Trans-etnische Mendeliaanse randomisatiestudie onthult causale relaties tussen cardiometabolische factoren en chronische nierziekte
Nov 27, 2023
Discussie
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25kg/m2 .
KLIK HIER OM CISTANCHE VOOR NIERFUNCTIE TE VERKRIJGEN
De causale patronen van 17 risicofactoren werden vergeleken tussen de twee voorouders en we observeerden consistente effecten van T2D, BMI en nefrolithiasis op chronische nierziekte bij Europeanen en Oost-Aziaten. Daarentegen werden onderscheidbare causale patronen tussen voorouders waargenomen bij het onderzoeken van het effect van hypertensie op chronische nierziekte, met een sterke causale schatting bij Europeanen die niet werd herhaald in de analyse van Oost-Aziaten. Deze bevindingen geven aan dat zorgvuldige overweging nodig is voordat interventies voor CKD-risicofactoren worden geïmplementeerd bij deelnemers van de ene afkomst, op basis van bewijsmateriaal van een andere afkomst.
Van de risicofactoren die prioriteit krijgen, is hypertensie een van de meest voorkomenderisicofactoren voor achteruitgang van de nierfunctiebij patiënten met of zonder chronische nierziekte.47–49 Een recent bidirectioneel MRI-onderzoek bij Europeanen ondersteunde deoorzakelijke effecten van een hogere nierfunctieop lagere bloeddruk met behulp van eGFR-instrumenten gecontroleerd door bloedureumstikstof. Dezelfde studie suggereerde echter dat er geen doorslaggevend bewijs was voor een effect van de bloeddruk op de eGFR.50 In onze MR-analyse vonden we bewijs van positieve bidirectionele causale effecten tussen hypertensie en chronische nierziekte bij Europeanen.
CKD,chronische nierziekte; BMI, body mass index; HDL, lipoproteïne met hoge dichtheid; CETP, cholesterylesteroverdrachtseiwit; Lp(a), lipoproteïne (a); CRP, C-reactief eiwit.
Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor de inconsistente MR-bevindingen in deze onderzoeken. Yu et al. gebruikte genetische associaties voor bloeddruk die waren aangepast voor BMI met genetische associaties vooreGFR en CKDdie in hun MR-analyse niet waren aangepast voor BMI. Gegeven de causale rol van BMI op zowel chronische nierziekte als hypertensie, kan alleen controle voor BMI in de blootstellingsgegevens een onbedoelde vertekening in de MR-schattingen veroorzaken, zoals eerder beschreven.51 Een alternatieve verklaring is het verschil in de vaststelling van CKD-gevallen. In het bijzonder hebben we gevallen van chronische nierziekte gebruikt die klinisch werden gediagnosticeerd, wat extra statistische kracht kan opleveren en betrouwbaarder bewijs kan leveren voor het effect vanbloeddruk bij CKD.
Gegeven het verschil in MR-bewijsmateriaal tussen de voorouders die we hebben waargenomen, gecombineerd met eerder bewijsmateriaal uit de literatuur, is het mogelijk dat hypertensie verschillende effecten zou kunnen hebben op chronische nierziekte per afkomst. Etnische verschillen met betrekking tot hypertensie en chronische nierziekte zijn eerder gemeld.52,53 Chinese mensen met hypertensie hebben bijvoorbeeld een lager risico op chronische nierziekte vergeleken met Europese mensen met hypertensie.52 Bovendien was hypertensieve nefropathie in 2019 verantwoordelijk voor 27% van de gevallen van chronische nierziekte. totale CKD-gevallen in de VS, maar 20,8% van de totale CKD-gevallen onder Chinezen.54,55 Verdere, goed onderbouwde onderzoeken zijn nodig om het causale effect van de bloeddruk op CKD bij alle voorouders te valideren.
Bovendien suggereerden onze MR-analyses substantiële causale effecten voor BMI en nefrolithiase op chronische nierziekte. Eerdere observationele studies hebben gesuggereerd dat BMI positief geassocieerd is met het ontstaan van chronische nierziekte56 en nierziekte in het eindstadium57,58 en negatief geassocieerd is metnierfunctie.59 Het effect van gewichtsverlies op het verminderen van het risico op diabetische nefropathie bij patiënten met T2D60 en het vertragenachteruitgang van de nierfunctieis ook gerapporteerd.61 Met behulp van lineaire en niet-lineaire MR-benaderingen hebben we een causaal verband tussen BMI en chronische nierziekte waargenomen. Bovendien is nefrolithiasis wereldwijd een veelvoorkomend en ernstig gezondheidsprobleem.62-64 Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het hebben vannierstenenis een risicofactor voor chronische nierziekte.62,65 Mensen met nierstenen hebben bijvoorbeeld doorgaans een lagere eGFR.63,66 Een eerdere cohortstudie suggereerde dat zelfs een enkele niersteenepisode geassocieerd was met een verhoogde kans op nadelige nierresultaten. 67 Een recente genetische studie suggereerde ook een omgekeerde associatie tussen eGFR en niersteenvorming.68 De causale relatie tussen nefrolithiase en chronische nierziekte was echter niet eerder onderzocht. Onze MR-analyse ondersteunde het causale effect van een verhoogd risico op nefrolithiase op het toenemende risico op chronische nierziekte. Dit is van bijzonder belang omdat obstructieve nefropathie een van de belangrijkste oorzaken van chronische nierziekte in de algemene bevolking is. Concreet is het de derde belangrijkste oorzaak van chronische nierziekte onder de Chinese bevolking en wordt geschat dat het voorkomt bij 15,6% van de gevallen van chronische nierziekte.55
Opmerkelijk,diabetische nierziektewordt beschouwd als het meest voorkomende type chronische nierziekte wereldwijd.69 Een eerder MR-onderzoek naar T2D bij CKD bij Chinese deelnemers suggereerde een sterk causaal verband tussen de twee fenotypes,70 wat in lijn lag met onze MR-bevindingen bij zowel Oost-Aziaten als Europeanen. Ondanks het betrouwbare bewijs voor een causaal effect van T2D op chronische nierziekte, vond onze lineaire en niet-lineaire MR echter beperkt bewijs ter ondersteuning van de causale effecten van glucose- en insulinegerelateerde fenotypes op chronische nierziekte. Dit komt overeen met de bevindingen uit een eerder in Europa uitgevoerd MR-onderzoek.71 Er is ook waargenomen dat met het toenemende gebruik van glucoseverlagende medicijnen de prevalentie van chronische nierziekte bij diabetici niet zo veel is afgenomen als verwacht.72 Dit wordt ondersteund door een meta-analyse van RCT's waaruit bleek dat intensieve glucoseregulatie geen doorslaggevend effect heeft op het verminderen van het risico op nierziekte in het eindstadium.73 Deze bevindingen, samen met onze MR-resultaten, suggereren dat glucose-onafhankelijke routes een rol kunnen spelen in de relatie tussen diabetes en chronische nierziekte. Bovendien is er consequent gesuggereerd dat de gunstige effecten van SGLT2-remmers (medicatie tegen diabetes) op de nierresultaten kunnen worden gemedieerd door glucose-onafhankelijke routes.74,75 Een mogelijke beperking van onze analyse met betrekking tot het integreren van deze bevinding is dat de glucose GWAS die we gebruikten, werd uitgevoerd in een algemene populatie waarvan de nuchtere glucosewaarden gelijk zijn<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), wat niet noodzakelijkerwijs waar hoeft te zijn. Hoewel onze gestratificeerde MR-analyse weinig verschil liet zien tussen diabetes- en niet-diabetische patiënten, zijn wij van mening dat betere genetische instrumenten afgeleid van een diabetespatiëntenpopulatie en goed ontworpen klinische onderzoeken nodig zijn om het effect van glucose-afhankelijke en -onafhankelijke mechanismen op chronische nierziekte te evalueren. preventie.
Van hyperlipidemie en dyslipidemie is uitgebreid gedocumenteerd dat ze verband houden met nierziekten.76,77 Maar de causale effecten van lipidencomponenten op chronische nierziekte zijn nog steeds onduidelijk. Een paar recente MR-onderzoeken hebben een beschermend effect van hoger HDL-C op CKD bij Europeanen gesuggereerd,78 een nadelig effect van hogere triglyceriden op CKD bij Chinezen79, en een nominaal effect van lipoproteïne(a)-verlaging op het verminderen van CKD-risico.80 In deze studie, valideerden we deHDL-C-bevindingenbevestigde het triglycerideneffect in Biobank Japan en versterkte het bewijs van de lipoproteïne(a)-bevinding in volledig onafhankelijke monsters. Naast het bevestigen van deze bestaande bevindingen, heeft onze studie ook nieuw causaal bewijs geleverd voor de apolipoproteïne AI en nonapolipoproteïne AI eigenschappen van HDL-C op het risico op chronische nierziekte bij Europeanen. Bovendien breidde onze studie de bevindingen uit recente onderzoeken naar HDL-C81 en cholesterylestertransfereiwitremmers uit,82 die het causale effect ondersteunen van circulerende cholesterylestertransfereiwitniveaus op chronische nierziekte bij Europeanen. Het waargenomen causale effect van HDL-C en het effect van cholesterylestertransfereiwitniveaus op CKD verhoogt de mogelijkheid dat het verhogen van de HDL-C-concentratie een potentiële interventiestrategie kan bieden voor de preventie van CKD. Bovendien toonde onze studie aan dat het causale effect van lipoproteïne(a)-niveaus op chronische nierziekte onafhankelijk was van de grootte van het apolipoproteïne(a). Deze bevinding, samen met eerder observationeel bewijs,83-85 impliceert de mogelijkheid van lipoproteïne(a)-reductietherapieën, zoals Pelacarsen [ook bekend als IONIS-APO(a)-LRx], om het risico op chronische nierziekte te verminderen.{{13} } Over het geheel genomen hebben onze bevindingen het potentieel benadrukt van verschillende strategieën voor lipidenbeheer bij het verminderen van het risico op chronische nierziekte.
Sterke punten en beperkingen
Onze studie heeft enkele sterke punten vergeleken met eerdere studies in deze setting. We gebruikten klinisch gediagnosticeerde chronische nierziekte (in plaats van alleen eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 te gebruiken om chronische nierziekte te definiëren) in twee Europese (UK Biobank en HUNT) en twee Oost-Aziatische (China Kadoorie Biobank en Japan-Kidney Biobank/ToMMo) onderzoeken. Bij deze vier onderzoeken waren deelnemers betrokken met abnormale eiwitniveaus in de urine, maar met normale eGFR als CKD-gevallen. Dit verhoogde de robuustheid van de CKD-definitie. Door de MR-bevindingen in de zes onderzoeken naar chronische nierziekte uitgebreid te valideren, hebben we ook de betrouwbaarheid van de causale atlas die we hebben afgeleid van risicofactoren voor chronische nierziekte aanzienlijk vergroot.
Onze studie heeft ook enkele potentiële beperkingen. Ten eerste hebben we in drie van de zes onderzoeken de ICD 10-code gebruikt om gevallen van chronische nierziekte te definiëren. Dergelijke selectiecriteria sloten niet-gediagnosticeerde gevallen en diagnoses gesteld in een poliklinische setting uit. Gezien het lage ziektebewustzijn van CKD87,88 kan een dergelijke verkeerde classificatie van de uitkomst de kracht van ons onderzoek verminderen. Als wisselwerking sloot een dergelijke aanpak echter ook niet-CKD-monsters uit van de casusgroep (bijvoorbeeld deelnemers met een enkele eGFR-meting van<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Conclusies
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 individuen van Oost-Aziatische afkomst hebben we aangetoond dat acht risicofactoren op betrouwbare wijze causaal zijn voor chronische nierziekte bij Europeanen en dat drie daarvan ook causaal zijn bij Oost-Aziaten. Deze risicofactoren houden voornamelijk verband met de cardiometabolische gezondheid, wat het gedeelde causale verband tussen de cardiometabolische gezondheid en de nierfunctie ondersteunt. Het verschillende causale patroon tussen hypertensie en chronische nierziekte bij Europeanen vergeleken met dat bij Oost-Aziaten suggereert dat de bloeddruk mogelijk een voorouderspecifieke rol speelt in de etiologie van chronische nierziekte. Uiteindelijk kunnen onze bevindingen belangrijke klinische implicaties hebben in termen van het informeren van primaire preventie bij risicopatiënten met een normale nierfunctie, wat op zijn beurt kan helpen de last van chronische nierziekte wereldwijd te verminderen.
Beschikbaarheid van data
De genetische associatiegegevens van de geselecteerde risicofactoren zijn beschikbaar in aanvullende tabellen (beschikbaar als aanvullende gegevens op IJE online). De GWAS-samenvattende statistieken voorCKD en eGFRdie zijn gegenereerd met behulp van UK Biobank- en CKDGen-gegevens zijn beschikbaar via de MRC-IEU OpenGWAS-database (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) en de CKDGen-website (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), respectievelijk. De GWAS-resultaten van HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank en Japan-Kidney-Biobank/ToMMo zijn op verzoek toegankelijk voor de gegevenshouders. De onbewerkte gegevens van de China Kadoorie Biobank die aan dit artikel ten grondslag liggen, zijn toegankelijk via een formeel gegevensverzoek aan ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, in overeenstemming met het gegevenstoegangsbeleid van de instelling. Voorlopige beoordelingsgegevens voor evenementen zijn niet openbaar beschikbaar. De gegevens die ten grondslag liggen aan dit artikel zullen op redelijk verzoek worden gedeeld met de corresponderende auteur.
Bijdragen van auteurs
JZ staat garant; JZ, YMZ en HR voerden de lineaire MR-analyse uit; JZ en HR voerden de niet-lineaire MR uit met steun van SF, QY en SB; JZ, HR en LFT voerden de GWAS uit in de UK Biobank en de HUNT Study; YS, MY en NK voerden de GWAS uit in elk cohort en voerden de GWAS-meta-analyse uit in de Japan-Kidney-Biobank/ToMMo-studie; MA, MK, KM, YK en YO voerden de GWAS uit in Biobank Japan; CQY en JCL voerden de GWAS uit in de China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ en BE voerden de systematische review uit van risicofactoren voor chronische nierziekte; REW voerde de gevoeligheidsanalyses uit van roken en chronische nierziekte; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW en BOA leverden belangrijke gegevens en ondersteunden de MR-analyses; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY en BOA hebben het artikel beoordeeld en belangrijke opmerkingen gegeven; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ en TRG schreven het manuscript; JZ, YMZ, HZ en TRG hebben het onderzoek bedacht en ontworpen en alle analyses begeleid.
Referenties
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Chronische nierziekte en de complicaties ervan. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Chronische nierziekte. Lancet 2017; 389: 1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Chronische nierziekte en het risico op nierziekte in het eindstadium versus overlijden. J Gen Intern Med 2011; 26: 379–85.
4. GBD-samenwerking met chronische nierziekten. Mondiale, regionale en nationale last van chronische nierziekten, 1990-2017: een systematische analyse voor de Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeliaanse randomisatiestudies lezen: een gids, woordenlijst en checklist voor clinici. BMJ2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendeliaanse randomisatie': kan genetische epidemiologie bijdragen aan het begrijpen van omgevingsdeterminanten van ziekten? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Recente ontwikkelingen in Mendeliaanse randomisatiestudies. Huidige Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; VA Million Veteranenprogramma. Een catalogus van genetische loci geassocieerd met de nierfunctie, gebaseerd op analyses van een miljoen individuen. Nat Genet 2019;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Britse biobank: een open toegankelijke bron voor het identificeren van de oorzaken van een breed scala aan complexe ziekten van middelbare en oudere leeftijd. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. De gezondheidsstudie van Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003; 13: 19–32.
Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Winkel voor meer specificaties:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
