Alcoholspecifieke transcriptionele dynamiek van geheugenherconsolidatie en terugval Deel 1

Terugval, een cruciaal probleem bij alcoholverslaving, kan worden verzacht door verstoring van aan alcohol gerelateerde herinneringen. Er wordt gedacht dat herinneringen tijdelijk destabiliseren wanneer ze worden opgehaald tijdens het reconsolidatieproces.

De relatie tussen alcoholverslaving en geheugen is een veelbesproken onderwerp. Veel mensen geloven dat alcoholmisbruik de hersenfunctie kan beschadigen en tot geheugenverlies kan leiden, maar de realiteit is niet zo eenvoudig.

Alcohol is een neurotoxine en overmatig drinken kan hersencellen beschadigen, wat leidt tot cognitieve achteruitgang en mogelijke aandoeningen zoals geheugenverlies. Matig drinken kan echter nuttig zijn voor het geheugen. Studies tonen aan dat het dagelijks drinken van één tot twee glazen rode wijn de cognitieve vaardigheden en het geheugen kan verbeteren.

De ingrediënten in rode wijn kunnen de gezondheid van de bloedvaten verbeteren, de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer vergroten, wat erg belangrijk is voor de gezondheid van de hersenen. Bovendien kan alcohol hersencellen stimuleren om nieuwe neuronen te produceren, het proces van zenuwregeneratie versnellen en de hersenverbindingen en het leervermogen verbeteren, waardoor het geheugen wordt verbeterd. Maar dit werkt alleen met mate. Overmatig drinken kan schade aan de hersenen veroorzaken.

Als u alcoholist bent en uw geheugen wilt verbeteren, kunt u daarom het beste stoppen met drinken of de hoeveelheid die u drinkt verminderen. Tegelijkertijd kunt u ook zorgen voor een gezond voedingspatroon door meer voedsel te eten dat het geheugen verbetert, zoals sojabonen, vis, citroenen, groene groenten, enz., en door de juiste mentale training te volgen, zoals het leren van nieuwe vaardigheden en het lezen van boeken, om bevorderen de hersenactiviteit en het geheugenvermogen. Dit zal niet alleen de gezondheid van alcoholisten verbeteren, maar ook helpen de hersenen gezonder te maken en de kwaliteit van leven te verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten, waaronder zuren, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen op verschillende manieren bevorderen.

boost memory

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Hier leveren we bewijs voor een unieke transcriptionele dynamiek die de reconsolidatie van alcoholgeheugen ondersteunt. Met behulp van een procedure voor plaatsconditionering bij muizen laten we zien dat het ophalen van alcoholgeheugen de mRNA-expressie van onmiddellijk vroege genen in de dorsale hippocampus en de mediale prefrontalcortex verhoogt en dat het zoeken naar alcohol wordt afgeschaft door post-retrieval niet-specifieke remming van gentranscriptie, of door de ARC-expressie te downreguleren met behulp van antisense-oligodeoxynucleotiden.

Omdat het ophalen van herinneringen voor een natuurlijke beloning (sucrose) echter ook dezelfde onmiddellijke vroege genexpressie verhoogde, hebben we alcoholspecifieke transcriptionele veranderingen onderzocht met behulp van RNA-sequencing.

We hebben een unieke transcriptionele vingerafdruk onthuld die wordt geactiveerd door alcoholherinneringen, omdat de expressie van deze reeks plasticiteitsgerelateerde genen niet werd veranderd door het ophalen van sucrose-geheugen.
Onze resultaten suggereren dat alcoholherinneringen twee parallelle transcriptieprogramma's kunnen activeren: het ene is betrokken bij het herconsolideren van het geheugen in het algemeen, en het andere wordt specifiek geactiveerd tijdens de verwerking van alcoholgeheugen.

INVOERING

Alcoholgebruiksstoornis (AUD) is een schadelijke neuropsychiatrische stoornis met ernstige medische, sociale en economische lasten [1], maar de beschikbare farmacotherapie is beperkt [2]. Bijna 70% van de patiënten hervalt binnen het eerste jaar van onthouding [3], wat terugval als een grote klinische uitdaging markeert.

Terugval wordt vaak veroorzaakt door een verlangen naar alcohol, opgeroepen door omgevingen en signalen die voorheen met alcohol werden geassocieerd [4]. Daarom wordt verwacht dat de verstoring van herinneringen die alcoholgerelateerd gedrag oproepen, de door signalen veroorzaakte terugval zal verminderen of zelfs voorkomen [5, 6].
Het wordt steeds meer geaccepteerd dat goed geconsolideerde herinneringen bij het ophalen opnieuw kunnen worden geactiveerd.

Opgehaalde herinneringen ondergaan een tijdelijke destabilisatie en daaropvolgende herstabilisatie, ook wel reconsolidatie genoemd [7-11]. Heractivering van het geheugen initieert dus een tijdelijk "herconsolidatievenster", dat een paar uur duurt, waarin het geheugen labiel is voor bepaalde manipulaties [7, 8, 11, 12].

Het bleek inderdaad dat interferentie met de herconsolidatie van medicijnherinneringen de daaropvolgende expressie en door signalen veroorzaakte terugval verzwakt, waardoor een potentiële strategie voor terugvalpreventie werd geboden [13, 14].

Hoewel de exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan de verwerking van gereactiveerde drugsherinneringen nog moeten worden gekarakteriseerd, werd in het algemeen aangetoond dat de reconsolidatie van drugs- en alcoholherinneringen wordt onderbroken door de remming van NMDA [15-17] of bèta-adrenerge receptoren [17, 18]; of door de eiwitsynthese te voorkomen [5, 10, 15].

Volgens recente onderzoeken naar angst en medicijngeheugen vereist geheugenherconsolidatie niet alleen eiwitsynthese, maar ook gentranscriptie [19]. Bovendien was de transcriptie van bepaalde directe vroege genen (IEG's), waaronder Arc, die coderen voor een activiteitsgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit en de transcriptiefactor die codeert voor Egr1 (Zif268), betrokken bij de herconsolidatie van verschillende soorten geheugen [19-22], wat impliceert dat Een vergelijkbare dynamiek zou de herconsolidatie van alcoholherinneringen kunnen beheersen.

short term memory how to improve

Op dezelfde manier hebben we eerder aangetoond dat remming van het mechanistische doelwit van rapamycinecomplex 1 (mTORC1), dat de synthese van een subset van dendritische eiwitten regelt [23], de herconsolidatie van alcoholherinneringen verstoorde [5], en aanvullende onderzoeken hebben aangetoond dat het ook de reconsolidatie van alcoholherinneringen verstoorde er wordt een consolidatie van herinneringen geassocieerd met angst [24] of met voedingsstoffen na inname [25].

Er zijn echter ook aanwijzingen dat sommige van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het zoeken naar alcohol kunnen verschillen van de mechanismen die het zoeken naar natuurlijke beloningen beheersen [5, 26-28]. Bovendien zijn er aanwijzingen dat herinneringen voor verschillende beloningen (waaronder verschillende drugs) verschillend worden verwerkt [29-32].

Daarom kan reconsolidatie van alcoholgeheugen worden gekenmerkt door een uniek transcriptioneel profiel.

Als zodanig hebben we geprobeerd de transcriptionele dynamiek te bepalen die ten grondslag ligt aan de reconsolidatie van alcoholgeheugen binnen de dorsale hippocampus (DH) en mediale prefrontale cortex (mPFC) [5, 33, 34], hersengebieden die betrokken zijn bij alcoholmisbruikstoornis [35, 36] en bij de vorming , retentie en expressie van medicijnherinneringen [5, 37, 38].

RESULTATEN

Herconsolidatie van het alcoholgeheugen hangt af van de novo genetranscriptie in de DH

Hoewel is vastgesteld dat het herconsolideren van alcoholherinneringen de novo eiwitsynthese vereist [5, 15], blijft het onduidelijk of dit ook afhankelijk is van de novo genetranscriptie.

Daarom hebben we de rol van gentranscriptie beoordeeld tijdens de herconsolidatie van alcoholgeheugen binnen de DH, een hersenregio die betrokken is bij alcoholgebruiksstoornissen [35] en betrokken is bij de vorming, retentie en expressie van drugsgeheugen [37, 38], naast geheugenherconsolidatie [39, 40 ].

Om alcoholgerelateerde herinneringen te vormen, hebben we het alcoholgeconditioneerde plaatsvoorkeursparadigma (CPP) gebruikt.

Dit paradigma is gebruikt om de versterkende eigenschappen van alcohol te onderzoeken, maar ook om de verwerking en het onderhoud van herinneringen te onderzoeken die een terugval in het zoeken naar alcohol oproepen bij knaagdieren [41, 42], vooral in de DH [43].

Om de rol van hippocampale gentranscriptie bij de herconsolidatie van alcoholgeheugen te beoordelen, vormden we alcohol-geassocieerde herinneringen in de alcohol-CPP-procedure, door één compartiment van het CPP-apparaat te conditioneren met alcohol (Fig. 1A, experimenteel ontwerp).

Onmiddellijk na het ophalen van het geheugen werd actinomycine D (4 μg/μl; 0,5 μl per kant) of vehikel in de DH geïnfuseerd [19]. In een retentietest die 24 uur later werd uitgevoerd, ontdekten we dat muizen die postretrieval actinomycine D ontvingen geen alcohol-CPP vertoonden, terwijl de voorkeur voor het alcohol-geassocieerde compartiment hoog bleef bij de met vehikel behandelde muizen (Fig. 1B; zie Figuur S1 voor individuele gegevens) .

Remming van gentranscriptie in de DH na het ophalen van herinneringen leidde dus tot het verlies van alcohol-CPP, wat suggereert dat de reconsolidatie van het alcoholgeheugen denovo-gentranscriptie in de DH vereist.

improve memory

Fig. 1 Remming van transcriptie in de dorsale hippocampus na het ophalen van alcoholgeheugen verstoort de expressie van door alcohol geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP). Een schematische illustratie van het experimentele ontwerp en de tijdlijn.

Actinomycine D (4 μg / μl) werd bilateraal geïnfuseerd in de dorsale hippocampus van muizen onmiddellijk na het ophalen van alcoholherinneringen. B Plaatsvoorkeurenscores, uitgedrukt als gemiddelden ± SEM van het percentage van de tijd doorgebracht in het met alcohol gepaarde compartiment.

ways to improve memory

Muizen die sterke alcohol-CPP vertoonden (t(17)=8.31, p < 0.0001) verloren de voorkeur voor alcoholplaatsen bij het ophalen van herinneringen werd gevolgd door intra-DH-infusie van actinomycineD en niet van het vehikel (ANOVA met gemengd model: Test X Behandeling(F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP-test 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 per groep).

Een dag nadat in een CPP-test de sterke voorkeur voor het met alcohol gepaarde compartiment was bevestigd, werden de muizen gedurende 3 minuten opnieuw blootgesteld aan het met alcohol gepaarde compartiment om alcoholgerelateerde herinneringen op te halen, zoals we eerder hebben aangetoond [44, 45].
Onmiddellijk na het ophalen van het geheugen werd actinomycine D (4 μg/μl; 0,5 μl per kant) of vehikel in de DH geïnfuseerd [19]. In een retentietest die 24 uur later werd uitgevoerd, ontdekten we dat muizen die postretrieval actinomycine D ontvingen geen alcohol-CPP vertoonden, terwijl de voorkeur voor het alcohol-geassocieerde compartiment hoog bleef bij de met vehikel behandelde muizen (Fig. 1B; zie Figuur S1 voor individuele gegevens) .

Het ophalen van alcoholgerelateerde herinneringen veroorzaakt een tijdsafhankelijke opregulatie van Arc en Egr1, maar niet van Bdnf-mRNA-expressie in de DH en mPFC

We onderzochten vervolgens of het ophalen van geheugen door alcohol de expressie verandert van de genen die eerder betrokken waren bij het herconsolideren van het geheugen, namelijk activiteitsgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit (Arc) [5, 22, 46, 47], transcriptiefactor Egr1 (ook bekend als Zif268) [19, 21, 48], en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (Bdnf) [49], in de DH en mPFC, hersengebieden die betrokken zijn bij de consolidatie van medicijnherinneringen [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Om de mRNA-expressie van Arc, Egr1 en Bdnf na het ophalen van alcoholgeheugen te beoordelen, hebben we eerst muizen getraind voor alcohol-CPP (Fig. 2A, B). Vierentwintig uur later werden de muizen opnieuw blootgesteld aan het met alcohol gepaarde compartiment (ophaalgroep) of werden ze gehanteerd (geen ophaalgroep).

We kozen ervoor om de controledieren niet opnieuw bloot te stellen aan de zout-gepaarde context om het ophalen van niet-alcoholgerelateerde herinneringen te voorkomen die ook worden gekenmerkt door veranderingen in de expressie van IEG’s [46, 47, 50-52], of het ophalen van een Pavloviaans remmend alcoholgeheugen, omdat het met zoutoplossing gepaarde compartiment geassocieerd is met de afwezigheid van alcohol. Hersenweefsels werden op vijf verschillende tijdstippen na het ophalen van het geheugen verzameld en de doel-mRNA-niveaus werden geanalyseerd.

memory enhancement