Een circuitmechanisme dat leren uit het verleden en de toekomst met elkaar verbindt door middel van verschuivingen in perceptie, deel 1

Het vormen van langetermijngeheugen is energetisch kostbaar. Neurale mechanismen die een dier begeleiden om vruchtbare associaties te identificeren, hebben daarom belangrijke overlevingsvoordelen. Hier verduidelijken we een circuitmechanisme in Lymnaea, dat het geheugen in staat stelt nieuwe geheugenvorming vorm te geven door middel van veranderingen in perceptie. In het bijzonder zorgt sterke klassieke conditionering voor een positieve verschuiving in perceptie die het robuuste leren van een daaropvolgende en anderszins ineffectieve zwakke associatie mogelijk maakt.

Het langetermijngeheugen is een van de belangrijkste soorten geheugen in het menselijk brein. Het is de basis voor mensen om nieuwe kennis en ervaringen op te doen in hun dagelijks leven. Door middel van het langetermijngeheugen kunnen mensen verschillende problemen in het leven beter begrijpen en ermee omgaan, en hun intelligentie en denkvermogen verbeteren. Geheugen is het vermogen van het menselijk brein om het geheugen te bedienen, dat de hoeveelheid en kwaliteit bepaalt van de informatie die mensen kunnen onthouden en opslaan.

Er bestaat een onlosmakelijk verband tussen het langetermijngeheugen en het geheugen. Alleen met een beter geheugen kunnen mensen het langetermijngeheugen beter gebruiken en toepassen en er beter kennis en ervaring uit opdoen. Tegelijkertijd kan het langetermijngeheugen ook de verbetering van het geheugen bevorderen. Want als mensen in hun leven vaak nieuwe kennis opdoen en nieuwe kennis blijven vergaren en toepassen, kunnen ze geleidelijk hun geheugenniveau verbeteren.

Om het langetermijngeheugen en het geheugen effectiever te laten functioneren, moeten mensen aandacht besteden aan een aantal methoden. Besteed allereerst aandacht aan details en aandacht, en besteed zoveel mogelijk aandacht aan en onthoud belangrijke informatie tijdens studie, werk en leven. Ten tweede kunt u uw geheugen verbeteren door middel van voortdurende training, zoals lezen, spelletjes spelen of regelmatige lichaamsbeweging, om het geheugenvermogen van de hersenen te verbeteren. Bovendien zijn het behouden van een positieve houding en nieuwsgierigheid, en de bereidheid om voortdurend nieuwe kennis en ervaringen te accepteren, ook belangrijke factoren bij het verbeteren van het langetermijngeheugen en geheugen.

Kortom: het langetermijngeheugen en het geheugen zijn een paar elkaar versterkende factoren. Alleen door beide ten volle te benutten kunnen we meer voordeel halen uit het leven en onze intelligentie en denkvermogen uitoefenen. Laten we daarom actief leren, aandacht besteden aan details, nieuwsgierig blijven, nieuwe kennis en ervaringen accepteren en ons geheugen en langetermijngeheugen voortdurend verbeteren. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren. Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder zuren, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Circuitdissectiebenaderingen onthullen het verantwoordelijke neurale controlenetwerk, gekenmerkt door een wederzijds remmingsmotief. Dit bepaalt zowel de perceptuele toestand als fungeert als de hoofdcontroller voor het doorvoeren van nieuw leren. Farmacologische circuitmanipulatie in vivo vervangt volledig het leren van sterke paradigma's, waardoor het netwerk in een meer ontvankelijke staat verschuift om daaropvolgend leren van zwakke paradigma's mogelijk te maken.

Perceptuele verandering biedt dus een kanaal om geheugenopslag uit het verleden en de toekomst met elkaar te verbinden. Wij stellen voor dat dit mechanisme dieren waarschuwt voor leerrijke perioden, waardoor de drempel voor nieuwe geheugenverwerving wordt verlaagd.

INVOERING

Leren en vorming van langetermijngeheugen (LTM) zijn belangrijke maar energetisch kostbare processen, vooral voor dieren met een beperkt metabolisch budget (1, 2). Als zodanig zijn neurale strategieën die kunnen helpen bij het identificeren van de meest relevante of vruchtbare associaties waarschijnlijk zeer gunstig voor de overleving. Neuronale mechanismen om dergelijk begeleid leren te ondersteunen zijn echter nog niet vastgesteld. Een kandidaat om te helpen bij het instrueren van nieuwe geheugenvorming is de eerdere ervaring van een dier, maar hoe verleden en toekomstig leren met elkaar verbonden kunnen zijn, is slecht begrepen.

Eén mogelijk inzicht komt uit onderzoek bij mensen waaruit blijkt dat eerder leren de perceptie afstemt via aandachtsmodulatie, die de perceptuele verwerking bij toekomstige taken begeleidt en de prestaties verbetert (3–5). Dit roept de intrigerende mogelijkheid op dat perceptuele veranderingen een belangrijk kanaal kunnen zijn dat dient om verleden en nieuw leren met elkaar te verbinden.

Eenvoudige ongewervelde modellen zijn uitgebreid benut om fundamentele neurale mechanismen voor leren en actieselectie op te helderen (6–14). Hier gebruikten we Lymnaea, een gevestigd weekdiersysteem (15–22), om rechtstreeks de relatie tussen geheugen, perceptie en nieuw leren te onderzoeken. Dit dier kan snel associaties vormen tussen stimuli na een enkele trainingssessie, waarbij het resulterende geheugen enkele weken aanhoudt (23, 24).

De neuronen in het centrale zenuwstelsel zijn groot, identificeerbaar en toegankelijk, en de onderliggende circuits voor de expressie van de geconditioneerde respons zijn uitgebreid gekarakteriseerd (15, 25-27), waardoor dit een overtuigende keuze is voor gedetailleerde gedrags- en circuitniveaus. onderzoeken. Hier hebben we dieren onderworpen aan twee soorten klassieke conditioneringsparadigma's: een sterke die een stabiele LTM induceert en een zwakke die dat niet doet. Wanneer de geconditioneerde stimulus die in het zwakke trainingsparadigma wordt gebruikt, opeenvolgend wordt gepresenteerd (sterk en vervolgens zwak), produceert hij vervolgens een robuuste geconditioneerde respons.

Met behulp van zowel gedrags- als elektrofysiologische uitlezingen laten we zien dat, hoewel de stimuli die tijdens zwakke training worden gebruikt, oorspronkelijk door het dier als dubbelzinnig/bistabiel worden ervaren (zowel positief als negatief), het eerdere sterke leren deze perceptie naar een stabiele positieve toestand verschuift. We identificeren ook de verantwoordelijke controlemicroschakeling, wat aantoont dat deze werkt door competitieve interacties tussen twee antagonistische voedingsgedragingen te controleren, waardoor de drempel voor positieve leerassociaties dynamisch kan worden gewijzigd.

Farmacologische replicatie van de veranderde perceptie in vivo kan de verwerving van het sterke geheugen volledig vervangen, waardoor het netwerk in de richting van een meer ontvankelijke staat wordt gestuurd om nieuwe positieve associaties mogelijk te maken. Onze studie onthult een belangrijk mechanisme voor het koppelen van leren uit het verleden en de toekomst door middel van veranderingen in perceptie. We veronderstellen dat dit dient om het dier een potentieel leerrijke omgeving te signaleren, waardoor nieuwe positieve associaties kunnen ontstaan ​​met signalen die anders genegeerd zouden worden.

RESULTATEN

Eerder leren vergemakkelijkt de verwerving van nieuwe herinneringen

Lymnaea vormt robuuste en langdurige herinneringen na slechts één enkele combinatie van een neutrale en belonende stimulus (23, 24). Hier hebben we dit systeem benut om te onderzoeken hoe verschillende leergebeurtenissen op elkaar inwerken. We hebben twee verschillende trainingsprotocollen opgesteld: de eerste gebruikte een enkele combinatie van amylacetaat [AA; de geconditioneerde stimulus (CS)] en 0.33% sucrose [S; de ongeconditioneerde stimulus (VS)], die een LTM induceerde (17) die werd uitgedrukt als een verhoogde voedingsreactie op de CS die 4 of 24 uur na de training werd getest (Fig. 1, A en B; Fig. S1A; en film S1).

Op basis van de robuustheid van de geleerde uitkomst hebben we dit geclassificeerd als een ‘sterk’ trainingsparadigma. In het tweede protocol combineerden we een alternatief CS, gamma-nonalactone (GNL), dat niet verschilde van AA wat betreft zijn effect als neutrale stimulus (fig. S1B), met een lagere concentratie sucrose (s; {{2} },11%, VS). Deze koppeling was onvoldoende om een ​​geheugen op te wekken bij tests 1, 3, 4 of 24 uur na de training (Fig. 1C en Fig. S1C) en werd daarom geclassificeerd als een "zwak" trainingsparadigma. Vervolgens onderzochten we of interacties tussen deze trainingsprotocollen de uitkomst van het leren zouden kunnen beïnvloeden. Om dit te doen, hebben we een dubbel trainingsparadigma opgesteld waarin dieren de sterke training kregen, gevolgd, na een interval van 4-uur, door de zwakke training (Fig. 1D). Met behulp van dit protocol ontdekten we met name dat er nu een robuust LTM werd gevormd vanwege de zwakke training (Fig. 1D en Fig. S2A).

Deze uitkomst werd niet verklaard door stimulusgeneralisatie, aangezien sterke training (AA + S) alleen de GNL-respons niet veranderde in vergelijking met naïeve dieren (Fig. 1D en Fig. S2A). Bovendien werd het geheugen na sterke training (AA + S) niet verstoord door de zwakke training (GNL + s), wat bevestigt dat er geen retroactieve interferentie tussen de herinneringen optrad (Fig. 1D en Fig. S2A). Het effect was ook niet afhankelijk van welke CS werd gebruikt bij de sterke of zwakke training; het omkeren van het paradigma om GNL te gebruiken als de CS bij sterke training en AA als de CS bij zwakke training leverde ook hetzelfde resultaat op (fig. S2B). In een test van de persistentie van een zwak trainingsgeheugen na een sterke training hebben we aangetoond dat het geheugenspoor 48 uur later nog steeds aanwezig was (fig. S2C). Presentatie van de sterke US alleen al 4 uur vóór de zwakke training verhoogde de GNL-respons niet (fig. S2D), wat suggereert dat het effect specifiek afhankelijk was van de verwerving van het vorige sterke geheugen.

Om de noodzaak van voorafgaande sterke geheugenverwerving verder te testen, voerden we een dubbel trainingsparadigma uit waarbij dieren twee zwakke stukken training kregen met een tussenpoos van vier uur (AA + s/GNL + s of GNL + s/AA + s) en ontdekten dat er was geen geheugen voor beide CS (fig. S2E). Vervolgens hebben we gekeken naar het belang van het timinginterval tussen sterke en zwakke training. We ontdekten dat zwakke training voldoende was om een ​​LTM te induceren wanneer deze tussen 30 minuten en 4 uur na een sterke training werd gepresenteerd, wat suggereert dat er een kritisch tijdvenster na het leren is waarin nieuwe geheugenverwerving kan worden vergemakkelijkt (fig. S3A).

Ten slotte hebben we het belang van de temporele volgorde van training bepaald, met name of sterke training met terugwerkende kracht een geheugenspoor kan versterken dat wordt veroorzaakt door zwakke training. We ontdekten dat zwakke training onvoldoende was om een ​​LTM te induceren wanneer deze vier uur voorafging aan een sterke training (Fig. 1E en Fig. S3B), wat aantoont dat de effectiviteit van zwakke training in belangrijke mate afhangt van eerdere sterke training. Samen suggereren deze resultaten dat eerdere verwerving en consolidatie van een sterk geheugen de drempel voor nieuw appetijtelijk leren verlaagt.

Eerder leren verandert de perceptie van een nieuwe leergebeurtenis

Hoe verbetert voorafgaand sterk leren de vorming van nieuwe herinneringen? Gegeven de strikte volgorde van training die nodig is (sterk gevolgd door zwak), veronderstelden we dat het sterke geheugen de perceptie van het dier van de combinatie van de CS + US tijdens daaropvolgende zwakke training zou kunnen veranderen, waardoor de positieve waarde van de zwakke training zodanig zou toenemen dat de vereniging wordt versterkt.

Om dit idee te testen, hebben we gebruik gemaakt van het feit dat de perceptie van een gepresenteerde stimulus, van positief naar negatief, direct in Lymnaea kan worden uitgelezen door het aantal inname- en egestie-gebeurtenissen die plaatsvinden te kwantificeren (Fig. 2A) (16). . Tijdens het koppelen van de CS + US in het zwakke trainingsprotocol voerden de dieren een combinatie van inname- en egestiebeten uit, waarbij ze vaak wisselden tussen periodes van de twee gedragingen (Fig. 2B). Wanneer dit daarentegen werd voorafgegaan door een sterke training, was de verhouding tussen inname en egestie aanzienlijk hoger (Fig. 2, C en D) en voerden meer dieren helemaal geen egestiebeten uit als reactie op de zwakke training (Fig. 2E).

Om de perceptuele stabiliteit tijdens zwakke training te onderzoeken, vergeleken we bovendien paren beten die werden opgewekt tijdens de CS + US-presentatie om te bepalen of ze schakelden tussen toestanden (ingest/egest en egest/egest) of stabiel bleven (ingest/ingest en egest/egest). . Hieruit bleek een significante vermindering van de overgangswaarschijnlijkheid tussen toestanden, wat erop wijst dat voorafgaande sterke training de perceptie van de training verschuift en stabiliseert (fig. S4, A tot E). Presentatie van de sterke training US alleen, 4 uur vóór de zwakke training, veroorzaakte geen enkele verandering in het inname-/egestiegedrag in vergelijking met dieren die de sterke training US niet kregen, wat aantoont dat de energetische waarde van alleen een hoog sucrosegehalte tijdens sterke training hoog was. niet de bron van de voorkeur voor innamegedrag (fig. S5, A tot D).

Bovendien veranderde eerdere zwakke training (AA + s) 4 uur eerder ook de perceptie van daaropvolgende zwakke training niet, wat bevestigt dat het verwerven van een sterke herinnering uit het verleden noodzakelijk is om de perceptie van de zwakke training te veranderen (fig. S5, A tot en met D). We hebben ook de mogelijkheid uitgesloten dat eerdere sterke of zwakke training eenvoudigweg de reactiesnelheid op de CS of US die bij de zwakke training werd gebruikt, veranderde (fig. S6, A tot D). Samen laten onze bevindingen zien dat naïeve dieren de CS + US die tijdens zwakke training worden gebruikt, als een dubbelzinnige/bistabiele stimulus waarnemen en dat eerdere sterke training de perceptie van het dier van de zwakke training naar een stabiele toestand verschuift, waardoor de gedragsuitdrukking in de richting van positief (inname) versus negatief (egestie)gedrag.

Verschuivingen in de perceptie van zwakke training worden veroorzaakt door veranderingen in de netwerkstatus

Vervolgens gingen we op zoek naar de neurale veranderingen die ten grondslag liggen aan de verschuiving in de perceptie van de CS + US die wordt gebruikt tijdens zwakke training en die gecorreleerd is met nieuwe geheugenverwerving. Dit is gemakkelijk haalbaar in Lymnaea dankzij de zeer toegankelijke en goed gedefinieerde neurale circuits die het voedingsgedrag controleren. Concreet hebben we intracellulaire opnames gemaakt van het faseschakelende voedende motoneuron, B11, dat een uitlezing geeft van de relatieve activiteit in zowel de inname- als de egestiecircuits en dus dient als een in vitro maatstaf voor de interne netwerkstatus (Fig. 2F). In geïsoleerde hersenen, waar sensorische paden afwezig waren, vergeleken we deze uitlezing bij zowel naïeve dieren als dieren die eerder een sterke training hadden gekregen.

In overeenstemming met onze bevindingen in vivo vertoonden preparaten van naïeve dieren veel ritmische activiteitspatronen waarvan bekend is dat ze ten grondslag liggen aan egestiecycli (fictieve egestie), terwijl degenen die een sterke training hadden ervaren bijna uitsluitend bevooroordeeld waren in de richting van de elektrofysiologische expressie van innamecycli (fictieve inname; Fig. 2 , G tot J, en afb. S7A). Bovendien ontdekten we, door paren cycli te onderzoeken, dat naïeve preparaten sneller overgaan tussen inname- en egestiecycli dan preparaten die een sterke training hebben gekregen (fig. S7, B tot E). Voorbereidingen die vooraf een zwakke training hadden gekregen, vertoonden geen significant verschil in hun fictieve motorische programma's vergeleken met naïeve voorbereidingen (fig. S7, F tot K). Dit levert overtuigend bewijs dat suggereert dat sterke training een door leren veroorzaakte verschuiving en stabilisatie in de netwerkstatus teweegbrengt.

Vervolgens hebben we getest of sterke training de ‘responsiviteit’ van het voedingscircuit veranderde. Om dit te doen stimuleerden we de mediale lipzenuw (MLN), een projectiepad dat chemosensorische input van de lipstructuren naar het centrale zenuwstelsel (CZS) transporteert (28), waarvan bekend is dat het sterke fictieve voeding aanstuurt (29). Deze stimulatie codeert geen specifieke informatie over de aard van de stimulus, maar activeert alle chemosensorische projecties, waardoor we kunnen testen of sterke training een gegeneraliseerd sensibilisatie-effect induceerde, ongeacht de eetlust. We hebben dit gevolgd op B9, een motoneuron dat de voedingscycli in het circuit uitleest, en de cerebrale reuzencel (CGC), een belangrijk geïdentificeerd modulerend neuron dat excitatie ontvangt van eetlustsignalen (30). We ontdekten dat noch het aantal voedingscycli, noch de CGC-piekfrequentie significant verschilden tussen naïeve en getrainde voorbereidingen (fig. S8, A tot D) na stimulatie van de lipzenuw.

Samen tonen deze resultaten aan dat sterke training geen algemene sensibilisering van het dier teweegbrengt die de eetlustreacties versterkt. Er is eerder sprake van een door leren veroorzaakte verschuiving in de netwerkstatus na sterke training, waardoor het netwerk wordt beïnvloed in de richting van het genereren van opnamecycli. Wij stellen voor dat dit ten grondslag ligt aan de veranderde perceptie die bij deze dieren wordt waargenomen, waardoor hun vermogen om nieuwe herinneringen te verwerven wordt vergroot.

For more information:1950477648nn@gmail.com