Alcoholspecifieke transcriptionele dynamiek van geheugenherconsolidatie en terugval Deel 3

Met behulp van DESeq2 [58] identificeerden we een set van 44 genen waarvan de expressieniveaus significant waren veranderd in de DH, waarbij 34 genen werden opgereguleerd en 10 genen werden gedownreguleerd (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

De afgelopen jaren hebben onderzoekers ontdekt dat genen een belangrijke impact hebben op de menselijke gezondheid en ontwikkeling. Onder hen houdt downregulatie van genen verband met veel gezondheidsproblemen, zoals kanker, angststoornissen, depressie, enz. Tegelijkertijd zijn er ook onderzoeken die aantonen dat downregulatie van genen het geheugen van mensen kan beïnvloeden.

We moeten echter ook zien dat mensen een sterk aanpassingsvermogen hebben en hun genexpressieniveaus kunnen verbeteren via verschillende methoden, waardoor het geheugen en de cognitieve vaardigheden worden verbeterd.

Ten eerste kan het handhaven van een goede gezondheid ons helpen de kans op gendownregulatie te verkleinen. Dit omvat het handhaven van gezonde eetgewoonten en het vermijden van ongezonde levensstijlen zoals roken en alcoholmisbruik. Bovendien kunnen regelmatige fysieke activiteit en passende mentale training ook helpen het geheugen te verbeteren en de cognitieve vaardigheden te verbeteren.

Ten tweede kan het handhaven van een positieve emotionele toestand ook een positieve invloed hebben op genexpressie. Onderzoek toont aan dat een positieve emotionele toestand kan helpen stress te verminderen, symptomen van depressie te verlichten en het geheugen en het denkvermogen te verbeteren.

Bovendien kunnen sommige kleine gewoonten in het dagelijks leven ook invloed hebben op genexpressie. Uit onderzoek is bijvoorbeeld gebleken dat zowel de juiste hoeveelheid slaap als blootstelling aan de natuurlijke omgeving genexpressie kan bevorderen. Daarom kunnen we ons geheugen en cognitieve vaardigheden verbeteren door onze levensstijl en gewoonten te veranderen.

Kortom, het menselijk geheugen en de cognitieve vaardigheden kunnen voortdurend worden verbeterd en onderhouden door een actieve levensstijl en gezonde gewoonten. Hoewel downregulatie van genen een aantal nadelige gevolgen voor ons leven kan hebben, kunnen we, zolang we proactief reageren, gestaag vooruitgang boeken op de weg naar gezondheid, een lang leven en geluk. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten, waaronder zuren, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen op verschillende manieren bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

We ontdekten verder dat in de mPFC de expressie van 9 genen significant was veranderd (3 waren opgereguleerd en 6 waren gedownreguleerd); geen van deze genen overlapt met die DH-genen die veranderde expressie vertonen (Fig. 5C).

Vervolgens hebben we ons geconcentreerd op de genen die eerder betrokken waren bij geheugen- en/of verslavingsstudies. We evalueerden dus de post-retrieval expressieveranderingen in de interessante genen gedetecteerd door RNA-seq door kwantitatieve reverse transcriptase-polymerase kettingreactie (qRT-PCR) analyse uit te voeren van hersenmonsters verzameld van een andere partij dieren op vijf tijdstippen na alcoholgeheugen ophalen. In totaal hebben we 10 genen in de DH en 2 genen in de mPFC getest (Tabel S2).

We ontdekten dat het ophalen van alcoholgeheugen leidde tot downregulatie van de mRNA-expressie van Adcy8 (coderend voor adenylaatcyclase 8) en Slc8a3 (coderend voor opgeloste dragerfamilie 8 (natrium/calciumwisselaar), lid 3), en tot downregulatie van Neto1 (coderend voor neuropiline (NRP)). en tolloïde (TLL)-achtige 1) expressie in de DH (Fig. 5E-G), evenals tot opregulatie van Fkbp5-expressie (coderend voor FK506-bindend eiwit 5) in de mPFC.

In overeenstemming met onze eerdere qRT-PCR-resultaten (Fig. 2), vertoonden Arc- en Egr1-expressie een trend van opregulatie door geheugenherstel in de DHand mPFC evenals in de RNA-seq (Tabel S2). Ten slotte werden zeer vergelijkbare resultaten verkregen met behulp van een nieuwer referentiegenoom, mm10 (Figuur S6).

We testten vervolgens of de expressie van specifieke genen waarvan we ontdekten dat ze veranderd waren bij het ophalen van alcoholherinneringen, werd beïnvloed door het ophalen van niet-alcoholische, sucrose-geassocieerde herinneringen, zoals de algemene opregulatie van Arc- en Egr1-mRNA-expressie (Fig. 6A, B).

Zoals getoond in Fig. 6C-F werd de mRNA-expressie van Adcy8, Slc8a3, Neto1 en Fkbp5 niet beïnvloed door het ophalen van sucrosegeheugen, hoewel een trend naar verhoogde expressie van Neto1-mRNA werd opgemerkt na 10 minuten ophalen van sucrosegeheugen, dat wil zeggen in de tegenovergestelde richting van de verminderde mRNA-expressie geïnduceerd door het ophalen van alcoholgeheugen.

Samenvattend identificeerden deze experimenten een unieke transcriptionele dynamiek die wordt veroorzaakt door het ophalen van alcoholgeheugen, wat niet gebruikelijk is voor herinneringen aan een natuurlijke beloning, namelijk sucrose-geassocieerde herinneringen.

DISCUSSIE

We laten hier zien dat de herconsolidatie van alcoholgerelateerde herinneringen de novo gentranscriptie vereist, en dat het zoeken naar alcohol kan worden verstoord door de transcriptie te remmen na het ophalen van alcoholgeheugen.

Belangrijk is dat onze bevindingen suggereren dat, hoewel de veranderde expressie van sommige genen waarschijnlijk een gemeenschappelijk mechanisme is voor de herconsolidatie van verschillende soorten herinneringen, de verwerking van aan alcohol gerelateerde herinneringen ook wordt gekenmerkt door een uniek transcriptioneel profiel.

We ontdekten dat het ophalen van alcoholherinneringen of herinneringen geassocieerd met een natuurlijke beloning (sucrose) vergelijkbare toenames in mRNA-expressie van de IEG's Arc en Egr1 in de DH en mPFC teweegbracht.

Daarentegen onthulde RNA-seq-analyse een subset van genen (Adcy8, Slc8a3 en Neto1 in de DH, en Fkbp5 daarin, PFC) waarvan de expressie selectief werd veranderd door het ophalen van alcohol, maar niet door sucrose-beloningsherinneringen, waardoor de intrigerende mogelijkheid ontstond dat alcohol -geassocieerde herinneringen die terugval teweegbrengen, beschikken over unieke moleculaire mechanismen die doelgericht kunnen worden ingezet om deze selectief te verstoren.

We laten zien dat de downregulatie van ARC kort na het ophalen van alcoholgeheugen het zoeken naar alcohol (de uitdrukking van alcohol-CPP) afschaft, wat wijst op een cruciale rol voor ARC-expressie in de hippocampus bij het opnieuw consolideren van alcoholherinneringen. Arc is een CREB-gereguleerde IEG, snel geïnduceerd door neuronale activiteit, en waarvan bekend is dat het de synaptische plasticiteit reguleert en geheugenvorming bemiddelt [56].

We hebben eerder aangetoond dat remming van de translationele machinerie die de ARC-eiwitsynthese regelt, de herconsolidatie van het alcoholgeheugen verstoorde en een terugval naar alcohol zoeken en drinken voorkwam in een paradigma van zelftoediening door ratten [5]. Arc is beschreven als een belangrijke speler in de herconsolidatie van drugs [5, 13, 22]- en angst [46, 47]-geassocieerde herinneringen.

We ontdekten dat de Arc-mRNA-expressie 30 minuten na het ophalen van het alcoholgeheugen een piek bereikte en binnen de volgende 30 minuten terugkeerde naar het basisniveau, gevolgd door een voorbijgaande toename van de ARC-eiwitniveaus, met een piek 1 uur na het ophalen van het geheugen.

Deze voorbijgaande ARC-dynamiek impliceert dat het ophalen van alcoholgeheugen een snelle afbraak van mRNA [59] en eiwit [60] induceert. Dienovereenkomstig ontdekten we dat de herconsolidatie van alcoholgeheugen werd verstoord toen we de expressie van ARC 1 uur onderdrukten, maar niet 3 of 9 uur na het ophalen van het geheugen.

Er wordt aangenomen dat het ‘herconsolidatievenster’ ongeveer 5 tot 6 uur duurt, omdat manipulaties die 5 tot 6 uur na het ophalen van het geheugen werden uitgevoerd, geen effect hadden op gericht gedrag [7, 10, 11]. Onze resultaten suggereren daarom dat het herconsolidatievenster smaller zou kunnen zijn dan 5 uur, tenminste wanneer opregulering van de ARC-eiwitexpressie vereist is voor herstabilisatie van het geheugen.

Deze bevinding benadrukt het idee dat de duur van de geheugenlabiliteit na het ophalen varieert in de experimentele omgeving, afhankelijk van de manipulaties en de moleculaire gebeurtenis die van belang is.

Terwijl we de causale rol van ARC bij de herconsolidatie van alcoholgeheugen lokaliseerden naar de DH, werd een hersengebied dat voorheen betrokken was bij de herconsolidatie van contextuele drugsherinneringen [39, 40, 48, 50], Arc- en Egr1-mRNA-expressie ook opgereguleerd in de mPFC.

Zowel de prelimbische als de infralimbische prefrontale subregio's zijn betrokken bij de reconsolidatie van het geheugen van geneesmiddelen [33, 34], wat suggereert dat de mPFC een kandidaat-hersengebied is dat het zoeken naar alcohol reguleert via reconsolidatiemechanismen.

Onze huidige bevinding komt overeen met onze eerdere observatie van opgereguleerde ARC-eiwitniveaus in dit hersengebied na het ophalen van alcoholgeheugen in een operante zelftoedieningsprocedure voor alcohol [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com