Een 13-weekse subchronische toxiciteitsstudie van 2-(l-menthoxy)ethanol bij F344-ratten Ⅲ

Discussie

Tot nu toe zijn 24 smaakstoffen, waaronder 2-(l-menthoxy)ethanol, door JECFA beoordeeld als stoffen die structureel verwant zijn aan menthol, en ze worden allemaal vermeld als "geen veiligheidsrisico" bij de huidige geschatte innameniveaus1. 11. 2-(lMenthoxy)ethanol wordt geclassificeerd in een subgroep van alicyclische alcoholen of ethers en wordt beschouwd als primair geconjugeerd met glucuronzuur, gevolgd door uitscheiding via de urine1. Hoewel de orale LD50-waarden van deze stoffen bij knaagdieren relatief hoog zijn, blijven de gegevens uit toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering beperkt. Een toxiciteitsonderzoek met herhaalde doseringen van 13- weken heeft aangetoond dat menthylpyrrolidoncarboxylaat (CAS-nr. 68127-22-0), een verbinding die structureel verwant is aan menthol, in verband kan worden gebracht met een verhoogd relatief lever- en niergewicht bij mannen en vrouwen. Wistar-ratten.

Cistanche Supplement Nierfunctieondersteuning Supplement PhGs75% Ech 30% Act 12%

Accumulatie van 2u-globuline in de proximale tubuli van mannelijke ratten werd ook waargenomen bij een dosis van 1.111 mg/kg lichaamsgewicht/dag, en de NOAEL werd bepaald op 109 mg/kg lichaamsgewicht/dag1.In het huidige 13-weekse onderzoek naar de subchronische toxiciteit van 2-(l-menthoxy)ethanol werden geen toxicologische veranderingen in de algemene toestand, het lichaamsgewicht en de voedselinname waargenomen. Na hematologische beoordeling observeerden we een afname in HGB (96,6% ten opzichte van de gemiddelde controlewaarden), HCT (96,3%), MCV (98,4%) en MCH (98,2%) en een toename in PLT (111%) bij mannen. 250 mg/kg-groep, die werden beschouwd als toxicologische invloeden van de behandeling met 2-(l-menthoxy)ethanol. Zowel het absolute (115% bij beide geslachten) als het relatieve (119% bij mannen en 111% bij vrouwen) levergewicht was bij beide geslachten significant verhoogd in de 250 mg/kg-groepen. Hoewel er geen histopathologische veranderingen in de lever waren, waren er wel verhoogde waarden van serum T-Chol (110% bij mannen en 121% bij vrouwen) en TP (105% bij mannen) en een verlaging van TG (60,1% bij vrouwen) in de 250 gevallen. mg/kg-groepen duiden op toxische veranderingen die verband houden met het lipidenmetabolisme en de eiwitsynthese in de lever. Verlaagde HGB en MCH en verhoogde PLT, T-Chol en TP bij mannen en verlaagde TG en toegenomen absolute en relatieve levergewichten bij beide geslachten werden ook gedetecteerd, met statistische significantie in het 28-daagse voorbereidende onderzoek (gegevens niet getoond ), wat bevestigt dat deze gewijzigde hematologische en serumbiochemische parameters, evenals het levergewicht, geen incidentele effecten waren, maar verband hielden met de teststof. Daarentegen ging de significante toename van het relatieve levergewicht gedetecteerd bij de mannelijke 60 mg/kg-groep in het huidige onderzoek niet gepaard met een toename van het absolute gewicht of veranderingen in gerelateerde biochemische parameters, wat erop wijst dat deze toename een adaptieve verandering was.

Tabel 2. Serumbiochemische gegevens voor F344-ratten behandeld met 2-(l-menthoxy)ethanol gedurende 13 weken

Er werd aangenomen dat een significant verhoogd absoluut (120%) en relatief (118%) gewicht van de bijnieren in de mannelijke groep van 250 mg/kg verband hield met de teststof. Bovendien vertoonde het toegenomen absolute en relatieve gewicht van de bijnieren bij beide geslachten een duidelijke dosisafhankelijkheid in het 28-daagse voorlopige onderzoek (gegevens niet getoond), wat wijst op een verband met de behandeling met de teststof. Hoewel bijnierhypertrofie het gevolg zou kunnen zijn van stress, waren er zowel in de huidige als in de voorlopige onderzoeken geen bevindingen die op stress wezen, zoals een verminderde toename van het lichaamsgewicht of atrofie van de thymus en andere lymfoïde organen. Aangezien er mogelijk geen histopathologische veranderingen in de bijnier optreden, zelfs niet bij verminderde productie van glucocorticoïden in gevallen van remming van steroïdogenese-gerelateerde enzymen12, kan de mogelijkheid dat het toegenomen gewicht van de bijnier een toxische bevinding is, niet worden uitgesloten. Daarentegen werden de toegenomen relatieve gewichten van de milt en testikels bij de mannelijke groep van 250 mg/kg, die niet werden waargenomen in het vooronderzoek, als toxicologisch insignificant beschouwd vanwege de afwezigheid van histopathologische laesies of significant verhoogde absolute gewichten. Op vergelijkbare wijze onthulde de serumbiochemie een afname van A/G en een toename van Ca bij beide geslachten, waarvan werd aangenomen dat deze geen toxicologische betekenis had, aangezien er geen afwijkingen werden gedetecteerd in gerelateerde parameters. Bovendien waren verlaagde Bil- en ALP-niveaus bij beide geslachten en verlaagde AST en ALT bij vrouwen in contrast met de verwachte toxische effecten en werden deze als niet betekenisvol beschouwd.

Tabel 3. Gegevens over orgaangewicht voor F344-ratten behandeld met 2-(l-menthoxy)ethanol gedurende 13 weken

Chronische nefropathie gekenmerkt door basofiele tubuli, hyaliene cast en focale interstitiële ontsteking werd met statistische significantie waargenomen bij mannen van alle behandelde groepen. Bovendien werden een verhoogde serum Cre en een absoluut en relatief niergewicht waargenomen in de mannelijke groepen van 60 en 250 mg/kg; deze veranderingen werden niet waargenomen in vrouwelijke behandelingsgroepen. In deze gevallen was de mate van accumulatie van eosinofiele korrels in proximale tubulaire epitheelcellen op een schijnbaar dosisafhankelijke manier verhoogd. Deze korrels werden door immunohistochemie bevestigd als 2u-globuline, wat wijst op het optreden van 2u-globuline-nefropathie. 2u-Globulinen gebonden aan bepaalde chemicaliën, zoals d-limoneen, hopen zich op in lysosomen en worden in de proximale tubuli waargenomen als eosinofiele of hyaliene korrels9. Deze ophoping kan epitheelcellen beschadigen, wat leidt tot chronische progressieve nefropathie en daaruit voortvloeiende tumorvorming9. Hoewel de NOAEL voor 2-(l-menthoxy)ethanol geassocieerd met 2u-globuline-nefropathie in de nieren van mannelijke ratten niet werd vastgesteld, is dit type nefropathie naar verluidt specifiek voor mannelijke ratten en dus niet relevant voor de risicobeoordeling bij de mens13. Een verhoogd risico op nierfalen, gemedieerd via mechanismen die verband houden met de accumulatie van 2u-globuline, is zeer onwaarschijnlijk, aangezien dit eiwit bij mensen afwezig is14. Daarom werd het redelijk geacht om de veranderingen die verband houden met chronische nefropathie die bij mannen zijn waargenomen, uit te sluiten van de bepaling van de NOAEL.

Concluderend heeft het huidige subchronische toxiciteitsonderzoek van 13-weken aangetoond dat behandeling met 250 mg/kg lichaamsgewicht/dag 2-(l-menthoxy)ethanol toxische veranderingen veroorzaakte in de hematologie, de serumbiochemie en het orgaangewicht bij mannen en vrouwen. vrouwelijke F344-ratten. Op basis van de waargenomen resultaten werd de NOAEL van 2-(l-menthoxy)ethanol geëvalueerd als 60 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor beide geslachten.

Openbaarmaking van potentieel

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.

Dankbetuiging: Deze studie werd ondersteund door het Ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn, Japan. De auteurs danken Ayako Saikawa en Yoshimi Komatsu voor deskundige technische bijstand bij het verwerken van histologische materialen.

Referenties

1. JECFA. WHO Food Additives Series: 60. Veiligheidsevaluatie van bepaalde voedseladditieven. 579-593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T en Ogawa K. Evaluatie van de subchronische toxiciteit van 5-hexenylisothiocyanaat, een natuuridentieke smaakstof uit Wasabia japonica, bij F344/DuCrj-ratten. Voedsel Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [Kruisref]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T en Ogawa K. Een subchronische toxiciteitsstudie van 13- weken van vanilline-propyleenglycolacetaal bij F344-ratten. Voedsel Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [Kruisref]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K en Ogawa K. Een subchronische toxiciteitsstudie van 13- weken van 2-ethylbutanal bij F344-ratten. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [Kruisref]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J en Ogawa K. Een subchronische toxiciteitsstudie van 13- weken van hexylacetaat bij SD-ratten. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [Kruisref]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K en Ogawa K. Evaluatie van de subchronische toxiciteit van isoeugenylmethylether bij F344/DuCrj-ratten na orale toediening van 13- weken. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [Kruisref]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K en Cho YM. Een 90-dagelijks onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde orale doses van vier stereo-isomeren van 2,4- dimethyl- 4- fenyltetrahydrofuran, een synthetische smaakstof, bij F344-ratten. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [Kruisref]

8. Furukawa S, Nagaike M en Ozaki K. Databases voor technische aspecten van immunohistochemie. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [Kruisref]

9. Seely JC, Hard GC en Blankenship B. Nier. In: Boorman's Pathologie van de Rat, 2e druk. AW Suttie (red.). Academische Pers, Londen. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M en Fukushima S. [Achtergrondgegevens van spontane tumoren in F344 /DuCrlCrlj-ratten]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (in het Japans). [Medline] [Kruisref]

11. JECFA. WHO Technical Report Series: 891. Evaluatie van bepaalde levensmiddelenadditieven (eenenvijftigste rapport van het gezamenlijk FAO/WHO-deskundigencomité voor levensmiddelenadditieven). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endocrien systeem. In: Grondbeginselen van toxicologische pathologie, 3e druk. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon en BW Mahler (eds). Academische Pers, Londen. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globuline-nefropathie: een overzicht van de betrokken cellulaire en moleculaire mechanismen en hun implicaties voor de beoordeling van de menselijke risico's. Milieugezondheidsperspectief. 101 (supplement 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinewegen. In: Histopathologie van preklinische toxiciteitsstudies, 4e druk. Academische Pers, Londen. 537-614. 2012.