Een observationeel onderzoek naar tubulaire secretie van creatinine en nierfunctie
Mar 17, 2022
Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Xuehan Zhang1* et al
Abstract
AchtergrondEerdere artikelen waren inconsistent met betrekking tot hoeveel creatinineklaring (CrCl) de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) overschat. Een recent cross-sectioneel onderzoek suggereerde dat alleen meetfouten de al lang bestaande observatie kunnen verklaren dat de CrCl/GFR-ratio groter is wanneer de GFR lager is bij patiënten metchronische nierziekte(CKD), maar dit is niet gevalideerd in andere cohorten.
Methoden:Om deze hiaten in kennis over de relatie tussen CrCl en GFR op te vullen, hebben we een cross-sectionele en longitudinale analyse uitgevoerd van de Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) en African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK); en cross-sectionele analyse van een klinische dataset van de Mayo Clinic van vier verschillende patiëntenpopulaties (CKD(chronische nierziekte)patiënten, ontvangers van niertransplantaties, subgroep na nierdonatie en potentiële nierdonoren). In de cross-sectionele analyses (MDRD, AASK en Mayo Clinic cohort) onderzochten we de relatie tussen de CrCl/iothalamaat GFR (iGFR) ratio bij verschillende categorieën van iGFR of verschillende niveaus van CrCl. In de longitudinale MDRD- en AASK-analyses hebben we onderzocht hoe de CrCl/iGFR-verhouding veranderde bij degenen die in de loop van de tijd een verbetering van de iGFR (CrCl) hadden, versus degenen bij wie de iGFR (CrCl) in de loop van de tijd verslechterde.
ResultatenDe waargenomen CrCl/iGFR-verhoudingen lagen over het algemeen aan de onderkant van het bereik dat in de literatuur wordt vermeld voor CKD (chronische nierziekte)(mediaan 1,24 in MDRD, 1,13 in AASK en 1,25 in Mayo Clinic-cohort). onder CKD (chronische nierziekte)Bij patiënten bij wie CrCl en iGFR werden gemeten met behulp van verschillende getimede urineverzamelingen, waren de CrCl/iGFR-verhoudingen hoger bij lagere iGFR-categorieën, maar lager bij lagere CrCl-categorieën. Echter, onder CKD(chronische nierziekte)patiënten bij wie CrCl en iGFR werden gemeten met behulp van dezelfde getimede urineverzamelingen (wat de tegenstrijdige meetfout vermindert), was de CrCl/iGFR-ratio hoger met zowel lagere iGFR-categorieën als lagere CrCl-categorieën.
conclusiesDeze gegevens weerleggen de recente suggestie dat alleen meetfouten de al lang bestaande waarneming kunnen verklaren dat de CrCl/GFR-verhouding toeneemt naarmate de GFR afneemt in CKD (chronische nierziekte)patiënten. Ze benadrukken ook het gebrek aan zekerheid in onze kennis met betrekking tot hoeveel CrCl de GFR daadwerkelijk overschat.
Trefwoorden chronisch nierziekte(CKD), Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), Meetfout, Tubulaire secretie van creatinine, Creatinineklaring (CrCl)
Cistanche--chronischnier ziekte
Achtergrond
Creatinineklaring (CrCl) wordt al tientallen jaren gebruikt als een proxy-maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), en hedendaagse vergelijkingen die worden gebruikt om de GFR te schatten, zijn gebaseerd op de serumcreatinineconcentratie [1, 2]. Naast creatinineproductie en GFR, is een andere factor die de serumcreatinineconcentratie kan beïnvloeden tubulaire secretie (dwz niet-filtratieklaring) van creatinine. Maar er zijn verrassende hiaten in de kennis over de relatie tussen CrCl en GFR.
Ten eerste waren eerdere artikelen inconsistent met betrekking tot de mate waarin CrCl de GFR overschat, met schattingen variërend van ongeveer 10 procent [3-7] tot meer dan 60 procent [8, 9].
Ten tweede hebben we ons onlangs afgevraagd of de waargenomen grotere verhouding van CrCl tot gemeten GFR bij mensen met een lagere GFR eigenlijk te wijten is aan een proportioneel grotere tubulaire creatinine-secretie metchronisch nierziekte(CKD) progressie, zoals algemeen wordt aangenomen, of dat dit volledig kan worden verklaard door een (willekeurige) meetfout [3, 10]. Maar onze eerdere studie was beperkt omdat deze gebaseerd was op slechts een transversale analyse van ingeschreven personen van één CKD (chronische nierziekte)studie (Chronic Renal Insufficiency Cohort [CRIC]), en de CrCl en gemeten GFR werden niet gelijktijdig verkregen [3].
Om deze twee problemen aan te pakken, probeerden we datasets te analyseren waarin een groter aantal patiënten zowel CrCl- als GFR-metingen had ondergaan. The Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) en African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) zijn ideale gegevensbronnen, omdat ze zowel rigoureus uitgevoerde cohorten zijn als nationaal van aard. Ze hebben het extra voordeel dat ze herhaalde metingen van zowel CrCl als GFR bevatten, waardoor we longitudinale analyses kunnen uitvoeren en een nieuwe dimensie kunnen toevoegen die niet aanwezig was in ons eerdere artikel. We voerden ook een transversale analyse uit van 4 verschillende Mayo Clinic-patiëntencohorten die klinisch geïndiceerde CrCl- en GFR-metingen ondergingen die gelijktijdig werden uitgevoerd (wat tegenstrijdige meetfouten zou moeten verminderen).
Methoden:
Studiepopulatie
Deze studie is gebaseerd op informatie verkregen van deelnemers aan het MDRD-onderzoek, deelnemers aan het AASK-onderzoek en een database van klinisch verkregen creatinine- en iothalamaatklaringen uitgevoerd in de Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. Geanonimiseerde gegevens van de MDRD- en AASK-onderzoeken werden verkregen van de National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) Data Repository nadat de goedkeuring van de Institutional Review Board (IRB) was verkregen [11, 12]. De opzet en baselinekenmerken van de MDRD-studie en AASK-studie zijn eerder beschreven [13-18]. In het kort, in MDRD, 840 CKD (chronische nierziekte)patiënten in de leeftijd van 18-70 jaar met een gemeten GFR van 13-55 ml/min/1,73 m2 werden gerandomiseerd om de effecten te bepalen van een normaal versus een laag versus een zeer laag eiwitdieet, en gebruikelijke versus lage bloeddrukdoelen. In AASK werden 1094 Afro-Amerikanen in de leeftijd van 18-70 jaar met een GFR van 20-65 ml/min/1,73 m2 gerandomiseerd naar ofwel strikte versus gebruikelijke bloeddrukcontrole en verschillende antihypertensiva. Zowel MDRD- als AASK-onderzoekers ondergingen herhaalde metingen van urineklaring van iothalamaat om GFR te kwantificeren en herhaalde 24-h urineverzamelingen om CrCl te kwantificeren. Om de mogelijkheid van regressie naar het gemiddelde te voorkomen, hebben we ervoor gekozen om onze (cross-sectionele en) longitudinale analyses in MDRD en AASK uit te voeren vanaf het bezoek van 12- maanden na randomisatie. Na uitsluiting van ingeschrevenen die iothalamaat GFR (iGFR) of CrCl misten, bleven 797 MDRD- en 802 AASK-deelnemers met een meting bij het 12-maanden studiebezoek. Verder hadden 680 MDRD- en 688 AASK-deelnemers een daaropvolgende meting van iGFR en CrCl tijdens het 24-maanden studiebezoek en zij vormden de onderzoekspopulatie voor longitudinale analyse.
De database van de Mayo Clinic Renal Studies Unit omvatte patiënten met een urinaire iothalamaatklaring (iGFR) met gelijktijdig getimede urinecreatinine van 2007 tot 2012. Dezelfde urineverzameling (over een enkele tijdsperiode) werd gebruikt om iGFR en CrCl te kwantificeren. Geanonimiseerde gegevens werden verkregen na de juiste IRB-goedkeuring. Voor de huidige analyse hebben we patiënten < 18="" jaar="" uitgesloten,="" dialyse="" ondergaan="" of="" een="" voorgeschiedenis="" hebben="" van="" urinaire="" omleiding.="" eveneens="" uitgesloten="" waren="" patiënten="" zonder="" serum/plasmacreatinine="" vanaf="" dezelfde="" dag="" als="" igfr,="" en="" patiënten="" met="" een="" igfr="" of="" crcl="">< 5="" ml/min/1,73="" m2="" of=""> 300 ml/min/1,73 m2. Gezien de verwachte verschillen in het niveau van de nierfunctie en andere factoren [19], hebben we de huidige analyse beperkt tot de vier meest voorkomende indicaties voor iGFR-testen: CKD (chronische nierziekte)patiënten (n=1693), ontvangers van niertransplantaties (n=1461), subgroep na nierdonatie (n=206) en potentiële nierdonoren (n=464) [19].
Cistanche--chronischnierziekte
CrCl- en GFR-metingen
In de MDRD-studie werd GFR gemeten als de urinaire klaring van 125I-iothalamaat (iGFR) na een subcutane injectie van 35 microcuries zonder gelijktijdige toediening van epinefrine. GFR werd berekend als de verhouding van tijdgewogen gemiddelden van urine-excretiesnelheden van de iothalamaatmarker en de serumconcentraties van de marker over drie tot vier opeenvolgende verzamelperiodes [20]. De mediane rentecoëfficiënt van variatie (CV) voor iGFR was 9,4 procent [20]. De creatinineconcentraties in serum en urine werden gemeten met een alkalische picraattest met Lloyd's-reagens en een kinetische alkalische picraattest [21]. CrCl werd berekend op basis van UV/P van een enkele 24-u urineverzameling en werd, net als iGFR, ook gestandaardiseerd naar lichaamsoppervlak.
In het AASK-onderzoek werd de GFR bepaald door urinaire klaring van 125I-iothalamaat (iGFR) na een subcutane injectie van 35 microcurie 125I-iothalamaat. De GFR voor elke 30-min-periode werd berekend met behulp van het logaritmische gemiddelde van de plasma-125I-iothalamaat-tellingen gedurende de periode. Het rekenkundig gemiddelde van de vier verzamelperiodes werd gebruikt om de GFR te berekenen. In 3,5 procent van de gevallen werd de GFR berekend op basis van informatie uit drie verzamelperiodes [22-24]. De mediane CV voor iGFR over de verzamelperiodes was 10,7 procent [22]. Serum- en urinecreatinine werden gemeten met behulp van een kinetische alkalische picraattest (Jaffe-methode) in het AASK Central Biochemistry Laboratory in het Department of Laboratory Medicine in Cleveland Clinic [23, 24]. CrCl werd berekend op basis van creatinine-excretie in een 24-uur urineverzameling en een enkele meting van serumcreatinine [23], en net als iGFR, ook gestandaardiseerd naar lichaamsoppervlak. In zowel MDRD- als AASK-cohorten werden CrCl en iGFR gekwantificeerd met behulp van verschillende getimede urineverzamelingen.
In het Mayo Clinic-cohort werd de GFR gemeten door renale klaring van niet-radioactief gelabeld iothalamaat [25]. De test werd uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol waarbij patiënten nuchter waren en vroeg op de dag werden getest om de effecten van dieet en dagelijkse variatie op GFR te minimaliseren. Ze werden oraal gehydrateerd met 4-6 glazen water voorafgaand aan subcutane injectie van niet-radioactief gelabeld iothalamaat. Twee uur later werd de renale klaring van iothalamaat gemeten gedurende 45-60 minuten. Iothalamaatconcentraties in plasma en urine werden gemeten met vloeistofchromatografie-tandem-massaspectrometrie (LC-MS/MS)[26]. Serum- of plasmacreatininewaarden werden verkregen met behulp van een isotoopverdunningsmassaspectrometrie (IDMS)-traceerbare Roche-enzymatische methode (Roche P of D Modular of Roche Cobas C501, Indianapolis, IN) met behulp van een bloedmonster dat binnen 24 uur na het onderzoek werd verkregen. In tegenstelling tot CRIC, MDRD en AASK werd bij de deelnemers aan de Mayo Clinic dezelfde getimede urineverzameling voor elke persoon gebruikt om GFR en CrCl te bepalen.
statistische analyse
In cross-sectionele analyses (MDRD, AASK en Mayo Clinic cohort) onderzochten we de relatie tussen de CrCl/iGFR-verhouding bij verschillende categorieën van iGFR of verschillende niveaus van CrCl zoals in onze eerdere benadering [3]. We hebben de relatieve secretie van creatinine (CrCl/iGFR) bestudeerd omdat dit in de literatuur veel wordt vermeld.
In de longitudinale analyses van MDRD en AASK, waarbij de analyse door Shemesh et al. [8], hebben we de onderzoekspopulatie eerst verdeeld in degenen met een verbetering van de iGFR in de loop van de tijd versus degenen met een verslechtering van de iGFR in de loop van de tijd. Vervolgens hebben we onderzocht hoe de CrCl/iGFR-verhouding in deze twee groepen veranderde. Vervolgens verdeelden we de onderzoekspopulatie in degenen die in de loop van de tijd een verbetering van de gemeten CrCl hadden, versus degenen die in de loop van de tijd een verslechtering van de gemeten CrCl hadden om te onderzoeken hoe de CrCl/iGFR-verhouding in deze twee groepen veranderde.
We gebruikten gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik als beschrijvende statistieken om distributies van relevante parameters samen te vatten. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met behulp van IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY). Analyse van de Mayo-gegevens werd onafhankelijk bevestigd met behulp van JMP-softwareversie 10.0 (SAS Institute, Cary, NC).
Cistanche--Chronische nierziekte
Resultaten
Cross-sectionele analyse in MDRD en AASK
Onder 797 MDRD-deelnemers was de mediane CrCl 34 (interkwartielbereik [IQR], 22-49) ml/min/1,73 m2 en mediaan iGFR 28 (IQR, 18-39) ml/min/1,73 m2. De mediane CrCl/iGFR-ratio was 1,24 (IQR, 1,10-1,37). Van 674 MDRD-deelnemers met gerelateerde gegevens was de mediane tijdsverloop tussen {{20}}h urineverzameling en iGFR-meting 0 dagen (IQR 0-1 dag).
Onder 802 AASK-deelnemers was de mediane CrCl 48 (IQR, 31-66) ml/min/1,73 m2 en de mediane iGFR 46 (IQR, 33-59) ml/min/1,73 m2. De mediane CrCl/iGFR-verhouding was 1,13 (IQR, 0,88-1,35).
We waren in staat om onze eerdere CRIC cross-sectionele bevindingen [3] in MDRD en AASK te repliceren. In het bijzonder was de CrCl / iGFR-verhouding steeds groter bij lagere iGFR-niveaus wanneer patiënten werden geclassificeerd volgens categorieën van iGFR in zowel MDRD als AASK (figuur 1a) (details in aanvullende bestanden 1: tabellen S1A en S2A). Toen dezelfde patiënten echter werden ingedeeld in categorieën van CrCl, was de verhouding van CrCl / iGFR kleiner bij een lager CrCl-niveau (Fig. 1b) (details in aanvullend bestand 1: tabellen S1B en S2B). Vergelijkbare resultaten werden gezien wanneer tertielen van iGFR of CrCl werden gebruikt voor cutoff (gegevens niet getoond) of in continue analyse (aanvullend bestand 2: figuur S1 en S2).
Longitudinale analyse in MDRD en AASK
In longitudinale analyses was het mediane tijdsverschil tussen herhaalde beoordeling vannierfunctie was 12.0 (IQR, 8,3-12,3) maanden bij 680 deelnemers aan het MDRD-onderzoek. We hebben gekeken naar subgroepen die in de loop van de tijd een verbetering in iGFR (CrCl) vertoonden versus degenen die in de loop van de tijd een verslechtering van de iGFR (CrCl) hadden, omdat we geïnteresseerd waren in het uitzoeken hoe de CrCl/iGFR-verhouding veranderde met iGFR (CrCl) in de loop van de tijd. De CrCl/iGFR-ratio nam toe bij deelnemers bij wie de iGFR in de loop van de tijd afnam, maar de CrCl/iGFR-ratio nam af bij degenen bij wie de iGFR in de loop van de tijd toenam (Fig. 2); het tegenovergestelde werd waargenomen met veranderingen in CrCl (figuur 3). Dit zijn parallelle bevindingen in onze cross-sectionele analyse.
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij 688 deelnemers aan het AASK-onderzoek (mediane tijdsverschil tussen herhaalde beoordeling vannierfunctie 12.2 (IQR, 11.7–17.1) maanden) (Aanvullend bestand 3: Figuur S3 en S4).
Cross-sectionele analyse in de Mayo Clinic-subgroepen: vergelijking tussen groepen
Van de vier Mayo Clinic-subgroepen is het potentieel:nierdonoren hadden de hoogste mediane iGFR (97 ml/min/1,73 m2), gevolgd door de postnierdonatiesubgroep (64 ml/min/1,73m2), de ontvangers van een niertransplantatie (48ml/min/1,73m2) en de CKD (chronische nierziekte)patiënten (41 ml/min/1,73 m2) (tabel 1).
De mediane CrCl/iGFR-ratio was het laagst bij de potentiële nierdonoren (1,05), gevolgd door de subgroep na nierdonatie (1,09), denierontvangers van transplantaties (1,25), en de CKD (chronische nierziekte)patiënten (1.25) (Tabel 1). Dus, in deze vergelijking tussen groepen, lagerenierfunctie gekwantificeerd door zowel iGFR als CrCl--was geassocieerd met een hogere CrCl/iGFR-verhouding.
Cross-sectionele analyse in de Mayo Clinic-subgroepen: vergelijking binnen de groep
Binnen elk van de 4 Mayo Clinic-cohortsubgroepen was de CrCl/iGFR-verhouding in het algemeen steeds groter met lagere iGFR-niveaus (tabel 2) (details in aanvullend bestand 1: tabel S3_1A, S{{4 }}A, S3_3A en S3_4A).
Toen de deelnemers werden ingedeeld in categorieën van CrCl, was de verhouding van CrCl / iGFR kleiner met een lager CrCl-niveau in het Mayo Clinic-potentieelnierdonoren en subgroep na nierdonatie (tabel 2) (details in aanvullend bestand 1: tabel S3_3B en S3_4B).
Bij de ontvangers van het transplantaat was er geen eenvoudige stapsgewijze relatie tussen CrCl/iGFR-verhouding en categorieën CrCl, maar onder CrCl van 75 ml/min/1,73 m2 was de verhouding CrCl/iGFR progressief groter met een lager CrCl-niveau (tabel 2) (details in Aanvullend bestand 1: Tabel S3_2B).
Echter, onder de Mayo Clinic CKD (chronische nierziekte)patiënten--in tegenstelling tot wat werd waargenomen bij de CKD (chronische nierziekte)populaties van CRIC, MDRD en AASK--de verhouding van CrCl/iGFR werd steeds groter met een lager CrCl-niveau (tabel 2, figuur 1b) (details in aanvullend bestand 1: tabel S3_1B) .
Discussie
Hoewel het al vele jaren bekend is dat creatinine wordt geklaard via zowel filtratie als secretie, blijven er fundamentele hiaten in onze kennis met betrekking tot de fysiologie en pathofysiologie van tubulaire secretie van creatinine in verschillende gezondheids- en ziektetoestanden. Welke fractie van creatinine wordt bijvoorbeeld precies geklaard via secretie versus filtratie? Is het mogelijk dat de meetfout alleen de al lang bestaande observatie kan verklaren dat de CrCl/GFR-ratio groter is bij een lagere GFR bij patiënten met CKD (chronische nierziekte)? Deze vragen zijn relevant in de context van hernieuwde recente interesse in de niertubulaire functie [27-29]. Een beter begrip van tubulaire secretie als een onafhankelijke marker van nierfunctie kan inzicht verschaffen in de pathofysiologie van nierziekten en de voorspelling van nadelige uitkomsten verbeteren [27]. Anderen hebben benadrukt dat veel medicijnen worden geklaard door tubulaire secretie en aanpassing van de medicijndosis bij CKD (chronische nierziekte)mag er niet vanuit gaan dat renale excretieprocessen altijd parallel met GFR afnemen als CKD (chronische nierziekte)vordert [30].
In dit onderzoek hebben we het volgende laten zien. Ten eerste zijn we in staat om de resultaten van onze originele CRIC cross-sectionele resultaten te repliceren in MDRD en AASK [3]. Het repliceren van onze eerste bevindingen in twee andere grote onderzoekscohorten onderstreept het idee dat bepaalde studies in de literatuur vertekend kunnen zijn door meetfouten, die in het verleden ondergewaardeerd werden. (In feite is meetfout helemaal niet genoemd in de eerdere literatuur voor zover we kunnen nagaan.)
Ten tweede (en conceptueel nauw verwant) laten we zien dat meetfouten waarschijnlijk ook een ondergewaardeerde rol speelden in eerdere literatuur die longitudinale veranderingen in de CrCl/GFR-verhouding beschrijft. In de veel geciteerde studie van Shemesh et al. [8] concludeerden de auteurs uit hun longitudinale analyse dat "de tegenovergestelde veranderingen in fractionele creatinine-secretie en GFR als glomerulaire ziekte verslechtert of verbetert, dienen om de omvang van de verandering af te zwakken wanneer creatinine wordt gebruikt om de progressie van de glomerulaire schade te volgen [8] ." De auteurs houden er geen rekening mee dat de meetfout alleen een groot deel van deze waarneming kan verklaren.
Ten derde, aangezien de onnauwkeurige verzameling van urinemonsters de grootste bron van meetfouten is voor direct gemeten GFR en CrCl door urineklaring, wanneer zowel CrCl als GFR werden gemeten met dezelfde getimede urineverzamelingen, zou de rol van meetfouten aanzienlijk moeten worden verminderd. In deze context zijn de bevindingen in het Mayo Clinic-cohort CKD (chronische nierziekte)patiënten (en ontvangers van een niertransplantatie met CrCl < 75="" ml/min/1,73="" m2)="" zijn="" van="" bijzonder="" belang.="" in="" deze="" cohorten="" die="" dezelfde="" urineverzameling="" gebruikten="" om="" igfr="" en="" crcl="" te="" kwantificeren,="" zagen="" we="" niet="" langer="" een="" afnemende="" crcl/igfr-verhouding="" bij="" progressief="" lagere="" crcl.="" in="" plaats="" daarvan="" stijgt="" bij="" deze="" patiënten="" de="" crcl/igfr-ratio="" in="" cross-sectionele="" analyse="" met="" een="" progressief="" lagere="" crcl="" (en="" een="" progressief="" lagere="" igfr).="" dit="" -="" en="" de="" vergelijkingen="" tussen="" groepen="" weergegeven="" in="" tabel="" 1---="" ondersteunen="" de="" leerboekleer="" dat="" er="" inderdaad="" een="" proportioneel="" grotere="" tubulaire="" creatininesecretie="" is="" met="" een="" verslechterende="" nierfunctie="" (omdat="" degenen="" met="" een="" lagere="" crcl="" een="" slechtere="" nierfunctie="" hebben).="" deze="" gegevens="" tonen="" aan="" dat="" de="" meetfout="" alleen="" niet="" volledig="" verantwoordelijk="" kan="" zijn="" voor="" de="" al="" lang="" bestaande="" observatie="" dat="" de="" crcl/gfr-ratio="" toeneemt="" naarmate="" de="" gfr="" afneemt="" bij="" patiënten="" met=""> (chronische nierziekte).
Ten vierde merken we op dat er aanzienlijke variatie is in de gemiddelde CrCl/iGFR-verhouding tussen onderzoeken. In de CRIC-studie was de mediane ratio 1,09 [3]. In de MDRD-studie was dit 1,24 en in de AASK-studie was dit 1,13. Een probleem is dat deze en andere oudere onderzoeken [3-9] werden uitgevoerd vóór het tijdperk van standaardisatie van de IDMS-traceerbare referentiekalibrator. Een ander probleem is dat verschillende onderzoeken verschillende methoden gebruikten om de GFR te meten en waarvan bekend is dat ze inconsistent zijn met elkaar [31-33], waardoor definitieve conclusies moeilijk te trekken zijn. Zelfs binnen onze studie werd serumcreatinine gemeten met behulp van de enzymatische methode in de Mayo Clinic, maar niet in MDRD of AASK. De alkalische picraatmethode voor het meten van creatinine kan worden beïnvloed door niet-creatininechromogenen (zoals acetoacetaat en sommige antibiotica), vooral op oudere platforms [34]. De zogenaamde 'Jaffe'-methode heeft geen standaardrecept en er is in de loop van de tijd veel methodologische variatie opgetreden [35]. Interessant is dat in de Mayo Clinic-gegevens (Tabel 2) de CrCl/iGFR-verhouding lijkt te verschillen per type klinische presentatie. Voor de categorie iGFR 60-74 ml/min/1,73 m2 was de mediane CrCl/iGFR-verhouding bijvoorbeeld 1,18 in CKD (chronische nierziekte)patiënten maar 1,04 in de subgroep na nierdonatie. Dus misschien lijkt het erop dat, ondanks tientallen jaren van onderzoek en schijnbaar definitieve uitspraken in leerboeken en overzichtsartikelen, we in feite niet met zekerheid weten in welke mate CrCl de GFR overschat.
Sterke punten van onze studie zijn onder meer validatie van onze eerdere bevindingen (in CRIC) [3] van twee andere grote CKD (chronische nierziekte)onderzoeksstudies (MDRD en AASK). We hebben onze transversale analyse uitgebreid tot longitudinale analyses om de aandacht te vestigen op het feit dat meetfouten ook kunnen hebben bijgedragen aan eerdere rapporten van tijdelijke veranderingen in CrCl/GFR in de loop van de tijd binnen een persoon [8]. Ten slotte werpen de Mayo Clinic-gegevens, gebaseerd op het gebruik van dezelfde getimede urineverzameling om CrCl en GFR te meten, nieuw licht op de beperkte rol van meetfouten.
We herkennen ook een aantal beperkingen. Ten eerste hebben we iGFR en CrCl niet gemeten met dezelfde bloedmonsters bij de Mayo Clinic-patiënten, wat de meetfout nog verder zou hebben verminderd. Maar eerdere onderzoeken van de Mayo Clinic hebben bevestigd dat een routinematig ochtendserumcreatinine dat binnen 24- uur na het onderzoek wordt afgenomen, en een plasmacreatinine dat tijdens het iothalamaatonderzoek wordt verkregen, niet significant verschillen (gegevens niet getoond). Ten tweede hadden we geen informatie over het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen, zoals trimethoprim of cimetidine, die de tubulaire secretie van creatinine zouden kunnen hebben beïnvloed. Ten derde hebben we geen interventionele studies uitgevoerd met middelen zoals cimetidine om het effect van het blokkeren van de tubulaire secretie van Cr te onderzoeken [36-39]. Deze experimenten zijn echter niet eenvoudig omdat cimetidine door de nieren wordt geklaard, dus bij patiënten met meer gevorderde CKD (chronische nierziekte), wordt minder cimetidine gefilterd en komt er meer cimetidine beschikbaar in de proximale tubulaire pericapillaire circulatie. Zo komt er meer cimetidine de proximale tubulaire cellen binnen om te concurreren met creatinine voor de brush border (luminale) secretoire transporter [39]. Het is ook niet duidelijk hoe de remming kan worden voltooid. Interessant is dat een oudere studie die dat probeerde te doen, meldde dat de "overschatting van de werkelijke GFR door creatinineklaring niet geassocieerd was met de mate van nierfunctiestoornis [37]." Andere studies suggereerden echter dat de tubulaire secretie van cimetidine omgekeerd evenredig toeneemt met GFR [36,38, 39].
Cistanche--Chronische nierziekte
conclusies
Om af te sluiten, onze eerdere studie benadrukte meetfouten als een alternatieve interpretatie van de literatuur die tot nu toe niet werd overwogen [3]. De huidige studie toont aan dat de meetfout alleen niet volledig verantwoordelijk kan zijn voor de al lang bestaande observatie dat de CrCl/GFR-ratio toeneemt naarmate de GFR afneemt bij patiënten met CKD (chronische nierziekte). Onze gegevens vestigen ook de aandacht op hiaten in kennis met betrekking tot hoeveel CrCl de GFR daadwerkelijk overschat, ondanks tientallen jaren literatuur over dit onderwerp.
Aanvullende informatie
Aanvullende informatie vergezelt dit document op https://doi.org/10.1186/s12882-020-01736-6.
Afkortingen
AASK: Afro-Amerikaanse studie van nierziekte en hypertensie; CKD:chronischnier ziekte; CrCl: creatinineklaring; CRIC: cohort chronische nierinsufficiëntie; CV: Variatiecoëfficiënt; GFR: Glomerulaire filtratiesnelheid; iGFR: Glomerulaire filtratiesnelheid door iothalamaatklaring; MDRD: aanpassing van het dieet bij nieraandoeningen
Dankbetuigingen
De MDRD- en AASK-onderzoeken werden uitgevoerd door de MDRD- en AASK-onderzoekers en ondersteund door het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). De gegevens van de MDRD- en de AASK-onderzoeken die hier worden gerapporteerd, zijn aangeleverd door de NIDDK Central Repositories. Dit manuscript is niet opgesteld in samenwerking met onderzoekers van de MDRD- en de AASK-studies en weerspiegelt niet noodzakelijk de meningen of standpunten van de MDRD- en de AASK-studies, de NIDDK Central Repositories of de NIDDK.
Bijdragen van auteurs
XZ, ADR, CEM, JCL en C-yH bedachten en ontwierpen de studie; ADR, JCL en EK hebben de gegevens verkregen; XZ, ADR, CEM, JCL, EK en C-yH voerden statistische analyses uit en interpreteerden de gegevens; XZ en C-yH hebben het manuscript opgesteld; ADR, CEM, JCL, C-yH zorgden voor supervisie of mentorschap; alle auteurs hebben het manuscript kritisch herzien voor belangrijke intellectuele inhoud. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.
Financiering
Deze studie werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases K24 DK92291 (Dr. Hsu) en R01 DK090358 (Dr. Rule). De financiers van het onderzoek hadden geen enkele rol in de opzet van de studie; verzamelen, analyseren en interpreteren van gegevens; voorbereiding en beoordeling van het manuscript, of bij de beslissing om het manuscript voor publicatie in te dienen.
Beschikbaarheid van gegevens en materialen
De gegevens van de MDRD- en de AASK-onderzoeken die hier worden gerapporteerd, zijn op aanvraag beschikbaar in de NIDDK Central Repositories. De gegevens uit de Mayo Clinic Renal Studies Unit-database zijn niet openbaar beschikbaar vanwege de vertrouwelijke aard van patiëntinformatie die voor klinische zorg is verkregen.
Ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen
Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door: Peking Union Medical College Hospital Institutional Review Board, University of California, San Francisco Institutional Review Board en Mayo Clinic Institutional Review Board. De studie is in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Schriftelijke toestemming werd verkregen van de deelnemers aan AASK- en MDRD-onderzoeken. Vanwege het retrospectieve karakter van deze klinische gegevens is een verklaring van afstand van toestemming verkregen van de Mayo Clinic IRB om de patiënten uit de Mayo Clinic Renal Studies Unit-database te bestuderen.
Cistanche--Chronische nierziekte
Uit: 'Tubulaire secretie van creatinine en nierfunctie: een observationele studie' door Xuehan Zhang1* et al
---BMC Nefrologie (2020) 21:108 https://doi.org/10.1186/s12882-020-01736-6
Referenties
1. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Uitdrukken van de wijziging van het dieet in de studievergelijking voor nieraandoeningen voor het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid met gestandaardiseerde serumcreatininewaarden. Clin Chem. 2007;53(4):766-72.
2. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Een nieuwe vergelijking om de glomerulaire filtratiesnelheid te schatten. Ann Stagiair Med. 2009;150(9):604-12.
3. Zhang X, McCulloch CE, Lin F, et al. Meetfout als alternatieve verklaring voor de waarneming dat de CrCl/GFR-verhouding hoger is bij een lagere GFR. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1574–81.
4. Inker LA, Perrone RD. Berekening van de creatinineklaring, 2015. Beschikbaar op http://www.uptodate.com/contents/calculation-of-the-creatinineclearance. Geraadpleegd op 10 februari 2016.
5. Pearlman AM, Gonin JM. Evaluatie van de nierfunctie: biochemische en nucleaire geneeskunde tests. In: Wilcox CS, Tisher CC, redactie. Handboek Nefrologie & Hypertensie. 5e druk. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. blz. 20-3.
6. Schwartz GJ, Furth SJ. Glomerulaire filtratiesnelheid meting en schatting inchronischnierziekte. Pediatr Nephrol. 2007;22(11):1839–48.
7. Shoskes DA, McMahon AW. Nierfysiologie en pathofysiologie. In: Kavoussi LR, Partin AW, Novick AC, Peters CA, redactie. Campbell-Walsh urologie. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. blz. 1025–46.
8. Shemesh O, Golbetz H, Kriss JP, Myers BD. Beperkingen van creatinine als filtratiemarker bij glomerulopathische patiënten. Nier Int. 1985;28(5):830–8.
9. Walser M. Beoordeling van de nierfunctie uit creatininemetingen bij volwassenen met chronisch nierfalen. Ben J Nier Dis. 1998;32(1):23-31.
10. Regel AD, Kremers WK. Wat is de juiste benadering voor het vergelijken van GFR op verschillende GFR-niveaus? Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1518–21.
11. Ku E, Glidden DV, Johansen KL, et al. Verband tussen strikte bloeddrukcontrole tijdens:chronischnier ziekteen lagere mortaliteit na het begin van terminale nierziekte. Nier Int. 2015;87(5):1055–60.
12. Ku E, Gassman J, Appel LJ, et al. BP-controle en langetermijnrisico op ESRD en mortaliteit. J Am Soc Nephrol. 2017;28(2):671–7.
13. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. De effecten van eiwitbeperking in de voeding en bloeddrukcontrole op de progressie van chronische nierziekte. NEngl J Med. 1994;330(13):877-84.
14. Beck GJ, Berg RL, Coggins CH, et al. Ontwerp en statistische problemen van de wijziging van het dieet in een nierziekteonderzoek. De wijziging van het dieet in de studiegroep voor nieraandoeningen. Controle Clin-proeven. 1991;12(5):566–86.
15. Greene T, Bourgoignie JJ, Habwe V, et al. Basislijnkenmerken bij de wijziging van het dieet bij onderzoek naar nieraandoeningen. J Am Soc Nephrol. 1993;4(5):1221-36.
16. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect van ramipril versus amlodipine op renale uitkomsten bij hypertensieve nefrosclerose. JAMA. 2001;285(21):2719-28.
17. Wright JJT, Bakris G, Agodoa LY, et al. Effect van bloeddrukverlagende en antihypertensiva op de progressie van hypertensieve nierziekte. JAMA. 2002;288(19):2421-31.
18. Wright JTJ, Kusek JW, Toto RD, et al. Ontwerp en baselinekenmerken van deelnemers aan de pilotstudie van de Afro-Amerikaanse studie naar nierziekte en hypertensie (AASK). Controle Clin-proeven. 1996;17(4 suppl):3S-16S.
19. Murata K, Baumann NA, Saenger AK, et al. Relatieve prestaties van de MDRD- en CKD-EPI-vergelijkingen voor het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid bij patiënten met gevarieerde klinische presentaties. Clin J Am Soc Nephrol.2011;6(8):1963-72.
20. Levey AS, Greene T, Schluchfer MD, et al. Glomerulaire filtratiesnelheidsmetingen in klinische onderzoeken. Aanpassing van het dieet in de studiegroep nierziekte en de onderzoeksgroep diabetescontrole en complicaties. JAm Soc Nephrol. 1993;4(5):1159–71.
21. Levey AS, Bosch JP, Coggins CH, et al. Effecten van dieet en antihypertensieve therapie op de creatinineklaring en serumcreatinineconcentratie bij de wijziging van het dieet bij onderzoek naar nieraandoeningen. J Am Soc Nephrol. 1996;7(4):556–65.
22. Lewis J, Agodoa L, Cheek D, et al. Vergelijking van cross-sectionele nierfunctiemetingen bij Afro-Amerikanen met hypertensieve nefrosclerose en van primaire formules om de glomerulaire filtratiesnelheid te schatten. Ben J Nier Dis. 2001;38(4):744-53.
23. Coresh J, Toto RD, Kirk KA, et al. Creatinineklaring als maat voor GFR bij gescreenden voor de Afrikaans-Amerikaanse studie van nierziekte en hypertensie-pilotstudie. Ben J Nier Dis. 1998;32(1):32-42.
24. Toto RD, Kirk KA, Coresh J, et al. Evaluatie van serumcreatinine voor het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid bij Afro-Amerikanen met hypertensieve nefrosclerose: resultaten van de Afro-Amerikaanse studie van nierziekte en hypertensie (AASK) pilootstudie. J Am Soc Nephrol. 1997;8(2):279–87.
25. Wilson DM, Bergert JH, Larson TS, Liedtke RR. GFR wordt bepaald door niet-radioactief gemerkt iothalamaat met behulp van capillaire elektroforese. Ben J Nier Dis. 1997;30(5):646–52.
26. Seegmiller JC, Burns BE, Fauq AH, et al. Iothalamaat kwantificering door tandem massaspectrometrie om de glomerulaire filtratiesnelheid te meten. Clin Chem.2010;56(4):568-74.
27. Suchy-Dicey AM, Laha T, Hoofnagle A, et al. Tubulaire secretie bij CKD (chronische nierziekte). J Am Soc Nephrol. 2016;27(7):2148–55.
28. Garimella PS, Li K, Naviaux JC, et al. Nut van spot-urinemonsters om tubulaire secretie te beoordelen. Ben J Nier Dis. 2016;69(5):709–11.
29. Rivara MB, Zelnick LR, Hoofnagle AN, et al. Dagelijkse en langetermijnvariatie in plasmaconcentraties en renale klaring van circulerende markers van proximale tubulaire secretie van de nieren. Clin Chem. 2017;63(4):915–23
30. Chapron A, Shen DD, Kestenbaum BR, et al. Volgt secretoire klaring de glomerulaire filtratiesnelheid in?chronischnierziekten? Heroverweging van de intacte nefronhypothese. Clin Transl Sci. 2017;10(5):395–403.
31. Seegmiller JC, Burns BE, Schinstock CA, Lieske JC, Larson TS. Discordantie tussen iothalamaat en iohexol urinaire klaring. Ben J Nier Dis. 2016;67(1):49-55.
32. Perrone RD, Steinman TI, Beck GJ, et al. Nut van radio-isotopische filtratiemarkers bij chronische nierinsufficiëntie: gelijktijdige vergelijking van 125Iiothalamaat, 169Yb-DTPA, 99mTc-DTPA en inuline. De wijziging van het dieet bij onderzoek naar nieraandoeningen. Ben J Nier Dis. 1990;16(3):224-35.
33. Hsu CY, Bansal N. Gemeten GFR als "gouden standaard" - het enige dat blinkt is geen goud? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;5(8):1813-4.
34. Peake M, Whiting M. Meting van serumcreatinine-huidig beeld en toekomstige doelen. Clin Biochem Rev. 2006;27(4):173–84.
35. Delanghe JR, Speeckaert MM. Creatininebepaling volgens Jaffe waar staat het voor? NDT Plus. 2011;4(2):83-6.
36. Hilbrands LB, Artz MA, Wetzels JF, Koene RA. Cimetidine verbetert de betrouwbaarheid van creatinine als een marker van glomerulaire filtratie. Nier Int. 1991;40(6):1171-6.
37. van Acker BA, Koomen GC, Koopman MG, de Waart DR, Arisz L. Creatinineklaring tijdens toediening van cimetidine voor het meten van de glomerulaire filtratiesnelheid. Lancet. 1992;340(8831):1326–9.
38. Kabat-Koperska J, Motyl W, Domanski L, et al. Methoden voor GFR-bepaling - creatinineklaring na toediening van cimetidine in de klinische praktijk. Acta Med Austriaca. 2004;31(2):51-5.
39. Zaltzman JS, Whiteside C, Cattran DC, Lopez FM, Logan AG. Nauwkeurige meting van verminderde glomerulaire filtratie met behulp van orale cimetidine met een enkele dosis. Ben J Nier Dis. 1996;27(4):504-11.