Acuut nierletsel bij matige en ernstige COVID-19-patiënten: rapport van twee universitaire ziekenhuizen

patienten en methodesEr is een retrospectief onderzoek uitgevoerd bij volwassen patiënten met AKI en acute-op-chronischenierziekte(ACKD) opgenomen in twee spoedeisende universitaire ziekenhuizen in Roemenië, 'Sf. Ioan' Emergency Clinical Hospital Boekarest en 'Sf. Apostol Andrei' Emergency Clinical Hospital Constanta tussen 1 november 2020 en 30 april 2021 (6 maanden). Beide ziekenhuizen waren aangewezen voor opname van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten. Bovendien zijn patiënten met zowel SARS‑CoV‑2-infectie alsnierbetrokkenheid waren bij voorkeur gericht op deze medische voorzieningen. Patiënt gegevens. De informatie voor het onderzoek is gehaald uit de elektronische databases van de twee ziekenhuizen. We verzamelden demografische gegevens (leeftijd, geslacht, comorbiditeiten), laboratoriumbevindingen met betrekking tot SARS-CoV-2-infectie [compleet bloedbeeld, erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR), C-reactief proteïne (CRP), serum interleukine-6 ​​(IL-6 ), procalcitonine (PCT), d‑dimeren, ferritine] of tonierfunctie[bloedureum en creatinine (Cr)]. Piekwaarden van deze parameters werden gebruikt in de analyse, behalve voor het aantal lymfocyten waarvoor we de laagste waarden gebruikten tijdens ziekenhuisopname. De ernst van COVID-19-pneumonie werd door een radioloog beoordeeld in percentages aangetast longparenchym (PAPP) op thorax-computertomografie (CT). Behoefte en soorten zuurstofsuppletie werden geregistreerd. Gegevens over behandeling (antivirale middelen, immunomodulatoren, RRT) en uitkomst (herstel van denierfunctieof overlijden) werden ook in het onderzoek geanalyseerd. Bloed- en urineonderzoek werden uitgevoerd volgens identieke technieken en de resultaten hadden hetzelfde referentiebereik in beide rapporterende ziekenhuizen.

AKT. Diagnosis of AKI was established according to KDIGO 2012 criteria (10): increase in serum Cr ≥0.3 mg/dl within 48 h and/or increase of >1,5 keer de vorige waarden in de afgelopen 7 dagen. Hoewel geregistreerd, was urineproductie geen diagnostisch criterium voor opname. AKI werd geclassificeerd volgens etiologische criteria (prerenale vs. intrinsieke AKI) en ook volgens timingcriteria (AKI bij opname vs. in het ziekenhuis verworven AKI). Patiënten met eerder gediagnosticeerde chronischenierziekte(CKD) werden geclassificeerd als acuut-op-chronisch-nierziekte(ACKD). Herstel vannierfunctiewerd als totaal beschouwd wanneer de serum-Cr-spiegels terugkeerden naar normale waarden (bij AKI-patiënten) of wanneer deze terugkeerden naar de uitgangswaarden vóór opname (bij ACKD-patiënten). Om de impact van de AKI-COVID 19-associatie op de uitkomst van de patiënt te evalueren, analyseerden we de relaties tussen de ernst en timing van AKI en verschillende parameters met betrekking tot de ernst van COVID-19.

Verklaring van ethische goedkeuring. Ethische commissies van beide ziekenhuizen werden geïnformeerd en goedkeuringen voor het onderzoek nr. 4925/09.03.2021 ('Sf. Ioan' Hospital) en respectievelijk nr. 30846/7.06.2021 ('Sf. Apostol Andrei' Hospital) werden verkregen. Alle patiënten lazen en ondertekenden de schriftelijke toestemming voor opname in het onderzoek.Statistische analyse. Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van IBM SPSS Statistics 25 (IBM, Corp.). Kwantitatieve variabelen werden getest op normale verdeling met behulp van de Shapiro-Wilk-test en werden uitgedrukt als gemiddelden met standaarddeviaties of medianen met interkwartielbereiken. Kwalitatieve variabelen werden uitgedrukt als tellingen of percentages. Kwantitatieve variabelen werden getest met Mann-Whitney U/Kruskal-Wallis H/One-way ANOVA-tests, op basis van hun verdeling. Kwalitatieve variabelen werden getest met Pearson Chi-kwadraattoetsen/Fisher's exact-toetsen. Logistieke/multinomiale regressiemodellen werden gebruikt om odds ratio's (OR) te berekenen voor mogelijke risicofactoren in dit onderzoek (de significantie van de modellen, goodness of fit, multicollineariteit en lineariteit voor kwantitatieve variabelen werden gecontroleerd op de validiteit van de modellen).

Resultaten

Na uitsluiting van obstructieve vormen van AKI werden 268 patiënten geïncludeerd in de studie (gemiddelde leeftijd 72,28 jaar, 169 waren mannen); 157 had AKI en 111 ACKD. Kenmerken van de patiënten zijn gedocumenteerd in Tabel I. Er was een hoge incidentie van geassocieerde comorbiditeiten, vooral hypertensie (79,1 procent), coronaire hartziekte (58,2 procent), chronisch hartfalen (56 procent) en diabetes mellitus (42,5 procent); 217 patiënten presenteerden zich met prerenale AKI (80,97 procent) en 51 patiënten hadden intrinsieke AKI (19,03 procent). RRT was nodig bij 32 patiënten (11,94 procent) (tabel I).

Volgens de KDIGO-creatininecriteria waren er 81 patiënten (30,22 procent) met stadium 1, 79 (29,47 procent) met stadium 2 en 108 (40,29 procent) met stadium 3. Analyse van de relatie tussen KDIGO-stadia en markers van de ernst van COVID-19 ( Tabel II), vonden we in de univariate analyse dat CRP-, ESR-, fibrinogeen- en lymfocytenwaarden niet significant verschilden tussen KDIGO-stadia, maar patiënten met stadium 3 hadden een significant hogere PAPP (mediaan, 75 procent) en ferritine (mediaan, 1.679 ng/ ml) vergeleken met de patiënten in stadium 1 [aangedane long (mediaan, 50 procent), ferritine (mediaan, 1.014 ng/ml) (P<0.05)]. patients="" with="" stage="" 1="" had="" significantly="" lower="" values="" of="" il‑6="" (median,="" 64="" pg/ml)="" in="" comparison="" with="" patients="" in="" stage="" 2="" (median,="" 157.4="" pg/ml)="" or="" patients="" with="" stage="" 3="" (median,="" 310="" pg/ml)=""><0.001). patients="" with="" stage="" 1="" were="" more="" frequently="" without="" the="" need="" of="" oxygen="" or="" needed="" supplementation="" on="" mask="" (40="" or="" 40.5%,="" respectively),="" while="" patients="" with="" stage="" 3="" needed="" more="" frequent="" continuous="" positive="" airway="" pressure="" (cpap)="" or="" invasive="" mechanical="" ventilation="" with="" endotracheal="" intubation="" (eti)="" (51.3="" or="" 54.8%,="" respectively)=""><0.001). there="" was="" a="" gradual="" increase="" in="" pct="" between="" aki="" stages,="" patients="" with="" stage="" 1="" having="" significantly="" lower="" values="" of="" pct="" (median,="" 0.235="" ng/ml)="" in="" comparison="" to="" patients="" with="" stage="" 2="" (median,="" 0.825="" ng/ml)="" or="" stage="" 3="" (median,="" 2.39="" ng/ml),="" the="" differences="" between="" stages="" 2="" and="" 3="" being="" also="" significant=""><0.001). in="" addition,="" patients="" in="" stage="" 3="" kdigo="" were="" more="" frequently="" admitted="" to="" the="" icu="" than="" those="" in="" stage="" 1="" (55="" vs.="" 14.4%;=""><0.001). nevertheless,="" a="" multinomial="" regression="" model="" using="" ferritin,="" papp,="" il‑6="" and="" pct="" was="" tested,="" but="" the="" model="" was="" not="" significant="" (p="0.068)," therefore="" no="" variables="" could="" be="" used="" to="" predict="" the="" kdigo="" stages="" (table="">

CISTANCHE ZAL NIER/NIIERZIEKTE VERBETEREN

In totaal stierven 135 patiënten (50,37 procent) tijdens de ziekenhuisopname. Bij de overlevenden, volledig herstel vannierfunctiena AKI-episode werd geregistreerd bij 73 patiënten en gedeeltelijk herstel bij 52 patiënten; 8 patiënten werden tijdens de ziekenhuisopname afhankelijk van hemodialyse (HD). Analyse van de relatie tussen herstel vannierfunctieen markers van de ernst van COVID-19 (tabel III), ontdekten we dat PCT, d-dimeerniveaus en AKI-timing significant verschilden tussennierfunctieherstelgroepen (P<0.05); as="" such,="" patients="" with="" no="" recovery="" of="">nierfunctie(HD-afhankelijkheid) hadden significant hogere waarden van PCT (mediaan, 7,43 ng/ml) en d-dimeerspiegels (mediaan, 7,98 µg/ml) in vergelijking met patiënten met volledig herstel [PCT (mediaan, 0). 26 ng/ml), d-dimeer (mediaan, 1,99 µg/ml)] of patiënten met gedeeltelijk herstel [PCT (mediaan, 0,33 ng/ml), d-dimeer (mediaan, 2,03 µg/ml ) (P<0.05)]. patients="" with="" partial="">nierfunctieherstel waren significant geassocieerd met in het ziekenhuis opgelopen AKI (53,8 procent vs. 35,5 procent; P=0,023) (Tabel III). In een multinomiaal regressiemodel (met totaal herstel als referentie) (Tabel IV), hadden alleen d-dimeerniveaus een significante voorspelling (P=0.011), wat aantoont dat een toename van d-dimeerniveaus met 1 eenheid verhoogt de kans op geen herstel vannierfunctiemet 1.128 keer (95 procent BI, 1.028-1,237).

Antiviral therapy including remdesivir, favipiravir, remdesivir + favipiravir or lopinavir/ritonavir was recommended in 171 patients, and immunomodulators (anakinra, tocilizumab or both) in 136 patients (Table I). Statistical analysis (Table V) showed that patients treated with antivirals developed AKI during hospitalization significantly more frequently than those without antivirals (73.5% vs. 59.5%; P=0.027), but no significant relationship was found between the presence of antiviral therapy and KDIGO stages or dialysis requirement (P>0.05). Patiënten zonder immunomodulerende behandeling hadden een significant hogere behoefte aan RRT in vergelijking met degenen die deze behandeling kregen (53 procent vs. 34,4 procent; P=0,048) (Tabel V).

In 185 patients (69.02%), AKI was diagnosed at admission; 83 patients (30.97%) developed AKI episode during hospitalization. There was no significant difference between the two groups regarding age, comorbidities frequencies, levels of PCT, IL‑6, ferritin and d‑dimers, nor regarding etiology of AKI or period between COVID‑19 onset symptoms and hospital admission (P>0.05). In plaats daarvan ontdekten we dat patiënten met AKI bij opname vaker een voorgeschiedenis hadden van CKD (79,3 procent vs. 20,7 procent; P=00,003) en ook een significant hogere behoefte aan RRT (90,6 procent vs. 66,1 procent; P=0.004). Patiënten met in het ziekenhuis opgelopen AKI hadden een significant hogere PAPP op de CT-scan (mediaan, 75 procent vs. 50 procent) (P<0.001) (table="" vi).="" using="" a="" logistic="" regression="" model,="" it="" was="" shown="" that="" the="" values="" of="" papp="" on="" ct‑scan="" had="" a="" significant="" prediction="" value=""><0.001) (table="" vi);="" each="" increase="" of="" a="" percentage="" unit="" in="" affected="" lung="" increased="" the="" odds="" of="" having="" aki="" during="" hospitalization="" by="" 1.027="" times="" (95%="" ci,="">

Discussie

Algemene data. In deze retrospectieve analyse wilden we de invloed van COVID-19-gerelateerde factoren op de ernst, timing en uitkomst van AKI identificeren. Ons cohort bestond uit 268 volwassen met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten met AKI, ofwel aanwezig uithet moment van opname of ontwikkeld tijdens de ziekenhuisopname. In de literatuur wordt gesproken over het mogelijke risico op ernstigere vormen van de ziekte als het virus wordt ingeënt na vaccinatie, maargeen van de patiënten die deelnamen aan het onderzoek was gevaccineerd voorafgaand aan ziekenhuisopname (11). De meeste van onze patiënten waren ouderen (gemiddeld 72,28 jaar), mannelijk geslacht en droegen een aanzienlijke last van comorbiditeiten, gegevens vergelijkbaar met andere rapporten (6,12,13). In totaal had 69,77 procent AKI in KDIGO-fase 2 en 3; Er is aangetoond dat AKI in de context van COVID-19 ernstiger is in vergelijking met andere etiologieën (14).

Ernst van COVID-19- en KDIGO-stadia.We vonden in de univariate analyse een directe relatie tussen het KDIGO-stadium en de ernst van enkele van de markers van COVID-19, waaronder serumwaarden van interleukine (IL)-6, procalcitonine (PCT), ferritine, d-dimeren, longparenchym (PAPP) op thoraxcomputertomografie (CT). In de logistische multinomiale regressie kon het KDIGO-stadium echter door geen van de vermelde markers worden voorspeld. Verschillende onderzoeken hebben gemeld dat ontstekingsmarkers bij COVID-19 voorspellend zijn voor zowel het optreden als de ernst van AKI (15-18). Ernstig longletsel wordt in verband gebracht met de overproductie van pro-inflammatoire cytokines die het risico op AKI kunnen verhogen (19), zoals werd gedocumenteerd, althans experimenteel, zelfs vóór de COVID-19-pandemie (20). Desalniettemin leveren literatuurbevindingen tijdens deze periode in COVID-19 ook rapporten op waarin wordt geconcludeerd dat markers van ontsteking eerder voorspellend zijn voor de ernst van longschade dan voor de ernst van AKI (21) en rapporten die geen verband vinden tussen deze markers en de ernst vannierbeschadigingbestaan ​​(22). We kunnen speculeren dat sommige factoren onze resultaten hebben beïnvloed. Een factor kan de beoordeling zijn van de omvang van COVID-19-pneumonie op CT. Kwantificering van laesies werd uitgevoerd bij 140 patiënten; een zekere mate van variabiliteit tussen waarnemers kan aanwezig zijn geweest bij de interpretatie van de resultaten; CT-scan van de thorax werd niet altijd herhaald tijdens ziekenhuisopname als de behandeling van de patiënt niet was veranderd (dwz als de patiënt maximaal beschikbare behandeling had gehad, zou er geen voordeel zijn behaald met een nieuwe CT). Een vergelijkbare situatie werd opgemerkt met betrekking tot serumontstekingsmarkers; deze variabelen werden vanwege de beschikbaarheid niet bij alle patiënten geanalyseerd (tabel I). Bovendien gebruikten we in de statistische analyse de maximale waarden die beïnvloed zouden kunnen zijn door de behandeling met immunomodulatoren; ontstekingsmarkers kunnen ook verhoogd zijn in aanwezigheid van CKD of verschillende comorbiditeiten (23-25). Toch was de meest valide verklaring voor het gebrek aan correlatie tussen ontstekingsmarkers en KDIGO-stadia in multivariate analyse, hoewel zeer significant in de univariate analyse, dat piekniveaus van deze markers niet gelijktijdig werden waargenomen bij dezelfde persoon tijdens ziekenhuisopname (dwz PCT-verhogingen later wanneer sepsis wordt gesuperponeerd; IL-6 neemt maximaal toe na IL-6-antagonisten).

Ernst van COVID-19 en herstel van de nierfunctie.In de multivariate analyse ontdekten we dat onder de markers van COVID-19-ernst alleen d-dimeren voorspellend waren voor permanent verlies vannierfunctiena COVID-19-geassocieerde AKI. Dit resultaat suggereert, in overeenstemming met andere rapporten (26) dat intrarenale microtrombose een belangrijke factor kan zijn bij COVID-19-geassocieerdenier letsel.Bovendien hadden patiënten met in het ziekenhuis opgelopen AKI, hoewel de meesten eerdere normalenierfunctie, werden ontslagen met een lager herstel vannierfunctiein vergelijking met AKI-at-onset-gevallen, waaronder veel ACKD-gevallen. Desalniettemin is onze verklaring slechts speculatief omdat het optreden vanniercapillaire trombose lijkt complexer te zijn, waarbij ook ontstekingsmarkers betrokken zijn die geen invloed haddennierherstel (27,28).

Impact van COVID-19-specifieke behandeling en ernst van AKI.We onthulden een significant verband tussen antivirale therapie en het risico op het ontwikkelen van AKI tijdens ziekenhuisopname; we kunnen alleen nefrotoxiciteit van de antivirale middelen vermoeden en er zijn weinig meldingen hierover (29-31), hoewel de overgrote meerderheid van de gegevens pleit voor hun veiligheid. Met betrekking tot onze bevinding dat patiënten zonder immunomodulerende behandeling een significant hogere behoefte aan RRT hadden, wezen andere rapporten op een gunstige klinische respons na toediening van anakinra in de cytokine-stormstaat (32) en dat vroeg gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen kan beschermen tegen ernstige complicaties (33). Het is moeilijk in een retrospectieve analyse om de exacte timing van de initiatie van de immunomodulator te bepalen.

AKI-timing.Bijna tweederde van onze patiënten presenteerde zich met AKI op het moment van opname, waarvan de meeste bekend waren met een voorgeschiedenis van CKD. Talrijke studies melden dat AKI bij opname vaak voorkomt bij COVID-19 (34-36), maar wat betreft de prevalentie van eerdere CKD, vonden sommige auteurs het hoger bij AKI bij opname (34,37), vergelijkbaar met onze studie, terwijl anderen in het ziekenhuis ‑ontwikkelde AKI (38). Dit verschil was waarschijnlijk te wijten aan de wijze van opname in het ziekenhuis, de beschikbaarheid en uitbreiding van IC-afdelingen in verschillende ziekenhuizen, het type behandeling dat beschikbaar is en wordt aanbevolen door evoluerende richtlijnen in het laatste jaar van de pandemie. We vonden geen verschillen tussen AKI bij opname en in het ziekenhuis opgelopen AKI wat betreft leeftijd of comorbiditeit. De meeste auteurs rapporteren leeftijd en multipele comorbiditeiten als voorspellende factoren voor AKI bij opname (34,37) en weinigen vonden een hogere leeftijd geassocieerd met in het ziekenhuis opgelopen AKI (38). Met betrekking tot de invloed van COVID-19-ernstmarkeringen op de timing van AKI, vonden we in multinomiale regressie alleen een significante relatie tussen PAPP en in het ziekenhuis opgelopen AKI. Hoewel verschillende onderzoeken een verband rapporteren tussen ontstekingsmarkers bij COVID-19 en de ernst van AKI,

weinig auteurs hebben het onderwerp timing behandeld en ze vonden ook geen verschillen tussen de twee soorten AKI (34). Desalniettemin, en dit is een van de beperkingen van onze huidige studie, hebben we COVID-19-ernstmarkers niet gecorreleerd aan de aanwezigheid, het type en de timing van de toegepaste behandeling, aangezien de behandeling de niveaus van verschillende variabelen kan wijzigen; ook hebben we in de analyse de piekwaarden van ontstekingsmarkers gebruikt en deze niveaus kunnen worden gewijzigd door zowel behandeling als andere complicaties. Het belang van onze bevinding, dat PAPP een voorbode zou kunnen zijn van AKI tijdens ziekenhuisopname, kan gedeeltelijk verband houden met de verhoogde behoefte aan invasieve zuurstofsuppletie bij patiënten met ernstige COVID-19-pneumonie, aangezien bekend is dat mechanische beademing het risico op secundaire AKI verhoogt selectief zijnniervasoconstrictie (39). Bovendien kunnen we in het licht van deze bevinding ook speculeren dat een profylactische benadering in deze kwestie in onze ziekenhuizen – ETI en invasieve beademing vóór het optreden van ernstige respiratoire insufficiëntie met hemodynamische instabiliteit – zowel voor- als nadelen had en ook een verklaring zou kunnen zijn voor de toegenomen aantal prerenale AKI onder in het ziekenhuis opgelopen AKI.

De laatste observatie is dat gevallen met in het ziekenhuis opgelopen AKI in dezelfde tijd, in vergelijking met AKI bij opname, zowel een lagere behoefte aan RRT hadden, maar verrassend minder volledig herstel vannierfunctie, hoewel er meer AKI- dan ACKD-gevallen waren in deze subgroep. Deze gegevens kunnen worden verklaard door het feit dat veel AKI-gevallen bij opname hoogstwaarschijnlijk te wijten waren aan prerenale snel omkeerbare oorzaken (koorts, braken, diarree), en ook door het feit dat patiënten met eerder CKD snelle RRT nodig hadden, wat in de meeste gevallen, volledig herstel vannierfunctie(dwz omkering naar hetzelfde creatinineniveau als vóór COVID-19). Tegelijkertijd waren patiënten die AKI ontwikkelden tijdens ziekenhuisopname degenen bij wie COVID-19 progressief verergerde met zowel prerenale als intrarenale aanvallen. Prerenaal letsel opgelopen/ontwikkeld tijdens ziekenhuisopname was in de context van hemodynamischnierverandering secundair aan oorzaken die minder reageren op behandeling (sepsis, mechanische ventilatie, verergering van eerder hartfalen).

CISTANCHE ZAL NIER/NIERENPIJN VERBETEREN

Concluderend, de huidige studie brengt aanvullende informatie op het gebied van COVID-19-geassocieerde AKI. Bij het retrospectief analyseren van patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met COVID-19 en AKI, hebben we in de multinomiale analyse geen correlatie gevonden tussen de ernstmarkers van COVID-19 en het AKI KDIGO-stadium. Verminderde kans op herstel vannierfunctiewerden geassocieerd met piekniveaus van d-dimeren. Gebrek aan immunomodulerende behandeling bleek gecorreleerd te zijn met een verhoogde behoefte aan RRT. Vergeleken met AKI bij opname, werd in het ziekenhuis opgelopen AKI beter voorspeld door de ernst van de longschade op CT, evolueerde vaker met onvolledig herstel vannierfunctie,en was significant geassocieerd met antivirale therapie.