Een stand van zaken op het gebied van antioxiderende eigenschappen van curcuminoïden bij neurodegeneratieve ziekten, deel 2

Tot nu toe omvatten de behandelingen voor de ziekte van Parkinson medicijnen zoals 1,3,4-dihydroxyfenylalanine (LDOPA) of anticholinergica, die de symptomen helpen verlichten maar niet effectief zijn. Bovendien hebben veel van deze medicijnen bijwerkingen die het gebruik ervan beperken [72]. Daarom zijn effectieve en veilige therapeutische interventies noodzakelijk.

Dihydroxyfenylalanine, ook wel DOPA genoemd, is een natuurlijk aminozuur in het menselijk lichaam dat als neurotransmitter kan deelnemen aan neurotransmissie. Naarmate mensen meer aandacht besteden aan gezondheid, besteden mensen meer aandacht aan de rol van dihydroxyfenylalanine in het geheugen.

Uit onderzoek is gebleken dat dihydroxyfenylalanine de verbindingen tussen neuronen in de hersenen kan versterken en de synthese en afgifte van neurotransmitters in de hersenen kan bevorderen, waardoor het geheugen wordt verbeterd. Bovendien kan dihydroxyfenylalanine ook de activiteit van tyrosinehydroxylase in het lichaam verhogen, de synthese van neurotransmitters verder bevorderen en meer bevorderlijk zijn voor het verbeteren van het geheugen van mensen.

Naast het verbeteren van het geheugen heeft dihydroxyfenylalanine nog andere gezondheidsvoordelen. Het kan de functie van het immuunsysteem verbeteren, de invasie van bacteriën en ziekten weerstaan ​​en een groot beschermend effect hebben op de menselijke gezondheid. Tegelijkertijd heeft het ook het effect dat het de stemming reguleert en stemmingswisselingen onderdrukt, waardoor mensen vrediger en stabieler worden.

Samenvattend heeft dihydroxyfenylalanine veel voordelen voor de menselijke gezondheid, waaronder het verbeteren van het geheugen. Als u uw geheugen wilt verbeteren, kunt u uw inname van voedingsmiddelen die dihydroxyfenylalanine bevatten verhogen, zoals noten, bonen, vlees, eieren, enz. Tegelijkertijd zullen het rationeel inrichten van uw leven en dieet en het verhogen van de lichaamsbeweging ook helpen het geheugen te verbeteren. Vergeet niet om een ​​uitgebalanceerd dieet te volgen en niet te veel voedsel te eten dat rijk is aan dihydroxyfenylalanine, zodat uw lichaam gezond en gelukkig kan groeien. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

In deze context groeit de belangstelling voor het gebruik van curcuminoïden, die antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen bezitten, als alternatieve therapieën.

4.1. Antioxidanteffecten van curcuminoïden In vitro-modellen van PD

Verschillende in vitro bewijzen hebben aangetoond dat curcumine anti-Parkinson-effecten heeft vanwege de antioxiderende [73], ontstekingsremmende [74] en anti-apoptotische eigenschappen [75], evenals de beschermende effecten tegen mitochondriale schade [76].

Yu et al. evalueerde de effecten van curcumine door middel van een in vitro experiment in primaire mesencefale astrocyten behandeld met {{0}}methyl-4-fenylpyridiniumion (MPP+) om een ​​PD-model te induceren. De cellen werden gedurende 48 uur voorbehandeld met toenemende curcumineconcentraties (0–16 µM).

Via de vitaliteitstest bleek dat concentraties groter dan 8 µM een vermindering van de levensvatbaarheid van de cellen induceerden; daarom werd 8 µM gekozen als de geschikte concentratie. Immunofluorescentieanalyse onthulde dat voorbehandeling met curcumine geen significante morfologische veranderingen in de astrocyten veroorzaakte, maar de door MPP+-geïnduceerde activering ervan verminderde.

Bovendien werden oxidatieve stressomstandigheden beoordeeld door het meten van ROS- en GSH-niveaus in astrocyten, die bepalend zijn voor Parkinson-aandoeningen. Curcumine veroorzaakte substantieel een vermindering van ROS en een toename van GSH, vergeleken met de primaire astrocyten die werden behandeld met MPP+. De ontstekingsremmende eigenschap van curcumine werd ook geëvalueerd in de huidige studie, met bijzondere aandacht voor Toll-like receptor 4 (TLR4), die een sleutelrol lijkt te spelen in de neurofysiopathologie van de ziekte van Parkinson.

Voorbehandeling met curcumine verminderde de door MPP+-geïnduceerde toxiciteit door de expressie van MyD88 en TRIF te verminderen, waardoor de TLR4-route, een veel voorkomende MyD88-afhankelijke signaalroute, werd geremd.

Curcumine remde de activering van NF-KB en IRF3 aanzienlijk en verlaagde de TLR4-niveaus. Op deze manier oefende curcumine zijn ontstekingsremmende effecten uit door remming van TLR4 en zijn stroomafwaartse signaalroute. Concluderend benadrukten de bevindingen van dit experiment zowel de antioxidanten als de ontstekingsremmende eigenschappen van curcumine in met MPP+-behandelde mesencefalicastrocyten. [77].

U˘guz AC et al. bestudeerde de moleculaire effecten van curcumine op verschillende intracellulaire signaalroutes in het cellulaire model van oxidatieve stress. Specifiek evalueerden de onderzoekers het effect van curcumine op Ca2+-signalering, meting van ROS, mitochondriale depolarisatieniveaus en caspase-3- en -9-activiteiten in SH-SY5Y-neuronale cellen behandeld met H2O2.

Curcumine beschermde de cellen tegen door H2O2-geïnduceerde apoptose. Het verminderde de peroxidatie van lipiden en de intracellulaire Ca2+-concentraties vergeleken met de met H2O2-behandelde groep cellen. Omgekeerd verhoogde de behandeling met curcumine de GSH- en GSH-Px-niveaus.

Bovendien werd de verhoogde H2O2-geïnduceerde caspase-3 en caspase-9-expressie verminderd door curcumine, waardoor neuronale cellen werden beschermd tegen oxidatieve schade [78]. Dehghani Z. et al. toonden aan dat curcumine (25 en 50 µM) op dosisafhankelijke wijze de groei van -syn-fibrillen in de mitochondriën van rattenhersenen verminderde.

Er is waargenomen dat curcumine de cytotoxiciteit van -syn-aggregaten verminderde door de afgifte van mitochondriaal type 1-hexokinase en ROS-vorming geïnduceerd door -syn-fibrillatieproducten te verminderen [79]. In plaats daarvan hebben Ramkumar et al. evalueerde de demethoxycurcumine (DMC), een derivaat van curcumine in een in vitro model van PD geïnduceerd door rotenon (ROT), een fytoactieve stof die toxiciteit veroorzaakt in neuronale cellen.

Twee uur vóór ROT-behandeling (100 nM) werden SH-SY5Y-neuroblastoomcellen voorbehandeld met DMC (5 nM, 10 nM, 20 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM en 1 µM). De behandeling toonde aan dat DMC-doses hoger dan 50 nM giftig waren voor SH-SY5Y-cellen; daarom werd de dosis van 50 nM DMC gekozen voor verder onderzoek.

De resultaten toonden aan dat DMC de levensvatbaarheid van de cellen verhoogde en een afname van zowel MMP- als apoptotische processen induceerde. In dit opzicht werd immunoblotting-analyse uitgevoerd om de expressie van apoptotische eiwitten in de mitochondriën en het cytosol te evalueren, waarbij werd gedetecteerd dat DMC de Bcl-2- en Bcl-xL-niveaus in de mitochondriën verhoogde.

Bovendien bleek uit de analyse dat voorbehandeling met DMC de expressie van verhoogde proapoptotische eiwitten na blootstelling aan ROT herstelde. DMC verbeterde de door ROT geïnduceerde oxidatieve stress door een significant verlaagd ROS-niveau in SH-SY5Y-cellen.

Concluderend benadrukten deze gegevens dat voorbehandeling met DMC het apoptoseproces remde, waardoor de pro-apoptotische eiwitten werden verminderd, de anti-apoptotische eiwitten toenamen en de oxidatieve stress werd verminderd [80). bewijst de therapeutische en antioxiderende eigenschappen van curcumine. PC12-cellen werden gelijktijdig behandeld met ROT (0,1-1 µM) en curcumine (10 µM) gedurende 24 uur.

PC12-behandelde curcumine verhoogde de levensvatbaarheid van de cellen en verminderde de oxidatieve stress veroorzaakt door ROT-behandeling. Verder onderzochten de auteurs het effect van curcumine op de carbonylatie en nitrosatie van eiwitten en de activiteit van het proteasoom.

Onderzoek met immunoblots toonde aan dat curcumine de carbonylering en de nitratie van eiwittyrosine aanzienlijk verminderde. PC12 behandeld met ROT verminderde de activiteit van het proteasoom, wat tot uiting komt in een gelijktijdige toename van geoxideerde eiwitten.

Omgekeerd neutraliseerde de behandeling met curcumine in PC12 de remming van de door ROT geïnduceerde proteasomale activiteit, waardoor de geoxideerde eiwitniveaus werden hersteld. Het voorkomen van proteasoomactiviteit zou een ander gunstig effect kunnen zijn dat curcumine gebruikt voor het uitoefenen van zijn antioxiderende eigenschappen [81].

4.2. Antioxidanteffecten van curcuminoïden in in vivo modellen van PD

In een in vivo onderzoek uitgevoerd bij volwassen mannelijke Sprague-Dawley-ratten die eenzijdig gewond raakten met 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in het linker striatum om het PD-model te induceren, verhoogde curcumine de niveaus van de dopaminetransporter (DAT ) en tyrosinehydroxylase (TH).

Integendeel, het verlaagde de niveaus van het gliale fibrillaire zuureiwit (GFAP). Op deze manier zou curcumine de lokale weefselschade veroorzaakt door 6-OHDA kunnen verminderen. Bovendien vertoonden met curcumine behandelde ratten een significante toename in Wnt3a- en -catenine-mRNA-expressie. Wnt/-catenine-signalering is betrokken bij neuronale overleving, differentiatie en axonale extensie, bevordert neurogenese, synapsvorming en plasticiteit, en induceert neuroprotectie. Door het activeren van de Wnt/-catenine signaalroute zou curcumine daarom de vitaliteit en overleving van neuronale cellen kunnen verbeteren.

Bovendien werd aangetoond dat activering van de Wnt/-catenine-route ook de niveaus van endogene antioxidantmoleculen zoals GSH-Px en SOD verhoogde en de concentratieniveaus van malondialdehyde (MDA) verlaagde.

Daarom vertoonde curcumine antioxiderende effecten tegen 6-OHDA-letsel bij PD-ratten door activering van de Wnt/-cateninsignaleringsroute [82]. Ondanks de gunstige effecten is curcumine een polyfenol uit de voeding met een slechte biologische beschikbaarheid.

In dit opzicht hebben Hirata et al. evalueerde het potentiële antioxiderende effect van GIF-2165X-G1, een hybride molecuul dat een oxindoolskelet van GIF-0726-r en een polyfenol, het skelet van curcumine, bevat. De resultaten van het in vitro onderzoek toonden aan dat GIF2165X-G1 (10 µM) de levensvatbaarheid van de cellen verhoogde, vergeleken met alleen het oxindoolderivaat GIF-0726-r of curcumine.

Omgekeerd vertoonde GIF-2165X-G1 lagere antioxiderende effecten vergeleken met curcumine. Er is echter waargenomen dat GIF2165X-G1 de transcriptionele activiteit van ARE verhoogt, waardoor de productie van antioxiderende enzymen zoals heem-oxygenase-1 (HO-1) wordt verbeterd.

Om de in vitro-studie aangetoonde neuroprotectieve effecten te bevestigen, werd verder onderzoek uitgevoerd op ratten die eenzijdig gewond waren geraakt met 6-OHDA in het striatum. GIF-2165X-G1 (1,5 µg) werd toegediend aan Parkinson-muizen. De resultaten toonden aan dat deze verbindingen, naast hun antioxiderende activiteit, de TH- en DAT-niveaus verhoogden.

Daarom is de samengestelde GIF-2165XG1 veelbelovend in het behoud van de functionaliteit van dopaminerge neuronen en het verlagen van de ROS-niveaus [83].In plaats daarvan hebben MD Pandareesh et al. evalueerde de neuroprotectieve effecten van curcumine monoglucoside (CMG), biogeconjugeerde curcumine, tegen ROT-geïnduceerde toxiciteit in N27dopaminerge neuronale cellen en Drosophila-modellen.

Voorbehandeling van cellen met CMG oefende antioxiderende effecten uit door de GSH-niveaus in de cellen te verhogen en de ROS te verlagen. Bovendien heeft kwantitatieve PCR-analyse aangetoond dat GMC de opregulatie van stikstofoxidesynthase 2 (NOS2)-genen vermindert en de opregulatie van NAD(P)H:chinonoxidoreductase 1 (NQO1) induceert.

Bovendien verhoogde voorbehandeling met het synthetische conjugaat van curcumine de activiteit van het mitochondriale complex I en IV, geremd door ROT. CMG toonde ook anti-apoptotische effecten aan, gemedieerd door een afname van de fosforylatie van JNK3 en c-jun, wat een reductie van pro-caspase 3 induceerde.

Ook in vivo, in het Drosophila ROT-model, verbeterde CMG de intracellulaire antioxidantactiviteit, verlaagde de ROS-niveaus en voorkwam dopamine-uitputting [84]. In lijn met deze resultaten zijn de antioxiderende effecten van curcumine ook aangetoond door Dharmendra K. Khatri et al.

In deze studie verlaagde curcumine bij muizen die na 21 dagen behandeling met ROT werden behandeld, de MDA- en nitrietwaarden. Alle drie de gebruikte doses curcumine (50, 100 en 200 mg/kg) resulteerden ook in een significante vermindering van de acetylcholinesterase (AChE)-activiteit vergeleken met met ROT behandelde muizen.

Omgekeerd verhoogde behandeling met curcumine in alle doses na 21 dagen de activiteit van antioxiderende enzymen zoals SOD en GSH. Bovendien verminderde het de oxidatieve stress, ook door de activiteit te herstellen van het mitochondriale enzymcomplex dat door de ROT werd aangetast.

Op deze manier verbeterde curcumine de cognitieve functie, waarmee de neuroprotectieve rol ervan tegen de ziekte van Parkinson werd aangetoond [85].Cui Q. et al. toonde aan dat voorbehandeling met curcumine het rotatiegedrag bij ROT-behandelde ratten verbeterde.

Zoals blijkt uit Western blot-analyse verminderde voorbehandeling met curcumine het door ROT geïnduceerde verlies van TH-eiwit en verminderde de ROS- en MDA-productie in de substantia nigra pars compact.

Omgekeerd induceerde voorbehandeling met curcumine een toename van de GSH-niveaus, verminderd door ROT. Er werd aangetoond dat curcumine zijn antioxiderende werking uitoefent door de Akt/Nrf2-signaleringsroute in dopaminerge neuronen te activeren. Curcumine induceerde inderdaad een toename in de expressie van de HO-1- en NQO1-eiwitten en bevorderde de Akt/Nrf2-fosforylering.

Om dit resultaat te bevestigen, kregen ratten vóór de behandeling met ROT of curcumine een infuus met ashNrf2-lentivirus of fosfoinositide 3-kinaseremmer LY294002. Behandeling met shNrf2 of LY294002 remde de effecten van curcumine, wat aantoont dat de beschermende rol van curcumine geassocieerd was met de Akt/Nrf2-signaleringsroute [86].

Nguyen et al. voerde een in vivo experiment uit met behulp van Drosophila, dat ubiquitine carboxyl-terminale hydrolase (dUCH) presenteert, dat homoloog is aan het menselijke enzym UCH-L1 en nuttig is voor het reproduceren van PD.

Daarom werden gerichte onderzoeken uitgevoerd op dUCH-knockdown-vliegen, waarbij de oxidatieve stresstoestand werd benadrukt. De auteurs evalueerden de antioxiderende eigenschappen van curcumine (1 mM).

Het onderzoek werd zowel in het larvenstadium als in het volwassen stadium uitgevoerd; de vliegen onthulden een afname van ROS in de volwassen hersenen en ook in de denkbeeldige oogschijven. Van aanzienlijk belang is dat uit de resultaten bleek dat curcumine de motorische tekorten verbeterde die werden veroorzaakt door de knock-down van dUCH.

Curcumine is relevant voor het behoud van de structuur en functionaliteit van dopaminerge neuronen door het dopaminegehalte te verhogen. Opvallend is dat bij met curcumine behandelde dUCH-knockdown-vliegen een afname van 13% in dopamine werd gevonden vergeleken met de controle. In plaats daarvan werd 52% van het dopamineverlies gevonden bij onbehandelde curcumine dUCHknockdown-vliegen vergeleken met de controle.

Daarom bevestigt curcumine zijn gunstige effecten op dopaminerge neuronen [87]. De resultaten van deze in vivo en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat curcuminoïden neuroprotectieve effecten kunnen uitoefenen in zowel Parkinson-modellen die worden geïnduceerd door verschillende omgevingsfactoren (zoals 6-OHDA, MPTP, en ROT), en in PD-modellen geïnduceerd door genetische factoren, waaronder -syn en UCH-L1 (Tabel 1).

Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat voorbehandeling met curcuminoïden het niveau van oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie vermindert. Bovendien voorkomen curcuminoïden syn-aggregatie en fibrillatie, waardoor de verminderde cognitieve en motorische functiesymptomen verbeteren.

Tot op heden zijn er geen klinische onderzoeken beschikbaar die de preklinische gegevens ondersteunen. Daarom zouden klinische onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid van curcuminoïden bij patiënten met de ziekte van Parkinson te evalueren.

5. De ziekte van Alzheimer

AD is een neurodegeneratieve ziekte die optreedt bij het ouder worden en de oorzaak kan worden bepaald door verschillende gelijktijdige risicofactoren [88]. De meeste AD-gevallen komen sporadisch voor. Alleen al in 10% van de gevallen wordt AD veroorzaakt door genetische mutaties in genen zoals amyloïde precursoreiwit (APP), preseniline 1 (PSEN1) en preseniline 2 (PSEN2) [89].

AD wordt gekenmerkt door de afzetting van extracellulaire afzettingen van amyloïde-(A)-peptiden en neurofibrillaire kluwens (NFT's) in hersenweefsel. Onder fysiologische omstandigheden volgt APP de niet-amyloïdogene route en wordt gesplitst door - en -secretasen [90].

Omgekeerd volgt APP bij pathologische aandoeningen de amyloïdogene route, waarbij de splitsing plaatsvindt door twee enzymen, - en -secretase, die betrokken zijn bij de vorming van A. Concreet is A 1–40 het meest voorkomende peptide in de hersenen.

Bij patiënten met AD vertegenwoordigt A 1-42 de meest voorkomende en meest toxische vorm vanwege de aanleg voor aggregatie- en formoligomeren [91]. In plaats daarvan zijn NFT's samengesteld uit hypergefosforyleerd Tau-eiwit, dat de microtubuli destabiliseert en kluwenvorming veroorzaakt. De afzetting van amyloïdeplaques en NFT's zijn de gebeurtenissen die verantwoordelijk zijn voor het verlies van neuronen en synapsen met als gevolg een verslechtering van de neurotransmissie [92,93].

Verschillende onderzoeken tonen een verband aan tussen oxidatieve stress en de ontwikkeling van AD. Een oxidatieve onbalans, vooral op mitochondriaal niveau, kan inderdaad een toename van de ROS veroorzaken, wat op zijn beurt neuronale schade impliceert [88,94].

Bovendien werd aangetoond dat de activering van de N-methylD-aspartaatreceptor (NMDAR) betrokken is bij oxidatieve stress, en in het bijzonder bij de ontwikkeling en progressie van AD. NMDA-activering induceert een toename van intracellulair Ca2+, wat leidt tot mitochondriale disfuncties met als gevolg een toename van oxidatieve stress [95].

Om deze redenen zou antioxidatieve therapie bij AD-patiënten nuttig kunnen zijn. In deze context zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar natuurlijke verbindingen zoals curcumine, waarvan de antioxiderende eigenschappen algemeen bekend zijn [96].

Curcumine lijkt de A-vorming te kunnen remmen en verzwakt de hyperfosforylering van tau, waardoor de progressie van neuronale schade wordt verminderd [97].

5.1. Antioxidanteffecten van curcumine in in vitro AD-model

De werkzaamheid van curcumine werd geëvalueerd door Qian et al., in een in vitro experiment met PC12-cellen behandeld met A 25-35 om het AD-model te reproduceren. De PC12-cellen A 25-35 behandeld met verschillende doses curcumine (5, 10, 20, 30 µM/L) vertoonden een dosisafhankelijke toename van de levensvatbaarheid van de cellen.

Bovendien heeft de 24 uur durende voorbehandeling met curcumine op een dosisafhankelijke manier een aanzienlijke vermindering van apoptose mogelijk gemaakt, door een vermindering van caspase 3-expressie en een toename van Akt-fosforylering.

Om de antioxiderende effecten van curcumine te evalueren, werden lactaatdehydrogenase (LDH) en MDA-niveaus gemeten. De curcuminebehandeling heeft op dosisafhankelijke wijze de LDH- en MDA-waarden verlaagd.

Ten slotte evalueerden de auteurs ook dat toenemende doses curcumine de expressie van NR2A bevorderden, een subeenheid van NMDAR, die belangrijk is voor de functionaliteit van neuronale cellen. De auteurs in deze studie benadrukten de potentiële neuroprotectieve en antioxiderende rol van curcumine bij AD [98].

For more information:1950477648@gmail.com