Veelzijdige rol van prokineticines en prokineticinereceptoren bij neuro-inflammatie Deel 1

Abstract:

Prokineticines zijn een nieuwe klasse chemokine-achtige peptiden die betrokken zijn bij een breed scala aan biologische en pathologische activiteiten. In het bijzonder spelen prokineticine 2 (PK2), prokineticinereceptor 1 (PKR1) en prokineticinereceptor 2 (PKR2) een centrale rol bij het moduleren van neuro-inflammatoire processen.

Dynamin is een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de hersenen. De afgelopen jaren hebben wetenschappers steeds meer aandacht besteed aan de relatie tussen dynamin en geheugen. Studies hebben aangetoond dat dynamine essentieel is voor het bevorderen van verbindingen en informatieoverdracht tussen neuronen in de hersenen, waardoor het de sleutel is tot geheugenverbetering.

Wanneer mensen nieuwe dingen leren, moeten neuronen in de hersenen verbindingen tot stand brengen met andere neuronen en deze verbindingen voortdurend versterken om langetermijnherinneringen te vormen. Dit vereist een grote hoeveelheid dynamine om de informatieoverdracht en verbindingen tussen neuronen te ondersteunen. Daarom hebben onderzoekers ontdekt dat dynamine het niveau van neurotransmitters die verband houden met het geheugen aanzienlijk kan verhogen, waardoor hersencellen worden geactiveerd en het geheugen aanzienlijk wordt verbeterd.

Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat het langetermijngeheugen sterk afhankelijk is van de accumulatie van dynamine. Wanneer we herhaaldelijk over iets nadenken en het opnieuw bekijken, wordt dynamin in grote hoeveelheden uitgescheiden, waardoor de verbinding tussen neuronen wordt versterkt en de informatieoverdracht wordt geoptimaliseerd, wat ook ons ​​geheugenniveau aanzienlijk zal verbeteren. Daarom moeten we, als we een beter geheugen willen hebben, hard studeren en herhaaldelijk evalueren om het denken en de voortdurende activering van hersencellen te bevorderen, waardoor de afscheiding van dynamine wordt bevorderd.

Over het algemeen speelt dynamin een cruciale rol bij het verbeteren van het geheugen. Het onderzoek van wetenschappers herinnert ons er niet alleen aan aandacht te besteden aan de impact van dit eiwit op de intelligentie en het geheugen, maar roept ons ook op om herhaaldelijk actief te studeren en te herzien om de uitscheiding van dit eiwit te bevorderen, waardoor de vitaliteit en het intelligentieniveau van onze hersenen worden verbeterd. Uiteindelijk geloven we dat hard werken en positief denken ons zeker in staat zullen stellen om voortdurend vooruitgang te boeken en een beter zelf te worden. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waarvan er één het verbeteren van het geheugen is. De werkzaamheid van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen op verschillende manieren bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

PK2 en PKR's, die fysiologisch op zeer lage niveaus tot expressie komen, worden tijdens ontstekingen sterk opgereguleerd en reguleren de neuronale-gliale interactie. PKR2 komt voornamelijk tot overexpressie in neuronen, terwijl PKR1 en PK2 voornamelijk tot overexpressie komen in astrocyten.

Zodra PK2 vrijkomt in ontstoken weefsel, is het betrokken bij zowel aangeboren als adaptieve reacties: het veroorzaakt de rekrutering van macrofagen, de productie van pro-inflammatoire cytokines en de vermindering van ontstekingsremmende cytokines.

Bovendien moduleert het de functie van T-cellen door de activering van PKR1 en stuurt het ze naar het apro-inflammatoire Th1-fenotype.

Omdat het prokineticinesysteem opgereguleerd lijkt te zijn na een reeks pathologische aanvallen die tot neuro-inflammatie leiden, zullen we ons hier concentreren op de betrokkenheid van PK2 en PKR's bij die pathologieën die een sterke onderliggende inflammatoire component hebben, zoals inflammatoire en neuropathische pijn, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, beroerte, obesitas, diabetes en maag-darmontstekingen.

Trefwoorden: neuro-inflammatie; prokinetiek; GPCR; bloed-hersenbarrière.

1. Inleiding

Het centrale zenuwstelsel (CZS) is altijd beschouwd als een gebied dat beschermd is tegen ontstekingsprocessen vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB).

Men dacht dat ontstekingen alleen veroorzaakt konden worden door het scheuren ervan, met als gevolg de infiltratie van immuuncellen. Onlangs is aangetoond dat ontsteking van het centrale zenuwstelsel een veel complexer proces is dat 'neuro-ontsteking' wordt genoemd.

Deze term duidt op de activering van microglia, astrocyten, neuronen en endotheelcellen die een verandering van de permeabiliteit van de BBB veroorzaken. Dit resulteert in een verhoogde infiltratie van leukocyten in de hersenen, een verhoogde uitscheiding van pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen, en uiteindelijk in neuronale schade en overlijden [1].

Neuro-ontsteking speelt een centrale rol bij de ontwikkeling en progressie van veel neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson, psychiatrische en gedragsstoornissen, multiple sclerose en de ziekte van Alzheimer.

Tijdens neuro-inflammatie nemen de drie belangrijkste voorkomende processen, vertegenwoordigd door de verzwakking van synapsen, de remming van neurogenese en de dood van neuronen, actief deel aan degenen die nu worden beschouwd als de belangrijkste actoren van neuro-inflammatie: neuronen, microglia en astrocyten.

Het is inderdaad definitief vastgesteld dat neuronen, waarvan traditioneel wordt gedacht dat ze passieve omstanders zijn bij neuro-inflammatie, in staat zijn verschillende mediatoren te produceren, zoals prostanoïden, cytokines (zoals IL-1, IL-6 en TNF- ), en induceerbare enzymen (iNOS) [2].

Microglia spelen ook een centrale rol bij neuro-inflammatie en interageren met andere celtypen die neurodegeneratie reguleren. Afhankelijk van het verworven fenotype kunnen microgliale cellen een positieve of negatieve rol spelen bij de overleving van neuronen.

Inflammatoire microglia vertonen het M1-fenotype en stimuleren astrocytenactivatie, neuronale schade, T-celactivatie en BBB-verstoring, allemaal effecten die euro-inflammatie en daaropvolgend neuronaal verlies vergroten. Omgekeerd verzachten microglia die een ontstekingsremmend fenotype van het M2--type vertonen de ontstekings- en neurotoxische effecten die worden veroorzaakt door microglia van het M1--type door de overleving van neuronen te ondersteunen, schade aan de barrière te beperken en het herstel van beschadigd weefsel te bevorderen [3].

Ten slotte is aangetoond dat astrocyten onder homeostatische omstandigheden een rol spelen in verschillende cruciale biologische processen. Ze ondersteunen BBB-endotheelcellen, helpen de ionenbalans en pH te behouden, dragen bij aan synaptogenese, moduleren informatieverwerking en signaaltransductie, reguleren synaptische en neuronale plasticiteit, leveren voedingsstoffen aan uro-gliale cellen en behouden de prikkelbaarheid en neuronale netwerkconnectiviteit [4].

Omgekeerd worden astrocyten tijdens neuro-inflammatie geactiveerd na stimulatie door pro-inflammatoire mediatoren, die, afhankelijk van het verworven fenotype, elk van deze sterk gereguleerde processen kunnen beïnvloeden. Verwerf bij LPS-geïnduceerde neuro-inflammatie-astrocyten een A1-neurotoxisch fenotype dat de normale functie verliest, zoals het vermogen om synapsvorming te induceren.

Andere beschadigingen, zoals ischemie, kunnen een beschermende A2-reactieve astrocyt ertoe aanzetten neuroprotectieve moleculen af ​​te scheiden die het herstel en herstel van het CZS bevorderen. Belangrijk is dat recente transcriptoomanalysestudies hebben aangetoond dat reactieve astrocyten een gradiënt van fenotypes kunnen vertonen die lijken op geactiveerde microglia en T-lymfocyten.

Als zodanig is het onmogelijk om duidelijk onderscheid te maken tussen de twee eerder vastgestelde activeringstoestanden (A1 versus A2) [5]. Prokineticines behoren tot een familie van kleine secretoire eiwitten die in hoge mate geconserveerd zijn in de evolutie van ongewervelde dieren naar mensen.

Het eerste lid van deze familie dat werd geïsoleerd, was een niet-toxisch bestanddeel van het Black Mamba-slangengif genaamd Mamba Intestinal Toxin1 (MIT-1), omdat het samentrekking van het ileum van de cavia veroorzaakte [6]. In dezelfde jaren werd een klein eiwit van 77 aminozuren geïsoleerd uit de huidafscheidingen van de kikker Bombinavariegata en genaamd Bv8 [6].

Later werden twee menselijke Bv{0}}-achtige eiwitten geïdentificeerd en genaamd prokineticine 1 (PK1, of EG-VEGF) en prokineticine 2 (PK2, of zoogdier-Bv8), gebaseerd op hun vermogen om samentrekking van het ileum van cavia's te veroorzaken [6] . Deze eiwitten delen enkele structurele kenmerken: een amino-terminaal AVITGA-peptidesegment dat belangrijk is voor biologische activiteit en receptorherkenning, tien cysteïneresiduen die vijf disulfidebruggen vormen, en een tryptofaanresidu op positie 24 dat essentieel is voor binding aan prokinetische receptoren [7,8].

Dit zijn twee verwante G-eiwit-gekoppelde receptoren (PKR1 en PKR2) die PK1 en PK2 met dezelfde affiniteit binden. Prokineticinereceptoren koppelen zich aan Gas, Gai en/of Gaq na dimerisatie [9,10] en induceren accumulatie van cAMP, activering van extracellulaire signaalgereguleerde kinasen (ERK) en proteïnekinase B (AKT) en calciumafgifte [11].

PK2, geproduceerd door alternatieve splitsing van het pk2-gen, is een bevooroordeelde ligand van prokineticinereceptoren: het bindt inderdaad bij voorkeur PKR1-inducerend Gas en Gaq en niet Gai-koppeling [12,13].

PKR's zijn wijd verspreid door het lichaam: PKR1 komt voornamelijk tot expressie in perifere weefsels, waaronder endocriene klieren en organen van het voortplantingssysteem, de milt, het maagdarmkanaal, het hart, de longen en cellen van het immuunsysteem (zoals neutrofielen en macrofagen). Hoewel PKR2 wijdverbreid tot expressie komt in het centrale zenuwstelsel [14], is PKR1 alleen in bepaalde delen van de hersenen aanwezig [15].

PKR's worden ook tot expressie gebracht in endotheelcellen, waar ze de neovascularisatie (PKR1) en fenestratie (PKR2) bij volwassen dieren moduleren, waardoor angiogenese en vasculaire permeabiliteit worden bevorderd [16]. Het prokineticinesysteem is betrokken bij een breed scala aan biologische functies: neurogenese [14], circadiane ritmes [17], overleving van hartspiercellen [18], hematopoëse en regulatie van de immuunrespons [18].

Bovendien worden prokineticines en hun receptoren in verband gebracht met ziekten van verschillende weefsels: darm-, testis- en prostaatkanker, polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) [19-21] en aangeboren ziekten (Kallmann-syndroom en ziekte van Hirschsprung) [22,23].

Op basis van de grote hoeveelheid gegevens die de afgelopen twintig jaar zijn verzameld, is het mogelijk om prokinetiek te classificeren als chemokinen. Net als chemokines zijn prokinetica kleine peptiden met een gewicht van 8-10 kDa die basisch zijn, cysteïneresiduen bevatten en werken als krachtige chemotactische factoren [18]. PK2 dat vrijkomt in ontstoken peritoneaal weefsel veroorzaakt de rekrutering van macrofagen, de productie van pro-inflammatoire cytokines en de vermindering van ontstekingsremmende cytokines door PKR1-activering [24].

PK2 induceert ook de migratie van astrocyten, wat gepaard gaat met een geleidelijke verschuiving in het astrocytische fenotype A2 [25]. Er is aangetoond dat PK2 het signaleringsmechanisme tussen neuronen en astrocyten reguleert door de fosforylering van Signal Transducerand Activator of Transcription 3 (STAT3) na een subarachnoïdale bloeding te induceren, waardoor het fungeert als een endogeen mechanisme voor zelfherstel [26].

Prokineticinereceptoren komen in veel weefsels tot expressie en kunnen verschillende G-eiwitten koppelen, wat een extreme variabiliteit van reacties teweegbrengt. Om deze reden kan ontregeling van het prokineticinesysteem leiden tot inflammatoire en neuro-inflammatoire aandoeningen, zoals gerapporteerd in verschillende onderzoeken.

Deze review heeft tot doel het prokineticinesysteem te beschrijven bij neuro-inflammatoire aandoeningen zoals inflammatoire en neuropathische pijn, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, beroerte, obesitas, diabetes en maag-darmontstekingen.

2. Ontstekings- en neuropathische pijn

Ontstekingspijn wordt gekenmerkt door het vrijkomen van verschillende ontstekingsmediatoren, zoals cytokinen en chemokinen, uit beschadigde of ontstoken weefsels en nociceptieve neuronen zelf, die overgevoeligheid veroorzaken, zowel op de plaats van de schade als in aangrenzende weefsels 27.

In het diermodel van ontstekingspijn veroorzaakt door de toediening van Compleet Freund Adjuvant (CFA) in de muizenpoot is aangetoond dat de ontwikkeling en de duur van ontstekingspijn tijdelijk correleren met PK2-expressieniveaus in ontstoken weefsels en dat neutrofiele granulocyten de belangrijkste oorzaak zijn van ontstekingspijn. belangrijkste bron van PK2 [14,28]Granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), via activering van STAT3, is primair verantwoordelijk voor overexpressie van PK2 in neutrofielen die ontstoken weefsel binnendringen [29]. PK2 dat vrijkomt in ontstoken weefsel veroorzaakt een aangeboren en adaptieve immuunrespons. Aangeboren respons induceert de rekrutering van macrofagen, de productie van pro-inflammatoire cytokines1L-1 en lL-12) en de vermindering van ontstekingsremmende cytokines (lL-10)[14,28] . Adaptatieve respons moduleert de cytokineproductie in T-cellen die een pro-infammatoir Th1-fenotype aannemen [14,28]. Uitgescheiden PK2 reguleert ook angiogenese en vasculaire permeabiliteit [16,18,19] en induceert intracellulaire Ca2+-mobilisatie, PKCe-translocatie en activering van TRPV1 14,28], TRPA1 [30], sensibilisatie van P2X-kanalen [3l]en onderdrukking van GABAA-geactiveerde stromen (32).

Op centraal niveau moduleert het prokineticinesysteem pijn door de afgifte van GABA in het periaqueductale grijs (PAG) te verhogen, waardoor de vuuractiviteit van On-cellen toeneemt en de vuuractiviteit van Off-cellen in het rostrale ventrale medulla (RVM) afneemt. 28].

Bovendien verergert PK2 de pijnperceptie door de afgifte van encefalinen uit neuronen in de area postrema (AP) te onderdrukken, een circumventriculair orgaan dat rijk is aan PKR2 en BBB mist [33]. Neuropathische pijn is een vorm van chronische invaliderende pijn als gevolg van schade of disfunctie van het perifere of centrale zenuwstelsel. Het wordt gekenmerkt door neuronale oversensibilisatie en abnormale pijnperceptie (allodynie en hyperalgesie).

Behandeling is momenteel moeilijk omdat de onderliggende mechanismen niet volledig worden begrepen, hoewel de betrokkenheid van pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen steeds duidelijker wordt.

In diermodellen van neuropathische pijn veroorzaakt door heupzenuwbeschadiging [gespaarde zenuwbeschadiging (SNl) en chronische constrictiebeschadiging (CCl), resulteert schade aan de zenuw in tactiele allodynie en thermische hyperalgesie, met opregulatie van de PK2- en PKR2-receptoren in de hoofdstations betrokken bij pijnoverdracht: heupzenuw, dorsale wortelganglia (DRC) en dorsale hoorns van het ruggenmerg [14,28].

PK2, dat normaal gesproken afwezig is in de heupzenuw, begint al 3 dagen na het letsel tot expressie te komen in geactiveerde Schwann-cellen en infiltrerende macrofagen.

Vervolgens verspreidt deze overexpressie zich met een interval van 10 dagen na het letsel naar de DRG en het ruggenmerg. In DRGs is PK2 detecteerbaar in neuronen en satellietcellen, terwijl het in het ruggenmerg wordt waargenomen in geactiveerde astrocyten. 14,28PK2 wordt opgeslagen in cytoplasmatische blaasjes en zodra het door exocytose in de synaps wordt vrijgegeven, activeert het PKR2-receptoren op postsynaptisch niveau. 14,28].

Na perifere zenuwbeschadiging komt PKR2 ook tot overexpressie in de heupzenuw, DRG en het ruggenmerg, terwijl de overexpressie van PKR1 beperkt is tot de zenuw [14,28]. De neuropathie veroorzaakt door perifere heupzenuwbeschadiging leidt tot een toename van de permeabiliteit van zowel de "bloedzenuwbarrière" (BNB) als de "bloed-ruggenmergbarrière" (BSCB) binnen 24-48 uur [34]. De PKR-selectieve antagonist PC1 is ook in staat de BSCB-permeabiliteit te verminderen; Zoals blijkt uit de Blue Evans-test (Figuur 1), is de exsudatie geïnduceerd door SNI aanzienlijk verminderd in het ruggenmerg na slechts 2 dagen subcutane behandeling met PC1 [35]. en dorsale hoorns van het ruggenmerg [14,28]. PK2, dat normaal gesproken afwezig is in de heupzenuw, begint al drie dagen na het letsel tot expressie te komen in geactiveerde Schwann-cellen en infiltrerende macrofagen. Vervolgens verspreidt deze overexpressie zich met een interval van 10 dagen na het letsel naar het DRG- en ruggenmerg. In DRGs is PK2 detecteerbaar in neuronen en satellietcellen, terwijl het in het ruggenmerg wordt waargenomen in geactiveerde astrocyten [14,28].PK2 wordt opgeslagen in cytoplasmatische blaasjes en zodra het door exocytose in de synaps wordt vrijgegeven, activeert het PKR2-receptoren op de postsynaptische plekken. niveau [14,28]. Na perifere zenuwbeschadiging komt PKR2 ook tot overexpressie in de heupzenuw, DRG en het ruggenmerg, terwijl de overexpressie van PKR1 beperkt is tot de zenuw [14,28].

De neuropathie veroorzaakt door perifere heupzenuwbeschadiging leidt tot een toename van de permeabiliteit van zowel de "bloedzenuwbarrière" (BNB) als de "bloed-ruggenmergbarrière" (BSCB) binnen 24-48 uur [34].

De PKR-selectieve antagonist PC1 is ook in staat de BSCB-permeabiliteit te verminderen; Zoals blijkt uit de Blue Evans-test (Figuur 1), is de door SNI geïnduceerde exsudatie in het ruggenmerg aanzienlijk verminderd na slechts 2 dagen subcutane behandeling met PC1 [35].

Pijnlijke neuropathie is een kritische bijwerking van veel chemotherapeutische middelen. Muizen die intraperitoneaal worden geïnjecteerd met bortezomib [36] of vincristine [37] ontwikkelen allodynie en hyperalgesie, wat correleert met sterke activering van het prokineticinesysteem, activering van macrofagen en gliale markers, en aanhoudende overproductie van cytokines in de heupzenuw, DRG en het ruggenmerg.

Bovendien werd in vitro aangetoond dat het gebruik van de PKRsantagonist PCl in DRG-neuronen de neurotoxische effecten van chemotherapeutische middelen voorkomt die de door bortezomib en vincristine geïnduceerde vermindering van de totale neurietlengte beïnvloeden [38].

In vivo vermindert subchronische toediening van PCl aan muizen die zijn blootgesteld aan alle verschillende modellen van neuropathie zowel thermische hyperalgesie als mechanische en tactiele allodynie door de overexpressie van PK2 in de verschillende pijnstations te verminderen, waardoor de fysiologische niveaus van pro- en ontstekingsremmende cytokines in zowel de periferie worden hersteld. en het ruggenmerg, en het verminderen van spinale gliale activatie [35,36]. Deze resultaten geven aan dat het prokineticinesysteem daar een nieuw potentieel vertegenwoordigt. Keltische doelen om perifere neuropathie te bestrijden.

3. Neurologische ziekten

Verschillende neurologische ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS) en beroerte zijn in verband gebracht met een overdreven neuro-inflammatoire component [1,2].

De PK2-expressieniveaus kunnen worden verhoogd door een reeks ontstekings- en pathologische aandoeningen zoals b-amyloïde, reactieve zuurstofsoorten en hypoxie die bijdragen aan de progressie van de ziekten.

3.1. De ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie, zowel op het niveau van het hersenparenchym als op het niveau van de BBB, die volgt op de afzetting van A en toeneemt naarmate de ziekte voortschrijdt [39].

Onder de pro-inflammatoire signaalmoleculen die vrijkomen door astrocyten en microglia bij AD, suggereert een schat aan gegevens dat chemokinen op grote schaal worden geproduceerd bij AD-patiënten, en dat deze chemokinesystemen betrokken zijn bij de immuunrespons in de AD-hersenen [40,41].

Bovendien zijn veranderingen in de expressie van chemokinereceptoren op circulerende witte bloedcellen van AD-patiënten gerapporteerd, wat duidt op een invloed van het pro-inflammatoire milieu bij de ziekte [42]. Het prokineticinesysteem, waarbij het nieuwe chemokine PK2 en zijn receptoren PKR1 en PKR2 betrokken zijn , is betrokken bij de pathogenese van AD.

Er is ontdekt dat PK2 kan fungeren als een bemiddelaar van hersenbeschadiging en dat het een cruciale rol speelt bij door amyloïd geïnduceerde neuronale dood [43]. A 1–42 verhoogt inderdaad de mRNA- en eiwitniveaus van PK2/PKR's in vitro in primaire corticale neuronen (CN's), en de niet-eiwit-PKR-antagonist PC1 beschermt CN's tegen A 1–42-geïnduceerde neurotoxiciteit in een dosisafhankelijke manier door de overexpressie van PK2 te verminderen.

Bovendien voorkomt het gebruik van PC1 de aantasting van de langetermijnpotentiatie (LTP) in de hippocampus van Tg2576 (TG, een transgeen muismodel van AD) muizen in vergelijking met wildtype (WT) controlemuizen en vermindert het ook de AMPA-stromen [43]. .

Dezelfde groep toonde in vivo aan dat in een niet-transgeen diermodel van de ziekte van Alzheimer, geïnduceerd door intracerebroventriculaire (icv) A1-42 toediening bij ratten, het prokinetische systeem sterk wordt opgereguleerd in neuronen en astrocyten van de hippocampus [43] en de farmacologische blokkade van prokineticinereceptoren met PC1 beschermen tegen A1-42-geïnduceerde cognitieve tekorten door de overexpressie van PK2 en PKR's te verminderen.

Daaropvolgende identificatie van de PKR2-splitsingsvariant TM 4-7 in de hippocampus van de rat leidde tot bewijs dat deze PKR2-isovorm tot overexpressie komt bij AD en betrokken is bij ziekteprogressie [44].

Het onderzoek werd uitgebreid naar menselijke pathologie met behulp van menselijke hersenweefselmonsters die post-mortem werden verkregen uit klinisch goed gedocumenteerde en neuropathologisch bevestigde gevallen van AD. De studie toonde aan dat de expressieniveaus van PK2 in de hippocampus van AD-patiënten significant hoger zijn dan bij cognitief normale controlepersonen.

Interessant is dat AD-patiënten ook statistisch hogere serum-PK2-niveaus hebben dan gezonde individuen, wat erop wijst dat PK2 een belangrijke potentiële biomarker voor AD is [43].

For more information:1950477648mnn@gmail.com