Anterieure basolaterale Amygdala-neuronen omvatten een geheugen-engram op afstand van angst, deel 2

Herinnering aan angst op afstand induceert een subregiospecifiek aBLA Fos-ensemble

Analyse van immuungekleurde secties onthulde dat geheugenherinneringstests een significant grotere Fos + populatie van aBLA-neuronen activeerden bij angstgeconditioneerde (128 ± 5) dan bij contextgeconditioneerde (83 ± 3) muizen [ongepaarde t-test, t(8) {{9} }.027, P < 0,0001](Tabel 1).

De relatie tussen immunokleuring en geheugen is altijd een hot topic geweest in de wetenschappelijke gemeenschap. Naarmate het onderzoek vordert, blijkt uit steeds meer bewijsmateriaal dat immunokleuring een positieve invloed op het geheugen kan hebben.

Ten eerste kan immunokleuring de vorming en het onderhoud van het geheugen verbeteren. Uit onderzoek is gebleken dat er complexe interacties zijn tussen immuuncellen en het zenuwstelsel, en dat geschikte immunokleuring de neuronactiviteit kan moduleren, waardoor het geheugenniveau wordt verbeterd.

Ten tweede kan immunokleuring de verbinding tussen geheugen en emotie versterken. Immuuncellen in de hersenen bevinden zich voornamelijk in gebieden die worden gecontroleerd door geheugen en emotie. Daarom kan geschikte immunokleuring de verbinding tussen geheugen en emotie vergroten en de effectiviteit en stabiliteit van het geheugen op de lange termijn verbeteren.

Bovendien kan geschikte immunokleuring ook de regeneratie en het herstel van neuronen bevorderen, en de voortdurende vernieuwing en versterking van neuronen en synapsen bevorderen, waardoor het geheugenniveau wordt verbeterd.

Kortom, de relatie tussen immunokleuring en geheugen is positief. Door volledig gebruik te maken van de wetenschappelijke technologie van immunokleuring kan het geheugenniveau effectief worden verbeterd en de fysieke en mentale gezondheid worden bevorderd. We moeten het geheugen verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Vlees ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

Onderzoek van de tellingsdichtheid van de rostraal-caudale aBLA-subregio (figuren 3A-C) door middel van tweeweg-ANOVA bracht een significante subregio- en behandelingsinteractie aan het licht [F(2,24)=5.402,P=0 .0116] (Figuur 3D).

In de groep met herinneringen aan angst op afstand was de dichtheid van BLA Fos + tellingen groter in het midden (254 ± 17) dan in de rostrale (104 ± 11, P < 0,0001) of caudale (158 ± 26, P {{ 9}}.0004)subregio en was groter in de caudale dan in de rostrale subregio (P=0.0490).

In de contextgeheugenherinneringsgroep was Fos + teldichtheid vergelijkbaar in de middelste (134 ± 24) en caudale (135 ± 11) subregio's, maar beide waren groter dan in de rostrale (51 ± 10) subregio's. -regio (midden, P=0.0019; caudaal, P=0.0018). Uit analyses tussen groepen bleek dat de dichtheid van Fos + tellingen alleen groter was in de middelste aBLA-subregio van de groep met angstherinneringen ( P<0,0001).

Analyse van Fos + teldichtheid binnen kwadranten door drieweg-ANOVA (Figuur 3E) onthulde kwadrant [F(3,32)=6.450,P=0.0015 ] en behandeling [F(1,32)=78.63, P < 0,0001] effecten binnen de middelste aBLA-subregio, met grotere Fos + teldichtheid in de angst vergeleken met de contextgroep in kwadrant 1 (289 ± 28 vs. 165 ± 12, P=0.0031) en 2 (361 ± 22 versus 167 ± 30, P < 0,0001).

Bovendien toonden analyses binnen de groep aan dat angstherinnering een grotere Fos + tellingsdichtheid in kwadrant 1 (289 ± 28) veroorzaakte dan kwadrant 3 (180 ± 37, P=0.{{2{{27 }}}}168), terwijl kwadrant 2 (361 ± 222) groter was dan kwadranten 3 (P < 0,0001) en 4 (197 ± 20, P < 0,0001). Er werd ook een significant kwadranteffect waargenomen in de caudale aBLA-subregio [F(3,32)=16.21,P < 0,0001].

De angstherinneringsgroep had een grotere Fos + teldichtheid in kwadranten 2 (284 ± 59, P < 0.0001) en 4 (190 ± 32, P=0.0423) vergeleken met kwadrant 3 (70 ± 6), terwijl de context-recall-groep een grotere Fos + teldichtheid had in kwadrant 2 (309 ± 35) dan kwadrant 1 (132 ± 6, P=P < 0,0001), 3 (57 ± 19, P < 0,0001) of 4 (148 ± 7, P < 0,0001).

Vergelijking van Fos + tellingsdichtheid binnen een behandelingsgroep en kwadranten over aBLA rostrocaudale subregio's (Figuur 3E en aanvullende tabel 2) leverde bevindingen op die vergelijkbaar zijn met die van tdTomato, waarbij kwadrant 2 van de middelste (361 ± 22, P < 0.0001 ) en caudale (284 ± 59, P=0.0015)aBLA-subregio's hadden elk een grotere Fos + teldichtheid dan de therostrale subregio (109 ± 30).

We evalueerden ook de relatie tussen bevriezingsgedrag en de grootte van het Fos + neuronale ensemble in de aBLA als geheel, in de middelste subregio en kwadrant 2 van de middelste en caudale subregio's. Opnieuw werden er geen significante correlaties waargenomen in de angst- of contextgroep (Figuur 3F), wat suggereert dat angstgedrag niet de grootte weerspiegelt van het aBLA-subregionale kwadrant-specifiek voor ensemble dat is geactiveerd tijdens het oproepen van angstherinneringen op afstand.

Gegevens in Figuur 3 illustreren dat het terugroepen van angstgeheugen op afstand een groter aBLA Fos-ensemble rekruteerde dan het oproepen van contextgeheugen. Net als het ensemble voor angstgeheugenvorming was de hoogste activeringsdichtheid na het terugroepen van angstgeheugen gelokaliseerd in de middelste subregio en in kwadrant 2 van zowel het midden als het midden. caudale subregio's, maar ook hier correleerde angstgedrag niet met de omvang van deze ensemblepopulaties.

Het terugroepen van herinneringen aan angst op afstand induceert een krachtig subregiospecifiek aBLA voor reactivatie-ensemble

Vervolgens kwantificeerden we neuronen die dubbel gelabeld waren met tdTomato- en Fos-immunoreactiviteit (dat wil zeggen, die zowel TRAPed tijdens angstconditionering als gereactiveerd tijdens het ophalen van herinneringen op afstand).

Dubbelgelabelde aantallen in de aBLA waren groter in de angstgroep (35 ± 2) dan in de contextgroep (17 ± 2) [ongepaarde t-test, t(8)=6.505,P=0. 0002]. Bovendien vormde de gereactiveerde populatie een groter deel van de populatie die vastzat tijdens angstconditionering (30 ± 2%) dan contextconditionering (20 ± 3%) [ongepaarde t-test,t(8)=3.346, P { {19}}.0101] (Tabel 1). Analyse van de tellingsdichtheid door tweeweg-ANOVA leverde een significante interactie op tussen de aBLA-subregio en de behandeling [F(2,24)=5.477, P=0.0110] (figuren 4A–D).

In de angstgroep was de reactiveringsdichtheid groter in het midden (P < {{0}}.0001) en caudaal (P=0.0001) dan in de rostrale (13 ± 4) subregio. In de contextgroep werd een soortgelijk patroon waargenomen in de middelste (68 ± 5 versus 27 ± 4, P < 0,0001) en caudale (53 ± 10 versus 27 ± 10, P=0.0098) subregio's. .

Het vergelijken van de teldichtheid tussen kwadranten van aBLA-subregio's en behandeling (Figuur 4E) door middel van drieweg-ANOVA liet de belangrijkste effecten zien voor beide middelste [kwadranten: F(3,32)=28.98,P < 0. 0001; behandeling: F(1,32)=49.10, P < 0,0001] en caudale[kwadranten: F(3,32)=18.10 P < 0,0001; behandeling: F(1,32)=10.94, P=0.0023] subregio's.

Voor de middelste subregio induceerde herinnering aan angst op afstand een grotere neuronale reactivering vergeleken met context in kwadrant 1 (94 ± 7 vs. 31 ± 6, P < 0.0001), 2 (83 ± 15) versus 38 ± 10, P=0.0072), en 4 (63 ± 9 versus 20 ± 3, P=0.0129). Binnen de angstgroep werd ook een grotere reactivatie waargenomen in kwadranten 1 (P < 0,0001) en 2 (P=0.0009) vergeleken met 3. Binnen de caudalaBLA werd een grotere reactivatie (P=0.0100) waargenomen. waargenomen in kwadrant 2 van de angstgroep (133 ± 35) vergeleken met de contextgroep (72 ± 10).

Bovendien was de reactivatie in kwadrant 2 in de angstgroep significant groter dan in kwadrant 1 (34 ± 7, P < 0.0001), 3(23 ± 9, P < 0,0001) en 4 ( 39 ± 7, P=0.0002). Op dezelfde manier was de reactivering van kwadrant 2 in de contextgroep groter dan kwadrant 3 (4 ± 2, P=0.0023) en 4 (16 ± 4, P=0.0292).

Vergelijking van gereactiveerde teldichtheid binnen de groep en binnen het kwadrant tussen aBLA rostrocaudale subregio's leverde opnieuw bevindingen op die vergelijkbaar zijn met tdTomato + en Fos + tellingen als kwadrant 2 van het midden (83 ± 15, P < 0.0 001) en caudale (133 ± 35, P <0,0001) subregio's vertoonden een grotere reactivering dan de rostrale subregio (16 ± 6) (Figuur 4E en aanvullende tabel 2).

Vervolgens evalueerden we de relatie tussen bevriezingsgedrag en de grootte van het gereactiveerde neuronale ensemble in de aBLA als geheel, in de middelste subregio ervan, en kwadrant 2 van de middelste en caudale subregio's.

Er werden geen significante correlaties waargenomen in de angst- of contextgroep (Figuur 4F), wat suggereert dat angstgedrag niet de omvang weerspiegelt van het fos-ensemble dat zowel werd geactiveerd tijdens de vorming van angstgeheugen als gereactiveerd tijdens het terugroepen.

De bevindingen uit Figuur 4 geven aan dat het herinneren van angst op afstand een groter reactiveringsensemble van aBLA Fo rekruteerde dan het herinneren van contextgeheugen. Net als bij de vorming van angstherinneringen en bij het terugroepen van ensembles, was de hoogste reactiveringsdichtheid opnieuw gelokaliseerd in de middelste subregio en in kwadrant 2 van zowel de middelste als de caudale subregio, maar opnieuw correleerde het angstgedrag niet met de omvang van deze ensemblepopulaties.

Discussie

We gebruikten TRAP2-transgene muizen om aBLA-neuronale Fos-ensembles te onderzoeken die werden geactiveerd tijdens contextueel angstleren en tijdens het terugroepen van angstgeheugen op afstand. We ontdekten dat grotere Fos-ensembles werden geactiveerd door het leren van angst en het terugroepen van angstherinneringen, vergeleken met controles die alleen uit de context bestonden. De populatie neuronen die zowel tijdens het conditioneren als tijdens het terugroepen (gereactiveerd) werden geactiveerd, was ook groter in de angstgroep. We hebben ook waargenomen dat ensembles differentieel verdeeld waren in aBLA-subregio's en subregionale kwadranten, maar dat topografische tellingsverdelingen niet gecorreleerd waren met angstgedrag.

Fos ensemble-activering tijdens geheugenvorming

Rapporten over Fos-expressie geïnduceerd in de BLA door angstgeheugentests zijn inconsistent (Holahan en White, 2004; DoMonte et al., 2016; Liu et al., 2022). Zelfs na gewenningstraining is gemeld dat angstconditionering met toegepaste elektrische schokken en contextconditionering zonder schokken zowel de Fos-expressie verhogen in vergelijking met het verblijf in een thuiskooi (Campeau et al., 1991; Pezzone et al., 1992; Milanovic et al.,1998; Radulovic et al., 1992; al., 1998; Rosen et al., 1998; Day et al.,2001; Holahan en White, 2004; Cho et al., 2017), en toch is gemeld dat fosexpressie na herinneringen aan angst op afstand toeneemt (Silva et al., 2017). ., 2019; Liu et al., 2022) of niet toenemen (Do-Monte et al., 2015; Cho et al., 2017) vergeleken met contextrecall.

Met angstconditionering uitgevoerd na gewenningstraining, zoals in de huidige studie, vertegenwoordigen neuronen die Fos tot expressie brengen waarschijnlijk degenen die een versterkende plasticiteit ondergaan om angstgeheugen te coderen, evenals degenen die ofwel reageren op contextuele signalen ondanks gewenningstraining of die reageren op sensorische input die rechtstreeks wordt geactiveerd door de toegepaste schokken.

Met contextconditionering volgend op gewenningstraining, opnieuw zoals uitgevoerd in de huidige studie, vertegenwoordigen Fos-expresserende neuronen in de eerste plaats die neuronen die reageren op contextuele signalen, waarvan sommige een versterkende plasticiteit kunnen ondergaan om contextspecifiek geheugen te coderen. Er bestaat momenteel geen universeel geaccepteerd experimenteel ontwerp dat volledig controleert op niet-geheugengerelateerde Fos-activering. Het kwantificeren van Fosexpressie in de controles van bewoners van kooien, hoewel mogelijk de interpretatie ondersteunend door het aftrekken van "achtergrond" Fosactiviteit toe te staan, controleert niet specifiek op de directe effecten van toegepaste schokken. Bovendien zijn de neuronen die direct reageren op afgegeven schokken mogelijk niet helemaal verschillend van de neuronen die angstgeheugen coderen.

Ondanks deze veel voorkomende ontwerpuitdagingen suggereren onze resultaten, die laten zien dat angstgeheugenvorming en angstgeheugenherinnering op afstand elk een groter aBLA Fos-ensemble activeerden dan waargenomen in contextcontroles, dat verschillende Fos-ensemblegroottes, op zijn minst gedeeltelijk, geheugencodering weerspiegelen als gevolg van de associatie van ongeconditioneerde stimuli met negatieve valentie. (dwz schokken) met de contextuele signalen die aanwezig zijn op het moment van conditionering.

Verschillen tussen de huidige bevindingen en sommige eerdere rapporten zouden verschillen kunnen weerspiegelen in de gebruikte controlegroep (alleen context versus verblijf in een thuiskooi), intensiteit of timing van ongeconditioneerde stimuli (schokken), verschillende onderzochte BLA-regio's, timing van geheugenherinnering in relatie tot conditionering (recent vs. op afstand) en mogelijk zelfs verschillen in Fos-kleuring- en kwantificatieprocedures.

Het lijkt echter onwaarschijnlijk dat ons gebruik van volwassen TRAP2 x Ai14-nakomelingen alleen de kwantitatieve verschillen in de grootte van het Fos-ensemble tijdens het terugroepen kan verklaren, aangezien de transcriptie en vertaling van c-fos intact zijn bij deze muizen (DeNardo et al., 2019; Roy et al., 2022).

Fos-eiwit wordt doorgaans gekwantificeerd door immunohistochemie (IHC). Eerdere IHC-onderzoeken tonen aan dat Fos geïnduceerd in de BLA door angst-leren na ~90 minuten piekt en tot 5 uur verhoogd blijft (Chowdhury en Caroni, 2019). Ondanks dit laatste vertegenwoordigen de Fos IHC-resultaten een "momentopname" van de Fos-activiteit in vergelijking met de resultaten verkregen met het TRAP2-transgene systeem, dat neuronen lijkt te vangen waarin Fos-transcriptie werd geïnduceerd gedurende ∼6 of meer uren rond 4-OHT-toediening (DeNardo et al., 2019).

Daarom weerspiegelt de tdTomato-expressie, als index voor Fos-inductie, potentieel de cumulatieve expressie die gedurende een langere periode wordt bewerkstelligd. Dit vergroot de mogelijkheid dat het tdTomato + TRAPed-ensemble neuronen omvat die worden geactiveerd door stimuli die geen verband houden met angst/contextconditionering. Zoals opgemerkt, werd ons gebruik van gewenningstraining gebruikt om het angstconditionerende specifieke signaal te versterken in relatie tot context-cue- of nieuwe omgevingsverkenning-gerelateerde 'ruis'.

Met dit experimentele ontwerp kan differentiële tdTomato-expressie zeer relevant zijn voor het begrijpen van angstgeheugenprocessen, aangezien Fos-expressie gedurende uren na angstconditionering noodzakelijk wordt geacht voor geheugenconsolidatie (Chowdhury en Caroni, 2018). Het TRAP2-systeem zou daarom neuronen die Fos tot expressie brengen kunnen labelen die bestaan ​​uit een enkel ensemble dat specifiek is geactiveerd tijdens het leren van angst, of uit extra ensembles die in de uren daarna zijn gerekruteerd, mogelijk inclusief geheugenconsolidatie-ensembles. Samen zouden deze overwegingen het grotere fos-ensemble (tdTomato +) kunnen verklaren dat we hebben gedetecteerd tijdens de vorming van angstgeheugen in plaats van contextgeheugen.

Fo's ensemble tijdens het ophalen van herinneringen op afstand

Activering

We gebruikten IHC om het Fos-ensemble (Fos +) vast te leggen dat werd geactiveerd tijdens het terugroepen van angstherinneringen op afstand, wat groter was dan dat wat werd vastgelegd na het terugroepen van contexten op afstand. Deze bevinding komt overeen met andere rapporten over BLA Fos-expressie tijdens het herinneren van angst op afstand (Silva et al., 2019; Liu et al., 2022) en loopt parallel met eerdere aBLA-specifieke rapporten die verhoogde c-fos-mRNA-expressie beschrijven tijdens recente vorming/herinnering van angstgeheugen (Kim et al., 2016; Zhang et al., 2020).

Met name de vorming van angstgeheugen en het oproepen van herinneringen op afstand activeerden aBLA-neuronen differentieel, aangezien slechts ongeveer een derde reactivatie onderging.

Niet-overlappende aBLA-neuronenpopulaties waren niet onverwacht, aangezien eerdere onderzoeken aantonen dat een deel van de BLA-neuronen reageert op de sensatie van de ongeconditioneerde stimulus (dat wil zeggen schokken) (Corder et al., 2019) die aanwezig is tijdens de vorming van angstgeheugen, terwijl een ander deel mogelijk specifiek reageert. op geconditioneerde stimuli (contextsignalen) tijdens het terughalen van herinneringen (Beyeler et al., 2018).

Deze variabele activeringspatronen binnen aBLA-ensembles tijdens verschillende angstgeheugentaken (dwz vorming vs. herinnering) kunnen worden verklaard door de rekrutering van verschillende neurale circuits als gevolg van plasticiteit geïnitieerd tijdens angstgeheugenvorming en daaropvolgende netwerkplasticiteit resulterend in engrammigratie vóór het testen van geheugenherinneringen op afstand (Grewe et al. al., 2017; DeNardo et al., 2019). Toekomstige in vivo elektrofysiologische studies zijn nodig om reacties tijdens angstgeheugenvorming en -herinnering te onderzoeken, waarbij BLA fos ensemble (tdTomato +) neuronen en niet-fosensemble neuronen worden vergeleken.

Reactivering

Reactivering van door angst leren geactiveerde BLA Fos-ensembleneuronen is gedocumenteerd in twee eerdere onderzoeken waarbij herinneringen aan angst op afstand 14 (Kitamura et al., 2017) en 28 (Leeet al., 2022) dagen na conditionering plaatsvonden. Hoewel onze bevindingen na 21 dagen vergelijkbaar zijn, brachten onze experimenten ook bevindingen aan het licht die niet eerder beschreven waren.

Zoals opgemerkt is één van de sterke punten van ons experimentele ontwerp de integratie van een groep met positieve controle (dat wil zeggen alleen blootstelling aan contextcue). Dit staat in contrast met eerdere onderzoeken naar angstgeheugen op afstand, waarbij gebruik werd gemaakt van een negatieve controlegroep (dat wil zeggen een thuiskooigroep). Hoewel dit laatste evaluatie van de basale BLA voor activiteit mogelijk maakt, kan het de interpretatie beperken door vergelijking van de reactiveringsensemblegrootte tussen context- en angstgeconditioneerde groepen uit te sluiten (Leeet al., 2022). Ons ontwerp maakt deze vergelijking mogelijk en onthult een aanzienlijk grotere reactivering tijdens het oproepen van angst-herinneringen dan tijdens het opnieuw verkennen van de contextgeconditioneerde omgeving.

Bovendien was een belangrijke bevinding van onze experimenten de identificatie van aBLA-subregionale lokalisatie van het gereactiveerde (engram) ensemble. Concreet vonden we hogere ensembledichtheden in de dorsale zones (kwadranten 1 en 2) van de middelste aBLA-subregio en in de dorsomediale zone (kwadrant 2) van de caudale subregio.

Eerdere onderzoeken naar angstgeheugen hebben input- en outputprojectieneuronen nabij de dorsomediale zone van BLA geïdentificeerd die kunnen bijdragen aan zowel geheugen- als valentieverwerking (Kim et al., 2016; Beyeler et al., 2018). Geïmpliceerd zijn wederzijdse verbindingen tussen dorsomediale BLA en het prelimbische gebied van de mediale prefrontale cortex (PL/PFC) (McGarry en Carter, 2017) en het CA1-gebied van de ventrale hippocampus (vCA1) (Jimenezet al., 2020; Kim en Cho, 2020) . Deze verbindingen lijken synaptische substraten te vertegenwoordigen die regionale en subregionale Fos-inductie onder onze gereactiveerde ensembles aandrijven.

Een andere vermeldenswaardige BLA-output is het kapselgedeelte van de centrale amygdala (Kim et al., 2016, 2017), dat reageert op schadelijke inputs en betrokken is bij angst- en angstgedrag (Bourgeois et al., 2001).

Onduidelijk is de omvang van functionele heterogeniteit binnen geïdentificeerde aBLA Fos-ensembles. Terwijl eerdere studies die zich concentreerden op vCA1-inputs voor BLA (Kim en Cho, 2020; Lee et al., 2022) LTP-achtige synaptische potentiëring onder schijnbare leerensemble-neuronen identificeerden, is het moeilijk om de locatie van deze gepotentieerde neuronen nauwkeurig te vergelijken met ons aBLA Fos-ensemble. neuronen. Beoordeling van de mate waarin plasticiteit onder eerder geïdentificeerde BLA-neuronen betrokken is bij contextueel angstgeheugen op de kortere termijn (Kim en Cho, 2020; Leeet al., 2022) aanwezig is onder subregionale aBLA Fos-ensembleneuronen van de huidige studie en beoordeling van hun bijdrage aan angstgeheugen op afstand -gerelateerde gedragingen vereisen een meer gedetailleerde karakterisering van hun neurochemische fenotypes en anatomische connectiviteit.

Fos-activatie als index voor gedrag

Hier slaagde de correlatieanalyse er niet in om een ​​relatie aan het licht te brengen tussen de grootte van een BLA Fos-ensemble en angstgerelateerd gedrag (dat wil zeggen posturale bevriezing), wat suggereert dat de grootte van het Fos-ensemble op zichzelf niet de voornaamste aanjager is van angstgedrag, of dat het Fosensemble zelf een representatie is van angstgedrag. van het geheugen-engram en niet van een neuronale populatie die rechtstreeks bijdraagt ​​aan gedrag dat wordt veroorzaakt door het oproepen van herinneringen.

Binnen de gehele aBLA (zie Tabel 1) werden grotere Fos-ensembles (dwz TRAPed, Fos + en gereactiveerde neuronen) waargenomen in de angstgroep vergeleken met de contextgroep. Een soortgelijk patroon werd waargenomen in het middelste aBLA-subgebied (zie figuren 2D, 4D). Deze verschillen in grootte kunnen een drempelniveau vertegenwoordigen van de rekrutering van een BLA-populatie die nodig is voor het uitlokken van angstgerelateerd gedrag, of het zou erop kunnen wijzen dat angstgedrag de rekrutering van extra circuits vereist. Met name de verschillen in ensemblegrootte tussen context- en angstgroepen verdwenen voor sommige aBLA-kwadranten, wat erop kan wijzen dat angstgedrag een meer anatomisch verspreide rekrutering van aBLA-neuronen vereist. Bovendien tonen onderzoeken aan dat positieve valentie posterieure BLA (pBLA) en negatieve valentie aBLA-neuronen elkaar wederzijds remmen door de activering van BLA GABAergische interneuronen (Kim et al.,2016; Zhang et al., 2020).

Daarom zou angstgedrag de excitatie van negatieve valentie-aBLA-neuronen kunnen weerspiegelen die niet alleen angstspecifieke outputs breed door het limbische systeem aansturen, maar ook indirecte remming van positieve valentie-neuronen van de BLA. Deze laatste mogelijkheid moet in overeenstemming worden gebracht met bewijs dat individuele hoofdneuronen in de aBLA en pBLA zowel op negatieve als positieve valentiestimuli reageren (Beyeler et al., 2018), wat aangeeft dat valentie en gerelateerde geheugencodering in BLA mogelijk niet volledig gescheiden zijn.

Er moet worden benadrukt dat het aantal neuronen dat een detecteerbaar niveau van Fos-eiwit tot expressie brengt geen maatstaf is voor de ensemblefunctie. Wat bekend is over het BLA-angstvormingsensemble is dat het monosynaptische input ontvangt van overeenkomstige ensembles in de PL/PFC- en vCA1-regio van de hippocampus (Kim en Cho, 2020). Op afgelegen tijdstippen kunnen deze inputs zowel angstachtig gedrag aandrijven in een niet-angst-geassocieerde context (Lee et al., 2022) als angstachtig gedrag in een angst-geassocieerde context beperken (Kitamura et al., 2017). Omdat PL/PFC-angstensemble-inputs echter niet uitsluitend synapsen op BLA-angstensemble-neuronen (Lee et al., 2022), is het onduidelijk in hoeverre differentieel angstgedrag de BLA-angst-ensemble-activiteit weerspiegelt. Daarom zullen toekomstige studies niet alleen moeten afbakenen of het aBLA-angstvormingsensemble angstachtig gedrag kan beïnvloeden, maar ook de capaciteit van door oorgeheugen geactiveerde/gereactiveerde ensembles om dit te doen.

Conclusie

Hier hebben we aangetoond dat minder dan de helft van de Fos-ensembleneuronen die tijdens geheugenvorming worden geactiveerd, opnieuw worden geactiveerd tijdens het ophalen van herinneringen op afstand, en toch zijn angstensembles groter dan hun tegenhangers in de context, met name in de middelste subregio van aBLA en de dorsomediale zone meer caudaal. Gezamenlijk suggereren de bevindingen dat het contextuele angstgeheugen-engram op afstand ensemble-neuronen van de aBLA omvat met een gemeenschappelijke populatie die wordt geactiveerd tijdens het leren van angst en opnieuw wordt geactiveerd tijdens het terugroepen van angstgeheugen. Deze laatste populatie kan een cruciaal subregionaal BLA-substraat vertegenwoordigen waardoor aangeleerde angst wordt opgeslagen om op een afgelegen tijdstip te kunnen worden herinnerd. Onaangepaste plasticiteit onder deze en andere functioneel gekoppelde neuronenpopulaties kan de sleutel zijn tot met angst geassocieerde psychiatrische stoornissen.

Verklaring over de beschikbaarheid van gegevens

De originele bijdragen die in dit onderzoek zijn gepresenteerd, zijn opgenomen in het artikel/aanvullend materiaal. Verdere vragen kunnen worden gericht aan de corresponderende auteur.

Ethische uitspraak

Deze dierstudie werd beoordeeld en goedgekeurd door het AnimalCare and Use Committee van het Health Science Center van de Universiteit van Texas in San Antonio.

Referenties

Beyeler, A., Chang, CJ, Silvestre, M., Leveque, C., Namburi, P., Wildes, CP, et al. (2018). Organisatie van valentie-coderende en projectie-gedefinieerde neuronen in de basolaterale amygdala. Celvertegenwoordiger 22, 905–918. doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.097

Bourgeais, L., Gauriau, C., en Bernard, JF (2001). Projecties van het nociceptieve gebied van de centrale kern van de amygdala naar de voorhersenen: een PHAL-onderzoek bij de rat. EUR. J. Neurosci. 14, 229–255. doi:10.1046/j.0953-816x.2001.01640.x

Campeau, S., Hayward, MD, Hope, BT, Rosen, JB, Nestler, EJ, en Davis, M. (1991). Inductie van het c-fos proto-oncogen in de amygdala van de rat tijdens ongeconditioneerde en geconditioneerde angst. Hersenonderzoek. 565, 349-352. doi: 10.1016/0006-8993(91)91669-r

Cho, JH, Rendall, SD en Gray, JM (2017). Hersenbrede kaarten van Fos-expressie tijdens het leren en herinneren van angst. Leren. Mem. 24, 169–181. doi: 10.1101/lm.044446.116

Chowdhury, A., en Caroni, P. (2018). Tijdseenheden voor leren waarbij de systeembrede cFos-expressie in neuronale assemblages wordt gehandhaafd. Nat. Gemeenschap.9:4122.

Chowdhury, A., en Caroni, P. (2019). Correctie van de auteur: tijdseenheden voor leren waarbij het onderhoud van systeembrede cfos-expressie in neuronale assemblages betrokken is. Nat.Commun. 10:3083. doi: 10,1038/s41467-019-11208-7

Corder, G., Ahanonu, B., Grewe, BF, Wang, D., Schnitzer, MJ, en Scherrer,G. (2019). Een amygdalair neuraal ensemble dat de onaangenaamheid van pijn codeert. Wetenschap 363, 276–281. doi 10.1126/science.aap8586

Dag, HE, Badiani, A., Uslaner, JM, Oates, MM, Vittoz, NM, Robinson, TE, et al. (2001). Nieuwigheden in de omgeving beïnvloeden op verschillende wijze c-fos-mRNA-expressie geïnduceerd door amfetamine of cocaïne in subregio's van de bedkern van de striaterminalis en amygdala. J. Neurosci. 21, 732-740.

For more information:1950477648nn@gmail.com