Nierinsufficiëntie en maligniteiten van vaste organen begrijpen en nierkanker behandelen

Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Camillo Porta, et al

De associatie tussennierziekteen kanker is veelzijdig en complex. Personen met chronischenierziekte(CKD) hebben een verhoogde incidentie van kanker, en zowel kanker als kankerbehandelingen kunnen een verminderde nierfunctie veroorzaken. Nierproblemen bij het ontstaan ​​van maligniteiten kunnen de resultaten voor de patiënt verslechteren en de adequaatheid van behandelingen tegen kanker verminderen. Bovendien verandert het landschap van oncologische behandelingen snel en ontbreken vaak gegevens over de verdraagbaarheid van nieuwe therapieën bij patiënten met CKD. De zorg voor oncologische patiënten is meer gespecialiseerd en interdisciplinair geworden en vereist momenteel samenwerking tussen specialisten in nefrologie, medische oncologie, intensive care, klinische farmacologie/farmacie en palliatieve zorg, naast chirurgen en urologen. Om belangrijke managementkwesties in nefrologie te identificeren die relevant zijn voor patiënten met maligniteit, heeft KDIGO(NierZiekte: Improving Global Outcomes) verzamelde een wereldwijd panel van multidisciplinaire klinische en wetenschappelijke expertise voor een controverseconferentie over conefrologie in december 2018. Dit rapport behandelt kwesties met betrekking tot nierinsufficiëntie en maligniteiten van vaste organen, evenals het beheer en de behandeling van nierkanker. Kennislacunes, controverses en onderzoeksprioriteiten worden beschreven.

SLEUTELWOORDEN:glomerulaire filtratiesnelheid; nefrotoxiciteit; oncologie; niercelcarcinoom

Cistanche is goed voor nierziekte

Nierziekteen kanker hebben een veelzijdige associatie. Personen met chronischenierziekte(CKD) hebben een verhoogde incidentie van kanker in vergelijking met patiënten zonder CKD.1,2 Bovendien kunnen zowel kanker als kankerbehandelingen leiden tot verminderdenierfunctie, inclusief acuutnierblessure(AKI) of CKD. Nierproblemen bij het ontstaan ​​van maligniteiten kunnen de resultaten voor de patiënt verslechteren en de adequaatheid van behandelingen tegen kanker verminderen. Patiënten bij wie de kanker mogelijk te genezen is, kunnen multi-orgaanfalen ervaren die intensieve zorg en niervervangende therapie vereisen. In sommige landen heeft de verbetering van de kankersterfte veroorzaakt door een grotere doeltreffendheid van de behandeling geresulteerd in een groeiende populatie van overlevenden van kanker3 die een verhoogd risico lopen opnierziekte. Ten slotte roept gevorderde maligniteit gecompliceerd door multi-orgaanziekte vragen op met betrekking tot de geschiktheid van agressieve behandeling versus palliatieve therapie.

De complexe relatie tussennierziekteen kanker wordt verstoord door een snel veranderend behandelingslandschap. De zorg voor oncologische patiënten is meer gespecialiseerd en interdisciplinair geworden en vereist momenteel samenwerking tussen specialisten in nefrologie, medische oncologie, intensive care, klinische farmacologie/farmacie en palliatieve zorg, naast chirurgen en urologen. Om belangrijke managementkwesties in nefrologie te identificeren die relevant zijn voor patiënten met maligniteit, heeft KDIGO (Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes) een wereldwijd panel van multidisciplinaire klinische en wetenschappelijke expertise verzameld voor een controverseconferentie over onco-nefrologie in Milaan, Italië in december 2018. Dit rapport behandelt problemen met betrekking totnierbeperkingen solide orgaanmaligniteiten, evenals het beheer en de behandeling van nierkanker. Kennislacunes, controverses en onderzoeksprioriteiten worden beschreven.

NIERVERBINDING EN Maligniteiten van vaste organen

CKD komt veel voor bij kankerpatiënten; de prevalentie van geschatte glomerulaire filtraatsnelheid (eGFR)<60 ml/min="" per 1.73="" m2 in="" cancer="" patients="" is="" estimated="" to="" be="" 12%="" to="" 25%.4–9 certain="" cancers,="" such="" as="" renal="" cell="" carcinoma="" (rcc)7,10 and bladder="" cancer,11 have="" a="" higher="" prevalence="" of="" ckd="" than others.="" the="" presence="" of="" ckd="" worsens="" the="" survival="" rates="" of cancer="" patients.5,8,12–14 patients="" with="" ckd="" g5="" are="" at="" a="" higher risk="" of="" certain="" types="" of="" cancers:="" kidney,="" bladder,="" and="" infection-associated="" cancers="" such="" as="" tongue,="" liver,="" and="" cervix.15–19 in men,="" ckd="" g3="" or="" higher="" has="" been="" associated="" with="" an="" elevated risk="" of="" urinary="" tract="" cancers.20 it="" is="" unknown="" why="" patients with="" ckd="" have="" increased="" cancer-related="" mortality="" relative to="" those="" who="" do="" not="" have="" ckd="" (table="">

Pathofysiologische oorzaken en mechanismen van AKI en CKD bij solide kankers hebben prerenale (bijv. volumedepletie, hypotensie, vasculaire compressie, kankercachexie), renale (bijv. glomerulaire ziekten, tubulo-interstitiële ziekte, renovasculaire ziekte) en postrenale (bijv. omvangrijke obstructie, urineretentie, nefrolithiasis) oorsprong.23,24 Veelvoorkomende kankertherapieën die AKI kunnen induceren, staan ​​vermeld in tabel 2. 21,24

Beoordeling vannierfunctieNauwkeurige GFR-meting is cruciaal bij het nemen van beslissingen over de behandeling en dosering van geneesmiddelen, en bij monitoringnierfunctie. Helaas kunnen alle beschikbare formules de GFR onder- of overschatten.25 Bovendien veroorzaakt de aanwezigheid van sarcopenie onnauwkeurigheden in de GFR-schatting. Er worden verschillende op creatinine gebaseerde vergelijkingen gebruikt om de GFR bij kanker te schatten: de Cockcroft-Gault-formule, de studievergelijking Modification of Diet in Renal Disease en de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking. Deze modellen voor GFR-schatting zijn echter voornamelijk ontwikkeld in niet-kankerpopulaties en hun bruikbaarheid in oncologische instellingen is onzeker. Onlangs is in een grote studie van Janowitz et al. toonde aan dat de CKD EPI-vergelijking aangepast voor lichaamsoppervlak de meest nauwkeurige en minst vertekende schatter van GFR bij patiënten met kanker was, gebaseerd op een vergelijking met radio-isotopische klaring met chroom-51 ethyleendiaminetetra-azijnzuur.26

De werkgroep van de conferentie was het erover eens dat CKD-EPI-vergelijking27 de huidige beste benadering is voor het doseren van chemotherapeutische middelen bij patiënten met CKD. Het gebruik van op cystatine C gebaseerde vergelijkingen kan een betere nauwkeurigheid opleveren bij het voorspellen van de eliminatie van geneesmiddelen door de nieren28; met gerichte oncologische behandelingen kan cathepsine D-gemedieerde proteolyse echter cystatine C verlagen, ongeachtnierfunctie. Daarom wordt het universele gebruik van op cystatine C gebaseerde vergelijkingen niet aanbevolen.29 Het gebruik van de formule van Cockcroft-Gault bij het bepalen van de dosering van chemotherapeutische middelen is problematisch omdat het de creatinineklaring kan onderschatten, wat kan leiden tot ongepaste dosisverlagingen van kankerbehandelingen.30 Betere methoden voor het schatten van de GFR zijn nodig, evenals point-of-care-tests die de GFR snel kunnen meten.31,32

Toepasbaarheid en effectiviteit van verschillende diagnostiek in de onco-nefrologische setting

Nieronderzoek bij patiënten met maligniteiten van vaste organen. Voor patiënten met een maligniteit van solide organen zijn de belangrijkste nieronderzoeken bij diagnose de beoordeling van:nierfunctie, comorbiditeiten, zuur-base-evenwicht en elektrolyten, evenals urine-analyse. Renale echografie is nuttig bij kankerpatiënten die AKI ontwikkelen, tenzij de nieren al adequaat zijn beoordeeld met andere radiologische beeldvorming. Bij kandidaten voor nefrectomie kan nierscintigrafie worden gebruikt om de enkelvoudigenierfunctie, of het kan de keuze van radicale versus gedeeltelijke chirurgie met RCC ondersteunen. Tijdens oncologische behandeling, voor patiënten met of zonder AKI, zouden nieronderzoeken de gebruikelijke vervolgtesten omvatten op basis van het type kanker en therapieën. Voor patiënten bij wie AKI zich ontwikkelt (aanvullende tabel S1),33 zijn de belangrijkste nierbeoordelingen vergelijkbaar met die voorgesteld bij de diagnose van kanker, met de toevoeging van de eiwit-tot-creatinine-verhouding in de urine. Tijdens de follow-up na kankerbehandeling zijn nefrologische consultaties geïndiceerd als patiënten veranderingen in de nierfunctie of toenemende proteïnurie vertonen.

Kankerscreening bij dialysepatiënten.

Kankerscreening in de setting vanniermislukkingkan kosteneffectief zijn als de verwachte overleving lang genoeg is of als de patiënt een transplantatiekandidaat is. Omgekeerd kan uitgebreide screening bij patiënten met een beperkte levensverwachting niet gunstig zijn.34 Daarom moeten beslissingen over kankerscreening bij patiënten met CKD G5 op individuele basis worden genomen, rekening houdend met verwachte overleving, risicofactoren en transplantatiestatus.

Kankerscreening bij patiënten met glomerulonefritis.

All patients with membranous nephropathy, particularly those older than 60 years, should be considered for cancer screening following age-appropriate guidelines. Patients with membranous nephropathy who have features of secondary membranous nephropathy on kidney biopsy (subendothelial or mesangial deposits, >8 witte bloedcellen per glomerulus, niet-IgG-4-subtype) moeten intensiever worden gescreend op onderliggende maligniteit.35 Patiënten met een minimale verandering van de ziekte die onverklaarde anemie, abnormale serumeiwitelektroforese, hepatosplenomegalie of lymfadenopathie hebben, moeten ook worden gescreend voor onderliggende maligniteit, met name Hodgkin-lymfoom

Nierbiopsie bij kankerpatiënten met urinewegafwijkingen.

Kidney biopsy should be considered in cancer patients with significant new-onset proteinuria (defined as >1 g/d door conferentiedeelnemers) of verslechtering van de nierfunctie bij de diagnose van:nierziekteniet anders kan worden vastgesteld en kan het zorgmanagement veranderen. Nierbiopsie mag niet worden uitgevoerd bij kankerpatiënten met een slechte prognose; als de verwachte winst voor een geschikte diagnose minder is dan de verwachte overleving van de patiënt, is het onwaarschijnlijk dat een biopsie nuttig is.

Bij patiënten met nierkanker die een operatie ondergaan, wordt niet-neoplastisch nierweefselonderzoek ten zeerste aanbevolen om naast elkaar bestaande nierparenchymale ziekten te identificeren.37,38 De indicatie voor nierbiopsie bij overlevenden van kanker, zonder actieve kanker en een goede prognose, zou vergelijkbaar moeten zijn met de algemene richtlijnen voor de bevolking. Biopsie en uiteindelijk rebiopsie kunnen echter worden overwogen voor het evalueren van de langetermijngevolgen van systematische therapie en door bestraling geïnduceerde niertoxiciteit.38,39

Tot op heden worden te weinig biopsieën uitgevoerd bij kankerpatiënten met niercomplicaties. Een biobank van niermonsters of een internationaal biopsieregister zou inderdaad nuttig kunnen zijn om het spectrum van ziekten en uitkomsten te begrijpen (tabel 1).

Voorkomen van de ontwikkeling of progressie van AKI of CKD

Angiotensine-converterende enzymremmers of angiotensine II-receptorblokkers bij CKD- of nefrectomische kankerpatiënten.

Angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers of angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) dienen te worden overwogen bij patiënten met nefrectomie met CKD bij wie er een klinische indicatie is voor remming van het renine-angiotensinesysteem (RAS) (bijv. hypertensie, proteïnurie of cardiale indicatie) .4{{10}}–42 ACE-remmers of ARB's kunnen gunstig zijn bij patiënten met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmer-geassocieerde hypertensie/proteïnurie, hoewel CKD-specifieke resultatengegevens nodig zijn. Het gebruik van ACE-remmers of ARB's bij patiënten met kanker kan in verband worden gebracht met een betere algehele overleving.43-48 Een meta-analyse met 11 onderzoeken toonde voordelen aan bij urinewegkanker (hazard ratio [HR] 0.22), colorectale kanker (HR 0.22), alvleesklierkanker (HR 0,58) en prostaatkanker (HR 0,14), maar niet bij borstkanker of hepatocellulair carcinoom.47 De meta-analyse gaf aan dat het gebruik van ACE-remmers of ARB's bij kankerpatiënten zou kunnen leiden tot een vermindering van 40 procent van het risico op terugkeer van kanker en een vermindering van 25 procent van het sterfterisico. Een afzonderlijke meta-analyse met 55 onderzoeken wees uit dat RAS-remmers de overleving van kankerpatiënten kunnen verbeteren, afhankelijk van het type kanker en het type RAS-remmer.48 Het gunstige effect van RAS-remming werd aangetoond bij maligniteiten van de urinewegen, zoals RCC, urotheel kanker en blaaskanker, evenals maagkanker en hepatocellulair carcinoom. Nogmaals, CKD-specifieke uitkomstgegevens zijn nodig.

ACE-remmers of ARB's kunnen in verband worden gebracht met een verhoogd risico op AKI bij patiënten die actieve systemische therapie krijgen,49,50, en daarom moeten behandelingsbeslissingen worden genomen met behulp van een geïndividualiseerde benadering bij dergelijke patiënten. Tijdelijke stopzetting van ACE-remmers en ARB's kan bijvoorbeeld worden overwogen tijdens de behandeling van kanker.

Contrast-geïnduceerde AKI.

Intraveneuze contrast-geïnduceerde AKI is een relevant probleem bij kankerpatiënten, vooral bij patiënten met comorbiditeiten en/of verminderde GFR (CKD G3b-G5). Hoge doses contrastmiddelen en herhaalde scans met contrastversterking kunnen het risico op AKI verhogen. Stabiele ambulante patiënten (poliklinische patiënten) hebben een lager risico op AKI vergeleken met zieke, onstabiele opgenomen patiënten met vergelijkbare GFR.51 Bij niet-kankerpatiënten hebben patiënten met CKD G4-G5 een significant hogere incidentie van contrastgeïnduceerde AKI (13,6 procent vs. 2,7). procent bij patiënten met CKD G3a-G3b), zelfs na profylactische iv hydratatie.52 Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan naar het risico van toediening van radiocontrast bij oncologiepatiënten en er zijn onvoldoende gegevens om te bepalen of CKD-patiënten met kanker minder contrastmiddelen zouden moeten krijgen. computertomografie (CT) scans. In een retrospectieve analyse van kankerpatiënten53 was de prevalentie van contrastgeïnduceerde nefropathie (CIN) 9 procent met reeds bestaande nierziekte (50 procent had onomkeerbare CIN) en ongeveer 5 procent zonder nierziekte. Neef et al. 54 rapporteerden een 4,5-voudig hoger risico op CIN bij oncologiepatiënten die CT ondergingen binnen 45 dagen na voltooiing van chemotherapie in vergelijking met degenen die geen chemotherapie kregen of die CT meer dan 45 dagen na voltooiing van chemotherapie ondergingen. Het concept van CIN is echter in twijfel getrokken op basis van resultaten van meerdere propensity score-matched analyses die meer dan 60 000 patiënten omvatten, inclusief patiënten met kanker, bij wie het risico op AKI niet significant verschilde met contrastversterkt versus niet-verhoogd CT-scans. 55,56 Een systemische review toonde vergelijkbare risico's op AKI, dialyse-initiatie en mortaliteit aan met verbeterde of onversterkte CT.57

Een overdreven angst voor nefropathie met radiocontrast zou kunnen leiden tot het achterhouden van gunstige diagnostische onderzoeken of interventies bij CKD-patiënten en de diagnostische kracht van follow-upprotocollen verminderen. Daarom mag CKD-patiënten geen CT-scan met contrastmiddelen worden geweigerd als wordt aangenomen dat de voordelen opwegen tegen de risico's van post-contrast AKI. Bij CKD G4-G5 verdient het verlagen van de contrastdosis en het gebruik van iso-osmolaire contrastmedia de voorkeur boven het achterhouden van CT-scans, hoewel hun kosteneffectiviteit moet worden gevalideerd door een gecontroleerd onderzoek.

Momenteel wordt periprocedureel gebruik van iv zoutoplossing en/of orale hydratatie, afhankelijk van het GFR-niveau, vaak gebruikt, hoewel de resultaten van prospectieve studies en meta-analyses enigszins tegenstrijdig zijn.58 Bijvoorbeeld in de GEWELDIGE gerandomiseerde gecontroleerde studie van niet- kankerpatiënten met CKD G3a-G3b, geen enkele profylaxe was non-inferieur en kostenbesparend vergeleken met iv hydratatie bij het voorkomen van post-contrast AKI.59 Resultaten van de PRESERVE-studie van meer dan 5000 niet-kankerpatiënten ondersteunden de werkzaamheid van natrium niet bicarbonaat en acetylcysteïne bij het voorkomen van post-contrast AKI.60

Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van iso-osmolaire versus laag-osmolaire contrastmedia bij kankerpatiënten met CKD G3b-G4, gestratificeerd voor poliklinische en klinische patiënten, is een prioriteit voor onderzoek (tabel 1). Een tweede prioriteit zou het evalueren van orale versus iv hydratatie zijn bij kankerpatiënten met CKD G3b-G5 (niet behandeld door dialyse) die herhaalde CT-scans ondergaan.

Beheer van niertoxiciteit door behandelingen

Nefrotoxiciteit van oncologische behandelingen. Stralingsnefropathie kan optreden na hematopoëtische stamceltransplantatie of na behandeling met radio-isotopen. Geneesmiddelen tegen kanker zijn een relatief veel voorkomende oorzaak van acute en chronische nierinsufficiëntie, evenals van elektrolyten- en zuur-base-stoornissen (Figuur 124). Geneesmiddelen tegen kanker kunnen in het algemeen worden geclassificeerd als (i) cytotoxische chemotherapeutische geneesmiddelen, (ii) gerichte kankermiddelen en (iii) kankerimmunotherapieën (Tabel 2). Cytotoxische chemotherapeutische geneesmiddelen zijn de meest voorkomende oorzaak van nierbeschadiging en omvatten een aantal middelen, zoals platinabevattende verbindingen (vooral cisplatine), ifosfamide, gemcitabine, methotrexaat en pemetrexed. Acuut tubulair letsel (ATI) is de meest voorkomende nierlaesie; er zijn echter ook een aantal andere nierlaesies beschreven, zoals trombotische microangiopathie (TMA), podocytopathieën, tubulopathieën (Fanconi-syndroom, zout- en magnesiumverspilling, nefrogene diabetes insipidus), acute/chronische tubulo-interstitiële nefritis en kristallijne nefropathie.

Gerichte kankermedicijnen zijn steeds belangrijker geworden voor de behandeling van verschillende maligniteiten, maar nadelige effecten op de nieren bemoeilijken ook de therapie. Geneesmiddelen tegen angiogenese worden geassocieerd met nieuwe of verergerde hypertensie, proteïnurie (soms nefrotisch) en laesies zoals TMA, minimal change disease/focale segmentale glomerulosclerose en acute interstitiële nefritis (AIN). Andere middelen zoals de B-Raf en anaplastische lymfoomkinaseremmers veroorzaken minder vaak AKI (ATI en AIN), terwijl proteasoomremmers geassocieerd kunnen zijn met TMA; met name ALK-anaplastische lymfoomkinaseremmers (bijv. crizotinib) en CDK4- en CDK6-remmers (bijv. abemaciclib) kunnen een niet-schadelijke verhoging van serumcreatinine veroorzaken als gevolg van een remmend effect van deze geneesmiddelen op de secretie van creatinine, en dit moet worden onderscheiden van echte niertoxiciteit.61,62 Epidermale groeifactorremmers, in het bijzonder cetuximab, zijn in verband gebracht met hypomagnesiëmie door renaal magnesiumverlies.

Immuuntherapieën tegen kanker kunnen ook nieraandoeningen veroorzaken. De oudere immuuntherapieën en hun effecten zijn bekend; interferon wordt geassocieerd met verschillende soorten glomerulonefritis (bijv. focale glomerulosclerose, vliezige nefropathie, lupusachtige nefritis, minimal change disease), evenals met TMA, terwijl een hoge dosis interleukine 2 geassocieerd is met cytokine-stormsyndroom en capillairleksyndroom met prerenale AKI en ATI. Immuuncheckpointremmers zijn een relatief nieuwe en effectieve therapie voor een toenemend aantal solide kankers. Van deze geneesmiddelen is beschreven dat ze AKI en proteïnurie (soms nefrotisch) veroorzaken; AKI is voornamelijk te wijten aan AIN, maar ATI komt ook voor. Minimal change disease en immuuncomplex-gerelateerde glomerulaire ziekte zijn ook beschreven met deze geneesmiddelen.

Zowel de mechanismen van nefrotoxiciteit van oncologische behandelingen als de beste managementstrategieën voor dergelijke toxiciteit zijn grotendeels onbekend. Onderzoeksbenaderingen worden beschreven in Tabel 1. Nefrotoxiciteit moet worden opgenomen in de bewaking van patiënten die worden behandeld met immunotherapie en gerapporteerd in geneesmiddelenregisters.

Erytropoëtine-stimulerende middelen en ijzertherapie. Momenteel zijn de indicaties voor behandeling met erytropoëtine-stimulerende middelen (ESA's) en ijzertherapie niet verschillend voor CKD-patiënten met of zonder maligniteit.63,64 De meeste beschikbare richtlijnen voor nefrologie en oncologie suggereren hetzelfde streefhemoglobinegehalte (1{{9} }–12 g/dl).63–66 KDIGO-richtlijnen bevelen een lager bereik aan van 9,0–11,5 g/dl.67 Het gebruik van een bereik van 9–11,5 g/dl maakt individualisering mogelijk voor het bepalen van het beste risico-batenprofiel. Voor ESA wordt de nefrologische dosis voorgesteld voor kankerpatiënten met CKD.68 Meta-analysegegevens uit 2009 hebben gesuggereerd dat behandeling met ESA's bij patiënten met kanker de mortaliteit verhoogt en de algehele overleving verslechtert69; een meta-analyse uit 2012 van 91 onderzoeken met meer dan 20 000 deelnemers toonde echter geen direct effect van ESA's op de progressie van kankerziekte aan.70 In een recent artikel onderstreepten Thavarajah en Choi71 dat hoewel het huidige bewijs suggereert ESA's kunnen de progressie bevorderen of de resultaten bij sommige kankers verergeren, er zijn geen gegevens over de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van nieuwe kankers bij patiënten die dialyse ondergaan of bij patiënten in eerdere stadia van CKD tijdens ESA-therapie.

Registerstudies zouden kunnen helpen bij een beter begrip van kankergerelateerde overleving bij kankerpatiënten die met ESA's worden behandeld. Het evalueren van nieuwe bloedarmoedebehandelingen die de endogene erytropoëtineproductie stimuleren en de ijzerbeschikbaarheid verbeteren, zoals hypoxie-induceerbare factor prolylhydroxylase-remmers,22 bij kankerpatiënten met CKD zal ook belangrijk zijn.

Aanpassingen van timing en dosering van geneesmiddelen tegen kanker bij patiënten met CKD G3-G5D.

Beschikbaar bewijs suggereert dat het niet aanpassen van de doseringen van geneesmiddelen tegen kanker bij patiënten met CKD schadelijk is. In een prospectieve studie van 143 patiënten met colorectale kanker die standaarddoses capecitabine en oxaliplatine kregen, van de 50 patiënten met creatinineklaring<60 ml/min,="" cytopenia="" and="" diarrhea="" were="" significantly="" higher="" relative="" to="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $ 60="" ml/min,="" and="" effificacy="" of="" the="" drugs="" was="" reduced.72 alternatively,="" in="" a="" prospective="" study="" of="" more="" than="" 600="" breast="" cancer patients,="" adjusting="" the="" dosage="" of="" anticancer="" drugs="" in="" patients with="" creatinine=""><60 ml/min="" when="" necessary="" resulted="" in="" comparable="" toxicity="" and="" effectiveness="" relative="" to="" standard="" dosing="" in="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $60="" ml/ min.73 in="" hemodialysis="" patients,="" active="" catabolites="" of="" certain drugs="" have="" the="" potential="" to="" accumulate="" and="" lead="" to="" unexpected="" adverse="" events,74–76 and="" dose="" adjustment="" is="" crucial="" to avoid="" accumulation="" and="" toxicity.="" published="" clinical="" recommendations="" regarding="" optimal="" timing="" and="" dose="" adjustment="" of anticancer="" drugs="" (also="" in="" timing="" related="" to="" the="" start="" of="" the dialysis="" session)="" in="" ckd="" g5d="" cancer="" patients="" do="" exist77,78; however,="" the="" recommendations="" were="" derived="" based="" on="" case reports="" or="" small="" case="" series.="" in="" addition,="" a="" nationwide="" study in="" japan="" has="" indicated="" there="" is="" a="" gap="" between="" recommendations="" and="" clinical="" practice="" in="" dose="" adjustment="" of="" anticancer agents="" in="" ckd="" g5d="">

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met gevorderde CKD en peritoneale dialyse, en daarom zijn farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken nodig.

Besluitvorming voor het starten of beëindigen van niervervangende therapie bij patiënten met solide orgaankanker.

Momenteel zijn er landspecifieke verschillen in benaderingen voor het starten of uitstellen van dialyse bij patiënten met solide orgaan- (of hematologische) kankers. Hoewel er scoresystemen beschikbaar zijn om de overleving van dialysepatiënten te voorspellen, kunnen en moeten deze worden verbeterd door de aanwezigheid van actieve kanker en/of de prognose ervan op te nemen. Stoppen met chronische dialyse leidt binnen enkele weken tot de dood; daarom moet dialyse worden gestaakt wanneer de kankergerelateerde overlevingsprognose minder dan 2 weken is. Actief verzoeken om geavanceerde richtlijnen door middel van interdisciplinair teamwerk kan artsen en patiënten helpen moeilijke beslissingen te nemen in noodsituaties. Het bepalen van de voorkeuren van patiënten met betrekking tot langdurige dialyse, in de tijd beperkte proefdialyse, conservatieve CKD-behandeling of palliatieve zorg is de sleutel.

BEHEER EN BEHANDELING VAN NIERKANKER

Epidemiologie, prevalentie en type niercelcarcinoom

The World Health Organization has estimated that the age-standardized incidence of kidney cancer worldwide was 4.5 per 100,000 persons in 2018.80 RCC, which refers to cancer that originated from renal epithelium, accounts for >90 procent van de kankers in de nieren.81 RCC-incidentie overheerst bij mannen (1,5:1,0, mannen tot vrouwen) en heeft een piekincidentie bij personen van 60-70 jaar.81 De incidentie van RCC varieert sterk wereldwijd, maar neemt in veel landen toe.82 De verhoogde incidentie houdt voornamelijk verband met veranderingen in tumordetectie en diagnostische praktijken (verspreiding van CT/echografie), wat leidt tot een toename van diagnoses van RCC in een vroeg stadium. Gevestigde risicofactoren zijn roken, zwaarlijvigheid, hypertensie, CKD, diabetes en bepaalde genetische factoren.82 Of fysieke activiteit, voeding, alcoholgebruik en blootstelling aan de omgeving het risico op RCC verhogen, is onduidelijk.

Ondanks recente verbeteringen in de behandeling ervan, blijft RCC, wanneer het uitgezaaid is, een dodelijke ziekte. RCC-sterftecijfers variëren op basis van de omvang van de beschikbare urologisch-oncologische voorzieningen en behandelingen.83 In de meeste ontwikkelde landen zijn de RCC-sterftecijfers stabiel of nemen ze af als gevolg van screening, vroege diagnose en verbeterde behandelingen en hun beschikbaarheid.82

Erfelijke RCC-syndromen zijn verantwoordelijk voor 2 tot 3 procent van alle RCC-gevallen84, en veel genvarianten zijn in verband gebracht met RCC.84,85 De meest voorkomende erfelijke oorzaak van RCC is het von Hippel-Lindau-syndroom, waarbij sprake is van een levenslange cumulatieve RCC-incidentie van ongeveer 70 procent .84 Sporadische vormen worden over het algemeen geassocieerd met structurele veranderingen van de korte arm van chromosoom 3.

Nierfunctie bij RCC

Verminderde nierfunctie komt vaak voor bij patiënten met RCC, hetzij als een reeds bestaande aandoening of als gevolg van kanker en de therapie ervan.86 RCC en verminderde nierfunctie delen intrinsieke nierrisicofactoren en systemische comorbiditeiten (Figuur 2). 87,88 Kankergerelateerde risicofactoren voor een verminderde nierfunctie bij RCC omvatten de volgende: kwaadaardige infiltratie, waarbij mogelijk nierparenchym en/of nierader en inferieure vena cava betrokken kunnen zijn; paraneoplastische syndromen veroorzaakt door cytokineziekte of immunogene ziekte, waaronder paraneoplastische nefropathieën of hypercalciëmie door productie van parathyroïdhormoonachtig eiwit89; en obstructie van de urinewegen.

Chirurgische resectie blijft in de meeste gevallen van RCC de voorkeursbehandelingsmethode. Helaas is nefrectomie erkend als een onafhankelijke risicofactor voor nierbeschadiging (Figuur 3).86,90 Na nefrectomie wordt de afname van de niermassa gevolgd door een afname van de nierfunctie, vooral bij patiënten met reeds bestaande nierziekte; bovendien kunnen de resterende glomeruli hyperfiltratieverwondingen oplopen

Van patiënten met CKD is bekend dat ze een verhoogd risico hebben op RCC.92,93 Hoewel de oorzaak van nierkanker bij CKD onbekend is, zijn er verschillende factoren die verband houden met nierbeschadiging voorgesteld om deze relatie te verklaren,94 waaronder nierfifibrose en tubulaire atrofie, zoals evenals aan uremie gerelateerde chronische ontsteking, oxidatieve stress, aangetaste immuunfunctie, het dialyseproces, medicijnen en comorbide ziekten.86 Het risico op RCC neemt toe met toenemende ernst van nierziekte.92 Het waargenomen verband tussen CKD en toekomstig risico op RCC is niet noodzakelijk oorzakelijk; personen met een verminderde nierfunctie ondergaan intensiever medisch toezicht in vergelijking met de algemene bevolking, en dit kan leiden tot een verhoogde incidentele detectie van gelokaliseerde, indolente niertumoren door middel van abdominale beeldvorming.

CKD is een prognostische factor voor RCC en verhoogt het risico op mortaliteit,95 cardiovasculaire voorvallen, nierfalen en langdurige ziekenhuisopname.10 Een verslechtering van de nierfunctie kan antineoplastische therapie uitsluiten of vertragen. Bovendien kan de dosering van geneesmiddelen ontoereikend zijn bij dialysepatiënten, die een verhoogde klaring van bepaalde geneesmiddelen hebben.

Type operatie en nieruitkomsten

Current guidelines recommend partial nephrectomy for the resection of tumors stage T1 (i.e., tumors #7 cm, confined to the kidney) to preserve as much normal renal parenchyma as possible.96,97 The technique can also be considered for tumors staged T2 (i.e., tumors >7 cm, beperkt tot de nier) en T3a (dwz tumoren die zich macroscopisch uitstrekken in de nierader, de vertakkingen aantasten of het perinephric of renale sinusvet binnendringen). Cytoreductieve nefrectomie mag niet worden uitgevoerd bij patiënten die op basis van de Memorial Sloan Kettering Cancer Center-classificatie als laag risico worden geclassificeerd.98 Hoewel bekritiseerd vanwege de methodologie, ondersteunen de recent gerapporteerde gerandomiseerde CARMENA- en SURTIME-onderzoeken het aanbieden van systemische therapie voorafgaand aan cytoreductieve nefrectomie voor gemetastaseerd RCC.99,100 criteria voor het selecteren van patiënten voor neoadjuvante tyrosinekinaseremmers (TKI's) met cytoreductieve nefrectomie blijven grotendeels ongrijpbaar. Desalniettemin geven de resultaten van de bovengenoemde onderzoeken aan dat patiënten met risicokenmerken systemische therapie moeten krijgen, en geen cytoreductieve nefrectomie, als initiële ziektebehandeling. Het is ook belangrijk om te benadrukken dat chirurgie nog steeds een waardevol hulpmiddel is bij het beheersen van gemetastaseerd RCC. Daarom kunnen patiënten met een gemiddeld risico met potentieel reseceerbare metastasen worden overwogen voor cytoreductieve nefrectomie en metastasectomie zonder systemische therapie als initiële behandeling van de ziekte. Momenteel zijn er geen gegevens over het gebruik van checkpointremmers voorafgaand aan cytoreductieve nefrectomie.

Zorgen met betrekking tot perioperatieve risico's en postoperatieve follow-up

Het voorkomen van CKD G5 na een operatie omvat het identificeren en verminderen van de risico's van AKI en het behandelen van de complicaties ervan.91 Patiënten met een risico op AKI zijn onder meer patiënten met CKD, diabetes mellitus, hypertensie, proteïnurie, hogere leeftijd of abnormaal niet-neoplastisch weefsel in de buurt van de tumor, evenals patiënten die roken.91 Bhindi et al.101 hebben recentelijk modellen ontwikkeld voor het voorspellen van nierfunctie-uitkomsten na partiële en radicale nefrectomie op basis van deze en andere preoperatieve kenmerken; de formules moeten echter worden gevalideerd en bevestigd voor generaliseerbaarheid. Het hebben van nauwkeurigere GFR-metingen, betere beeldvorming en betere identificatie van risicogroepen zou helpen bij processen die verband houden met voorspelling.

Intraoperative steps for preventing kidney injury include minimizing nephron loss and devascularization, avoiding irreversible ischemic damage, and maintaining adequate renal perfusion during surgery. A variety of pharmacologic manipulations (mannitol, dopamine, fenoldopam, antioxidants, growth factors, porphyrins, mitochondria-protecting amino acids) have been used in an effort to abrogate the negative effects of ischemia, although results of most translational studies to date have been negative. Intraoperative maneuvers for preventing irreversible ischemic injury include the use of hypothermia, early unclamping, and zero ischemia. Results of a systematic review102 indicate there is no evidence to suggest that limited ischemia time (#25 min) has a higher risk of reduced kidney function after partial nephrectomy compared with a zero ischemia technique. Prolonged warm ischemia (>25-30 min) kan een onomkeerbare ischemische beschadiging van de chirurgisch behandelde nier veroorzaken.

Postoperatieve algemene behandeling omvat het hebben van een adequate follow-up met vroege herkenning en tijdige interventie, vroege nefrologische verwijzing van hoogrisicopatiënten, het vermijden van postoperatieve complicaties, het vermijden van nefrotoxinen en renale hypoperfusie en het corrigeren van omkeerbare factoren die verband houden met AKI. Strategieën om de progressie van CKD naar nierfalen te voorkomen, omvatten zowel regelmatige controle van de nierfunctie door serumcreatinine en eGFR te meten, als snelle interventies om het begin of de progressie van de nierziekte te beperken, waaronder het beheersen van hypertensie en diabetes mellitus, het vermijden van nefrotoxinen en andere verzwarende factoren en het corrigeren van bloedarmoede, ondervoeding en metabole acidose. Herhaalde langdurige controle van de eGFR is geïndiceerd in gevallen van nierinsufficiëntie voor of na de operatie.

Nieuwe gerichte therapieën en bijwerkingen op de nieren

Doelgerichte middelen voor het behandelen van metastatische RCC omvatten behandelingen met antivasculaire endotheliale groeifactorreceptor/vasculaire endotheliale groeifactor, zoogdierdoelwit van rapamycineremmers en immuuncheckpointremmers. Deze worden gebruikt als monotherapieën en combinatietherapieën. Geneesmiddelengerelateerde nefrotoxiciteit tegen kanker is een veelvoorkomende en opmerkelijke oorzaak van nierbeschadiging, die mogelijk hypertensie, proteïnurie, AKI en elektrolytenstoornissen veroorzaakt.91 Etiologieën omvatten acute tubulaire necrose of letsel en een verscheidenheid aan glomerulaire en vasculaire verwondingen.

Tyrosinekinaseremmers.

Bij patiënten die dialyse ondergaan, is behandeling met TKI's veilig en effectief.103–111 Retrospectieve onderzoeken geven aan dat het gebruik van multitargeted TKI's (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib en lenvatinib) de levensverwachting zou kunnen verlengen in de setting van gemetastaseerde nierzuivere celcarcinoom, zelfs bij patiënten die dialyse ondergaan.107

Dialysepatiënten die TKI's krijgen, hebben geen verhoogd aantal dialysesessies nodig. De meeste bijwerkingen van TKI's bij dialysepatiënten zijn licht van ernst, waarbij anemie de meest voorkomende bijwerking is.103 Het monitoren van heparinegebruik bij dialysepatiënten die een TKI-behandeling ondergaan, kan het risico op bloedingen helpen verminderen. Voor patiënten die geen dialyse ondergaan maar met CKD G3a-G5, zijn leeftijd en comorbiditeiten geassocieerd met verhoogde bloeddruk.23 Normalisatie van de bloeddruk bij baseline en monitoring tijdens de behandeling is van het grootste belang,112 hoewel bloeddrukcontrole een grotere uitdaging kan zijn dan bij patiënten met een betere nierfunctie.113 Als praktisch punt kan voor patiënten met een nierziekte, inclusief diegenen die dialyse ondergaan, TKI's worden gestart met een lagere dan de standaarddosis en worden getitreerd op basis van verdraagbaarheid. Vanwege het grote distributievolume van TKI's moet overhydratie worden vermeden bij gebruik van TKI's.

Immuuncontrolepuntremmers.Hoewel zeldzaam, is auto-immuunnefritis gemeld bij patiënten die werden behandeld met immuuncheckpointremmers.23 Ernstige niertoxiciteit (graad $ 3) komt voor bij ongeveer 1 procent van de patiënten en wordt gewoonlijk ongedaan gemaakt door stopzetting van de behandeling met het verantwoordelijke middel en steroïden.114 Checkpoint-remmers kunnen herstart worden wanneer de prednisondosering #10 mg is (hoewel deze aanbeveling door geen enkel prospectief onderzoek wordt ondersteund). Niet-steroïde opties omvatten mycofenolaatmofetil en rituximab en zijn geïndiceerd in zeldzame gevallen die ongevoelig zijn voor steroïden. In geselecteerde gevallen van nierletsel kan een nierbiopsie worden overwogen.

Gegevens over checkpointremmers bij patiënten met een nierziekte of die dialyse ondergaan zijn uiterst beperkt, meestal tot casusrapporten of casusreeksen. Momenteel is er geen bewijs om het aantal behandelingen met checkpointremmers te verminderen bij patiënten met een verlaagde GFR of die dialyse ondergaan.

CONCLUSIES

Deelnemers aan de conferentie benadrukten het belang van samenwerking tussen nefrologie en hematologie/oncologiespecialisten in zowel klinische zorg als klinische onderzoeken.115 Belangrijke gendergerelateerde kwesties in onco-nefrologie die niet zijn onderzocht, zijn onder meer de epidemiologie van kanker bij CKD-patiënten en nierfunctiestoornissen bij kankerpatiënten en de respons op kankerbehandeling in de setting van CKD. De beperkingen van de huidige methoden voor het schatten van GFR en het bepalen van de nierfunctie hebben negatieve klinische implicaties, en het is te hopen dat er in de nabije toekomst nieuwe benaderingen voor het meten van de nierfunctie beschikbaar zullen zijn. Niettemin moeten patiënten met hematologie/oncologie een evaluatie van de nierfunctie ondergaan, inclusief het schatten van de GFR en het bepalen van de mate van proteïnurie. In het kader van maligniteit van vaste organen omvatten belangrijke nieronderzoeken beoordeling van de nierfunctie en comorbiditeiten, zuur-base-evenwicht, elektrolyten en urine-analyse. Bij CKD-patiënten is de huidige beste benadering voor het doseren van chemotherapeutische middelen het gebruik van de CKD-EPI-vergelijking. Postmarketingstudies met patiënten met CKD zouden informatie kunnen verschaffen over de dosering van oncologische geneesmiddelen bij patiënten met CKD G3b-G5D, een gebied waar veel gegevens ontbreken. Onderzoeken die specifiek zijn gericht op RCC-patiënten met een verminderde nierfunctie zijn een gebied van dringende behoefte.

Van: 'Inzicht in nierinsufficiëntie en maligniteiten van vaste organen, en omgaan met nierkanker' doorCamillo Porta, et al

---Nier Internationaal (2020) 98, 1108-1119