Met de ziekte van Alzheimer geassocieerde SNP Rs708727 in SLC41A1 kan het risico op de ziekte van Parkinson verhogen: rapport uit uitgebreid Slowaaks onderzoek deel 1

Abstract:

SLC41A1 (A1) SNP's rs11240569 en rs823156 zijn geassocieerd met een veranderd risico op de ziekte van Parkinson (PD), voornamelijk in Aziatische populaties, en rs708727 is in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer (AD). In deze studie hebben we een mogelijke associatie onderzocht van de drie bovengenoemde SNP's en van rs9438393, rs56152218 en rs61822602 (alle drie liggend in de A1-promoterregio) met PD in de Slowaakse bevolking.

De ziekte van Parkinson is een neurologische aandoening die vaak het vermogen van mensen om hun lichaam te bewegen beïnvloedt, maar veel mensen weten misschien niet dat de ziekte van Parkinson ook het geheugen van mensen kan beïnvloeden. Hoewel dit sommige mensen misschien zorgen baart, zijn er dingen die we kunnen doen om ons geheugen te verbeteren en onze fysieke en mentale gezondheid te behouden.

Begrijp eerst de relatie tussen de ziekte van Parkinson en het geheugen. De ziekte van Parkinson vernietigt voornamelijk zenuwweefsel, vooral dopamine-neuronen, die belangrijk zijn voor de motorische coördinatie van het lichaam. Tegelijkertijd beïnvloeden dopamine-neuronen ook onze cognitieve vaardigheden, waaronder aandacht, werkgeheugen en uitvoerende functies. Daarom kunnen er in het vroege stadium van de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson symptomen van geheugenverlies optreden, die geleidelijk zullen verergeren.

Ten tweede moeten we begrijpen hoe we een goed geheugen kunnen behouden. Hoewel de ziekte van Parkinson zorgelijk kan zijn, zijn er manieren waarop we kunnen helpen een goed geheugen te behouden. Maatregelen als een goede nachtrust, een uitgebalanceerd dieet, matige lichaamsbeweging en het voortdurend leren van nieuwe dingen kunnen ons bijvoorbeeld allemaal helpen een goed geheugen te behouden. Bovendien is aangetoond dat socialisatie een goede cognitieve training is die regelmatige training van de neurologische functies van de hersenen bevordert.

Ten slotte moeten we een positieve houding behouden. Hoewel de ziekte van Parkinson het fysieke en cognitieve functioneren van een persoon kan aantasten, mogen we dit niet de belangrijkste focus van ons leven laten worden. In plaats daarvan moeten we altijd een positieve houding aannemen en onze dagen zo vervullend en liefdevol mogelijk houden.

Kortom, de ziekte van Parkinson heeft te maken met het geheugen, maar we kunnen via een aantal maatregelen en methoden helpen een goed geheugen te behouden. Daarnaast moeten we ook een positieve houding behouden om beter met verschillende uitdagingen om te kunnen gaan. Vanuit dit oogpunt moeten we ons geheugen verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van het niveau van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Daarnaast kan vlees ook de doorbloeding verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen verbeteren.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te vergroten

Van de zes geteste SNP's hebben we alleen rs708727 geïdentificeerd als geassocieerd met een verhoogd risico op het optreden van Parkinson bij Slowaken. Het kleine allel (A) in rs708727 wordt geassocieerd met Parkinson in dominante en volledig overdominante genetische modellen (ORD=1.36 (1,05–1,77), p=0.02 en ORCOD {{11 }}.34 (1,04–1,72), p=0.02). Bovendien kan het genotypische triplet GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) klinisch relevant zijn ondanks het feit dat er een gemiddeld (h groter dan of gelijk aan 0,5) grootteverschil (h=0.522) tussen de PD en de controlepopulaties.

RandomForest-modellering heeft vastgesteld dat de kracht van de geteste SNP's voor het maken van onderscheid tussen Parkinson-patiënten en de controles in wezen nul is. De geïdentificeerde associatie van rs708727 met Parkinson in de Slowaakse bevolking doet ons veronderstellen dat dit A1-polymorfisme, dat betrokken is bij de epigenetische regulatie van de expressie van het AD-gekoppelde gen PM20D1, ook betrokken is bij de pathobiologie van Parkinson (of universeel bij neurodegeneratie). via hetzelfde of een soortgelijk mechanisme als in AD.

Trefwoorden:

Ziekte van Parkinson; Ziekte van Alzheimer; PARK16; Na+/Mg2+-uitwisselaar; SLC41A1; enkel nucleotide polymorfisme.

1. Inleiding

De rol van magnesium (Mg) homeostase (MgH) in de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson (PD) is het onderwerp van lopend onderzoek en debat. Het brede scala aan Mg-acties in de cellulaire fysiologie en op het niveau van het organisme onderbouwt de veronderstelling dat verstoorde MgH bijdraagt ​​aan de degeneratieve processen die verband houden met de ziekte van Parkinson.

Magnesium is essentieel voor de cellulaire energie [1,2]. Het is nodig voor de productie van ATP, de stabilisatie van de structuur ervan en de biologische activiteit ervan [1–3]. Over het geheel genomen interfereert het met de mitochondriale homeostase (MH) op verschillende niveaus, van de structurele organisatie van de mitochondriën tot verschillende processen van mitochondriale ademhaling [1–6].

De nauwe relatie tussen MgH en MH wordt ook geïllustreerd door de mitochondriën die dienen als het belangrijkste reservoir van Mg2+ in de cel [7]. Bovendien heeft Mg anti-apoptotische, pro-proliferatieve en pro-groei-eigenschappen, en bestanddelen van de homeostatische machinerie van Mg interfereren met cellulaire Akt/PKB- en Erk1/2-pro-overlevingssignalering [8-10].

Neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson, worden op cellulair niveau gekenmerkt door schade aan MH en aan de energiestabiliteit van de cel, die voornamelijk het gevolg is van afwijkende mitofagie, ER-stressmanagement, retromeerfunctie, ubiquitinatie en aangrenzende eiwitomzet, dat wil zeggen processen die nauw verbonden onder normale fysiologische omstandigheden [11-13].

De rol van Mg in deze processen wordt slechts marginaal begrepen. Niettemin is bekend dat zowel de cytoplasmatische pool (voornamelijk beveiligd door het co-enzym TRPM7) als de intramitochondriale/matrixpool (beveiligd door het supergeleidende Mg2+ ionenkanaal Mrs2) van Mg2+ bijzonder belangrijk zijn voor de behoud van het membraanpotentieel op het binnenste mitochondriale membraan (∆ψm) [2,4–6].

Elke druppel matrix [Mg2+} die kan worden toegeschreven aan de Mg-uithongering van de cellen, of de disfunctie van Mrs2, induceert een depolarisatie die de mitofagie verder in gang zet [14]. Onlangs hebben Zhao en collega's aangetoond dat hoge glucose een druppel intracellulair [Mg2+] induceert, vergezeld van de inductie van mitofagie in hFOB1.19-cellen (voorwaardelijk onsterfelijk gemaakte foetale osteoblasten, ATCC CRL-11372™) [ 15].

De cytoplasmatische en, indirect, de intra-organelle (mitochondriale, ER, Golgi) concentraties van Mg2+ zijn afhankelijk van de Mg2+ transporters, die het Mg2+ transportcircuit van de cytoplasmatisch membraan [6]. Deze transporters zijn als volgt: (1) het co-enzym TRPM7, de belangrijkste cellulaire Mg2+ instroompoort, en (2) de Na+/Mg2+ uitwisselaar (NME) SLC41A1 (verder aangeduid als A1) , de belangrijkste cellulaire Mg2+ efflux-gateway [6,16,17].

De groep van Cornell heeft inderdaad de hypothese geopperd dat de gepubliceerde epidemiologische gegevens “de mogelijkheid ondersteunen dat mutaties in genen die relevant zijn voor MgH het risico op Parkinson zouden veranderen”, maar “diepere genetische analyses van Parkinson-patiënten” rechtvaardigen ter bevestiging dat SLC41A1 (verder A1 genoemd) en TRPM7 behoren tot deze genen [18].

Over de mogelijke betrokkenheid van NME A1 bij het ontstaan ​​en de progressie van Parkinson hebben Tucci en collega's twee nieuwe coderende varianten van genen geïdentificeerd die afkomstig zijn van de PARK16-locus en die alleen aanwezig zijn in het PD-cohort, namelijk RAB7L1 (c.470A > G ; p.K157R) en A1 (c.1049C > T, p.A350V) [19]. De voormalige groep van Kolisek heeft A1 c.1049C > T gekarakteriseerd als een functiewinstmutatie die resulteert in "verbeterde Mg2+-efflux uitgevoerd door A1-variant p.A350V", wat op de lange termijn zou kunnen leiden tot "chronisch intracellulair Mg2+ - tekort, een aandoening die wordt aangetroffen in verschillende hersengebieden van Parkinson-patiënten en die processen verergert die neuronale schade veroorzaken" [20].

Lin et al. hebben vervolgens een zeldzame variant met verlies van functie van A1 p.R244H geïdentificeerd in een cohort van 80 patiënten met de diagnose vroege ziekte van Parkinson [21]. Het mechanisme achter het functieverlies van A1 is een kwestie van speculatie, hoewel Tatarkova en collega's onlangs gegevens hebben verstrekt die duidelijk maken dat "de aan- of afwezigheid, en dus de functionaliteit, van A1 de mitochondriale processen beïnvloedt die betrokken zijn bij de energieproductie". 1]. Bovendien hebben Li en collega's onlangs de A1-variant p.R285Q in verband gebracht met PD [22].

Verder experimenteel bewijs van de mogelijke betrokkenheid van A1 bij de ziekte van Parkinson is geleverd door Lin en collega's die hebben aangetoond dat Mg-sulfaat (MgSO4) mogelijk SH-SY5Y-cellen beschermt tegen de neurotoxiciteit van 6-hydroxydopamine (6-OHDA ) [23]. Ze hebben bovendien aangetoond dat 6-OHDA de expressie van A1 (en andere magnesiotrope genen) in 6-met OHDA behandelde SH-SY5Y-cellen vermindert, en dat MgSO4 de afname ervan kan omkeren [23]. Dezelfde groep heeft ook gegevens aangeleverd waaruit blijkt dat, in een PD-model bij ratten, 6-OHDA de expressie van A1/A1 verandert (op zowel RNA- als eiwitniveau), en dat de omvang van deze verandering reageert op [ MgSO4] [23].

De PARK16-locus omvat vijf genen, namelijk SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1 en PM20D1 [24]. Op de rol ervan in de vatbaarheid voor Parkinson is gewezen door talrijke genoombrede associatiestudies (GWAS) en patiëntcontrolestudies. Drie A1-single-nucleotidepolymorfismen (SNP(s)) zijn uitgebreid bestudeerd met betrekking tot hun associatie met Parkinson.

Er is aangetoond dat het belangrijkste G-allel van het A1-polymorfisme rs11240569 (voor kenmerken zie Tabel 1) van een Han-cohort in China het risico op idiopathische Parkinson vermindert, waarbij mensen met de GG- en AG-genotypes een verlaagd risico vertonen vergeleken met degenen die hebben het AA-genotype [25]. Een soortgelijk resultaat is verkregen in een onderzoek uitgevoerd met een Iraans cohort [26].

Een andere A1-SNP, rs708727 (Tabel 1), is onderzocht in een Brits cohort, maar er is geen verband gevonden tussen deze SNP en PD [19]. Deze SNP is echter in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer (AD) [27].

Over PD is rs823156 (tabel 1) waarschijnlijk het meest intensief bestudeerd, maar ook het meest controversieel onder de A1-SNP's. Deze SNP is in verband gebracht met PD in cohorten uit het vasteland van China [28], Japan [29] en Korea [30], maar niet in cohorten uit Oost-China [31], het noorden van Spanje [32] en Maleisië [33]. ]. Bai en collega's hebben op basis van in silico-analyses voorspeld dat rs823156 als een niet-coderende variant van A1 "het risico op Parkinson zou kunnen beïnvloeden door het transcriptiefactor-bindende vermogen van de genen te veranderen" [34].

Eerder gepubliceerd werk heeft duidelijk gemaakt dat cellen de mate van Mg2+-efflux via A1 reguleren op het niveau van eiwitten en het niveau van transcriptie [17,20,35,36]. De hoeveelheid informatie over de organisatie van de promotor van A1 en zijn transcriptiebindende capaciteit is echter tamelijk schaars [34].

In 2019 publiceerden we een onderzoek waaruit bleek dat de drie bovengenoemde A1-SNP's niet geassocieerd zijn met enige vatbaarheid voor Parkinson onder de Slowaakse bevolking, zoals aangetoond door middel van frequentistische statistieken en machinaal leren [37]. Een belangrijke beperking van dat onderzoek zou het relatief lage aantal deelnemers in zowel het PD- (150) als het controlecohort (120) kunnen zijn geweest.

Daarom was het doel van deze studie tweeledig, namelijk: (1) het ophelderen van elke mogelijke associatie van rs11240569, rs708727 en rs823156 in een grotere groep Parkinson-patiënten (150 + 358) en controleprobands ({{5 }}), en (2) om de promotorregio van Al te sequencen in een subcohort van PD-monsters om eventuele SNP's binnen de promotorregio te identificeren en hun mogelijke associatie met PD te onderzoeken.

2. Resultaten

2.1. Sequencing van de SLC41A1-promoterregio

De Sanger-sequencing en sequentieanalyse werd uitgevoerd in een subcohort van 96 Parkinson-patiënten (allemaal afkomstig van het PD-centrum in Martin). Een fragment van het Al-promotergebied werd bestudeerd, variërend van positie 205.814.626 tot 205.812.988 op chromosoom één. De volgorde van het fragment werd gekozen volgens de Genecopoeia-database [www.genecopoeia.com/product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} }promotor&prod_id=HPRM53412 (geraadpleegd op 2 mei 2018)].

De genorganisatie van Al en zijn promotor/regulerende sequenties is weergegeven in Figuur 1. De sequentiebepaling maakte de identificatie mogelijk van de volgende vier SNP's in het A1-promotergebied: rs9438393, rs56152218, rs61822602 en rs144056491 (Figuur 1). Vervolgens hebben we de RFLP-strategie gebruikt om rs9438393 (beperking met Hpy166II), rs56152218 (beperking met NIaIII) en rs61822602 (beperking met BmrI) te onderzoeken in een subgroep van 100 controlemonsters. De SNP rs144056491 werd niet onderzocht in de controlegroep vanwege het ontbreken van een geschikt restrictie-enzym.

ConSite [38] (Tabel 2), een webgebaseerd hulpmiddel voor het vinden van cis-regulerende elementen in genomische sequenties, werd gebruikt om te onderzoeken of het variante (kleine) allel voor elk van de vier bovengenoemde SNP’s het TF-bindingsprofiel van de A1-promoter door een nieuwe TF-bindingsplaats weer te geven of door de bestaande te wissen. Als invoer gebruikten we 33 bp lange sequenties, één met respectievelijk het referentie- (hoofd) allel en de andere met het variante (kleine) allel voor elke SNP.

Op rs144056491, dat zich binnen de bindingsplaats van transcriptiefactor p50 bevindt, maken zowel het belangrijkste allel (C) als het kleine allel (-, CC, CCC) vermoedelijk de binding van deze transcriptiefactor mogelijk (Figuur 1). De aanwezigheid van het belangrijkste allel (A) op rs9438393 zou de binding van de transcriptiefactor FREAC-4 mogelijk kunnen maken (Tabel 2, Figuur 1). Als het kleine allel (G) echter aanwezig is, wordt de FREAC-4-bindingsplaats niet langer herkend door de TF-bindende voorspellende software. Bij dezelfde SNP maakt het kleine allel vermoedelijk de binding van SP1 mogelijk, wat niet het geval is in de aanwezigheid van het hoofdallel (Tabel 2, Figuur 1).

Het belangrijkste allel (T) op rs56152218 maakt vermoedelijk de binding van Gata2 mogelijk, maar volgens de voorspelling zal dit niet het geval zijn in de aanwezigheid van het kleine allel (C). Aan de andere kant zou YY1 de kleine C-allelische variant kunnen binden, maar niet de belangrijkste T-allelische variant (Tabel 2, Figuur 1). Volgens de in silico-voorspelling bevindt SNP rs61822602 zich niet in enige TF-bindende sequenties (Tabel 2, Figuur 1).

Figuur 1. Genorganisatie van A1 inclusief aangrenzende stroomopwaartse 50UTR. Volgens Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4 bevindt dit gen zich op chromosoom 1 en bestaat het uit 11 exons. Exon 1 vertegenwoordigt 50UTR (niet-vertaald gebied), en exon 2 bevat een deel van deze 50UTR. 3 0UTR is opgenomen in exon 11. In onze vorige studie hebben we drie SNP's (single nucleotide varianten) bestudeerd, namelijk rs11240569, rs708727 en rs823156 in A1 [37]. In dit werk analyseerden we een sequentie (1638 bp lang) die zich stroomopwaarts van dit gen bevond.

Deze sequentie omvat de stroomopwaartse sequentie en, gedeeltelijk, exon 1. Volgens de UCSC-genoombrowser [39] is de sequentie een regulerend gebied dat wordt vertegenwoordigd door CpG-eilanden (groene rechthoek). In dit gebied zijn een promotorachtige signatuur (EH38E1415811) en een proximale versterkerachtige signatuur (EH38E14112) (respectievelijk rode en oranje rechthoek) beschreven.

We hebben vier SNP's (rs144056491, rs61822602, rs56152218 en rs9438393) in deze reeks geïdentificeerd. Op rs144056491 resulteerde een zoektocht binnen de referentiesequentie en vervolgens in de sequentie met de variant in de identificatie van een bindingsplaats voor transcriptiefactor p50. Op rs9438393 resulteerde de zoekopdracht in de identificatie van een bindingsplaats voor transcriptiefactor FREAC-4 (het A-allel). Er werd echter geen bindingsplaats gedetecteerd in de variantsequentie (G-allel). Bij dezelfde SNP maakt het G-allel de binding van SP1 mogelijk. Bij rs56152218 maakt het dominante T-allel de binding van Gata2 mogelijk, en het kleine allel dat van YY1.

For more information:1950477648nn@gmail.com