 205]. Aldus leidden verlaagde expressieniveaus van het overeenkomstige tweede transcript tot verlaagde C9ORF72-eiwitniveaus bij dergelijke patiënten.

Dit intronische expansiegebied wordt echter ook vertaald via een niet-canonieke vorm van eiwitbiosynthese (repeat-associated non-AUG [RAN] translation) [15, 212, 335]. Gebaseerd op de observaties van RNA-foci of afwijkende RNAs, evenals Bij de productie van toxische homopolymere dipeptide-herhalingseiwitten (DPR's) via RAN-translatie [94,163, 205, 212, 286, 290, 315] lijkt er een GOF-mechanisme plaats te vinden.

Het is bekend dat antisense RNA-foci RNA-bindende eiwitten (RBP's) sekwestreren, wat leidt tot LOF van RBP's in overeenkomstige neuronen [163, 168, 189]. Uitputting van C9orf72 in geïsoleerde motorneuronen van muizen leidt tot veranderingen in de axongroei en presynaptische differentiatie [278].

Dit fenotype wordt ook waargenomen in de induceerbare pluripotente stamcel (iPSC)-afgeleide motoneuronen van C9ORF72 ALS-patiënten en lijkt op enkele van de veranderingen die worden waargenomen in celcultuurmodellen van SMA. Op basis van deze bevindingen is een gecombineerde therapeutische aanpak voorgesteld met het tot zwijgen brengen van de G4C2-herhalingsbevattende RNA's en een gelijktijdige toename van de C9ORF72-expressie door gentherapie voor C9ORF72-patiënten [101].

De ASOBIIB078 die zich richt op de sense-streng van C9ORF72-transcripten die de hexanucleotide G4C2-herhaling bevatten, is getest op veiligheid en verdraagbaarheid in een klinische fase 1-studie met volwassen C9ORF72 ALS-patiënten (NCT03626012).

De studie is nog steeds actief met een geschatte voltooiingsdatum eind 2021. De studie wordt al gevolgd door een fase 1-extensiestudie (NCT04288856) om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en effecten op de ziekteprogressie van BIIB078-toepassing op eerder behandelde C9ORF72-patiënten te beoordelen. . Het onderzoek loopt nog steeds en zal naar verwachting medio 2023 worden afgerond.

FUS

Mutaties in FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) zijn een genetische oorzaak voor zeldzame vormen van ALS en FTD [35, 162, 303, 304]. FUS-mutaties zijn aanwezig bij 4% van de fALS-patiënten en bij minder dan 1% van de sALS-patiënten [61, 334] met een autosomaal dominant overervingspatroon.

Het alomtegenwoordig tot expressie gebrachte DNA-/RNA-bindende eiwit FUS lokaliseert voornamelijk in de kern onder fysiologische omstandigheden [333]. FUS is betrokken bij DNA-reparatie [313] maar fungeert ook als een RNA-bindend eiwit in verschillende aspecten van het RNA-metabolisme, waaronder transcriptionele regulatie [188, 288], alternatieve splitsing [121, 135, 164, 252], mRNA-transport [96], mRNA stabiliteit [145, 297, 327] en microRNA-biogenese [105, 213].

Toxische GOF en LOF als gevolg van FUS-aggregatie en cytoplasmatische mislokalisatie spelen een rol in de pathogenese van FUS-ALS/FTD [150]. Er is een op ASO gebaseerde therapeutische aanpak gestart voor ALS veroorzaakt door aspecifieke FUS-mutatie (P525L) die geassocieerd is met een agressieve vorm van ALS die op jeugdige leeftijd begint. Een groep van dergelijke FUS-ALS-patiënten heeft Jacifusen gekregen, een gepersonaliseerde ASO [13].

Een FUS-ALS-patiënt die al ademhalingsproblemen had ontwikkeld, kreeg deze gepersonaliseerde ASO-behandeling en stierf een jaar later [14]. De voorlopige resultaten van deze casus impliceren dat er ook nadelige effecten kunnen optreden als het wildtype FUS-transcript wordt vernietigd. FUS interageert als een RNA-bindend eiwit met transcripten van ongeveer 5500 genen [164].

Het uitschakelen van FUS via een ASO-aanpak zou dus kunnen interfereren met de omzet van RNA's met lange introns, waarvan er vele vooral coderen voor synaptische eiwitten [164]. Downregulatie van dergelijke transcripten en overeenkomstige eiwitten in knaagdieren in primaire neuronen veroorzaakt morfologische veranderingen zoals vergrote groeikegels [225], kortere neurieten [134, 225], abnormale dendritische stekels [95, 327] en veranderde neurotransmissie [297].
In vivo veroorzaakt de knockdown van FUS in hippocampale neuronen van muizen verhoogde ophopingen van fosfo-tau en verminderde neurogenese, en dus een FTD-achtig fenotype [134, 297]. Deze gegevens vereisen uiteindelijk grotere inspanningen bij het onderzoeken van therapieën die specifiek gericht zijn op FUS-expressie.

Jacifusen zal naar verwachting worden toegediend aan acht extra patiënten met FUS-mutaties (Figueiredo, M. (2020) - Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, geraadpleegd op 28.3.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -samenwerkingsfondsen-experimentele therapie-voor-patiënten-met-zeldzame-als/). Er zijn aanvullende onderzoeken gepland met ION3763-CS1, die ook op deze FUS-mutatie zijn gericht.

De rekrutering voor deze proef start in juni 2021 en er zijn tot nu toe geen klinische gegevens beschikbaar. De relevante gentherapieën voor SOD1-, C9ORF72- en FUSALS zijn weergegeven in figuur 4.

Genetische modificatoren bij ALS

Ataxine-2 is een eiwit dat wordt gecodeerd door het ATXN2-gen. Uitbreiding van het polyglutaminekanaal in het menselijke ATXN2-gen leidt tot spinocerebellaire ataxie type 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 wordt gekenmerkt door neuronale degeneratie in het cerebellum en de inferieure olijf die ataxie, parkinsonisme en dementie veroorzaakt. Meer dan tien jaar geleden werd ontdekt dat deze uitbreiding van CAG-herhalingen gepaard gaat met een hoger risico op ALS [76].

Sinds 2017 is het bekend dat verlaagde niveaus van Ataxine-2 via ASO-benaderingen de levensduur verlengen en functionele en gedragsdefecten verminderen in een TDP-43-ALS-muismodel[21].

In september 2020 werd begonnen met de rekrutering voor een studie van ALS-patiënten met of zonder CAG-expansie in het ATXN2-gen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van de Ataxin-2 ASO, genaamd BIIB105, te beoordelen. De geschatte voltooiingsdatum van de studie is februari 2023. studie staat vermeld ophttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com