Anti-aging dilemma: de hardware herstellen of de software opnieuw installeren?

Contactpersoon:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* en James D. Willett*

'Center for the Study of Chronc Metaboic Diseases, School of Systems Bidlogy, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Research Center for Medical Genetics, Mosoow, Rusland

Trefwoorden: metaboloom, SEU's, mutaties, Turingmachines, hypercomputatie

"Metaforen hebben een manier om de meeste waarheid in de minste ruimte vast te houden."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche heeft een anti-aging effect

Sinds de begindagen werd de waarde van het ontcijferen van het menselijk DNA vooral gezien bij het extraheren van de reeks berichten die de cellen besturen die het lichaam vormen. In algemene opvatting worden deze berichten gecodeerd in DNA en getranscribeerd als celspecifieke sets van RNA's, waarvan sommige worden vertaald naar eiwitten en vervolgens worden aangepast met verschillende post-translationele add-ons gemaakt van suikers. lipiden en andere delen. Deze complexe keten van gebeurtenissen wordt verder bemoeilijkt door meerlagige mogelijkheden voor de modificaties die bij elke stap zijn toegestaan ​​- epigenetica voor DNA, bewerking voor RNA's en het recent ontdekte fenomeen van niet-sjabloonpolypeptide-extensie toegestaan ​​door ribosomen (Shen et al., 2015). Het lijkt erop dat het DNA, en alle berichten die met DNA samenhangen, er in zijn geheel niet uitzien als een blauwdruk, of zelfs maar een duidelijke set instructies, maar eerder als een rommelige schets of een stapel notities die zijn gekrabbeld overal en vol onduidelijkheden.

Laten we echter de meerderheid van de 'omics' doorbreken en kijken naar de reeks kleine moleculen die bekend staan ​​als metabolieten, en de ontluikende discipline van Metabolomics die de ware onderbouwing van de overvloedig complexe mechanica van de levende cel onderzoekt. Het is de moeite waard om op te merken dat de cel tot op zekere hoogte het verlies van een gen of veranderingen in de niveaus van RNA's of zelfs de belangrijkste eiwitten tolereert, terwijl zelfs een lichte deregulering van de niveaus van enkele van de kleinste metabolieten leidt tot onmiddellijke en catastrofale gevolgen. Het kaliumion en ATP kunnen worden gebruikt als de primaire voorbeelden van de kleinste moleculen die een systemische respons kunnen opwekken. Volgens onze berekening leidt slechts 0,5 procent toename van het totale gehalte aan kaliumchloride, een van de meest voorkomende elektrolyten in het menselijk lichaam, tot onmiddellijke hartstilstand. De gevolgen van de uitputting van ATP kunnen zich manifesteren als een verscheidenheid aan aandoeningen, waarvan de duur omgekeerd evenredig is met de ernst van het defect.Verouderingwordt in het bijzonder geassocieerd met een afname van de efficiëntie van oxidatieve fosforylering en een toename van het risico op resulterende pathologieën. Natuurlijk zijn er andere kleine moleculen, misschien niet zo bekend als ATP, maar nog steeds onmisbaar en onvervangbaar. In het bijzonder hebben de metabolieten die zijn afgeleid van het aminozuur tryptofaan het vermogen tot vergelijkbare dramatische verandering van de systeembrede functie. Het meest relevant voor het onderwerp van deze discussie, zijn de veranderingen in metabole profielen die worden beschouwd als aanjagers van de pathogenese van leeftijdsgerelateerde aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (Tacutu et al, 2010; Demetrius en Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre en Rossignol, 2015). Het is ook van belang dat metabolieten niet zo overvloedig zijn als algemeen bestudeerde soorten eiwitten en RNA's. Daarom is de wereld van metabolieten enorm gemakkelijker te begrijpen dan de al te gecompliceerde wereld van andere beroemde 'omics'. aanpassing of overaanpassing van het onderliggende model, een bekende voortdurende bron van beknelling.

Laten we de levende (enveroudering) cel, met zijn eindeloze "omics"-schaallagen van onderling verbonden componenten, tot moderne computers. Computerhardware is een verzameling onderling verbonden fysieke apparaten die in of met uw machine worden gebruikt. Een van deze onderdelen kan verslijten en afsterven; echter,

in industrieel gebouwde computers biedt de aanwezigheid van meerdere redundante circuits die zijn ingebouwd in fouttolerante of multimodulaire redundantieontwerpen voldoende bescherming tegen zogenaamde "zachte fouten". Maar wat zijn zulke zachte fouten? Deze zijn inderdaad niet synoniem met 'softwareproblemen'. Zachte fouten worden vaak omschreven als "single-event verstoringen" (SEU), de toestandsveranderingen veroorzaakt door ionen of elektromagnetische straling die een gevoelige knoop raken in een micro-elektronisch apparaat, meestal een eenheid waarin het geheugen wordt opgeslagen. De meest voorkomende oorzaak van "zachte fouten" is de directe inslag van de circuits door kosmische deeltjes die botsen met atomen in de atmosfeer, waardoor cascades of regens van neutronen en protonen ontstaan ​​(Ziegler en Lanford, 1979) - analoog aan het optreden van een mutatie. Er is zelfs een formule voor de berekening van een soft-error rate die doorgaans wordt uitgedrukt als een aantal mislukkingen-in-time (ook wel de mutatiesnelheid genoemd) (Li et al., 2007). Net als levende systemen zouden computers kunnen zijn en zijn ontworpen om SEU's te detecteren en gracieus te herstellen, hetzij door voorwaartse foutcorrectie die redundante foutcorrigerende code in elke uitvoer opneemt, of door roll-back foutcorrectie die de SEU detecteert met behulp van "sentinel". "

(of pariteits)bits en herschrijft, indien nodig, de gegevens met behulp van een back-up. In de DNA-wereld worden beide functies uitgevoerd door de DNA-reparatiemachinerie. Net als bij redundante routines bij SEU's, zijn de redundante DNA-reparatiemechanismen ingebed in het oorspronkelijke systeemontwerp, zowel in vivo als in silico. Daarom zijn zowel het DNA als de moleculen die rechtstreeks door DNA worden gecodeerd, dwz het RNA en de eiwitten, de componenten van de hardware van het leven.

De vraag van een miljoen dollar is: "Uit welke componenten bestaat de software van de levende cel?" Hieronder zullen we proberen een pleidooi te houden voor de gemeenschap van kleine moleculen die aanwezig zijn in het metaboloom als de softwarecomponenten die de levende cel besturen. Metabolieten zijn inderdaad universeel en ook onderling uitwisselbaar tussen cellulaire typen. Uiteindelijk is ATP alleen ATP; het is moeilijk voor te stellen dat ATP in iets anders kan worden gemuteerd. Daarom kunnen de metabolieten worden vergeleken met de reeks instructies (software), die op een of ander type hardware kunnen worden uitgevoerd - dat wil zeggen, een ATP-molecuul geëxtraheerd uit een lintworm zou op dezelfde manier aan de cellulaire behoeften en functies hebben voldaan als dat is geëxtraheerd uit een menselijke cel. Binnen de cel kan een reeks metabolieten, elk met zijn bijbehorende lokale concentraties en mogelijk hun verhoudingen, dienen als de "nettoregulator" die de algemene patronen van transcriptie, translatie en verdere modificatie van de berichten die in DNA worden gecodeerd, stuurt. Belangrijk is dat de concentraties van metabolieten extern kunnen worden aangepast, hetzij door directe suppletie, hetzij door toediening van oplosbare enzymremmers of co-factoren. Daarmee, vergelijkbaar met computersoftware, kan de "nettoregulatie" die wordt onderhouden door het cellulaire metaboloom worden hersteld naar de standaardinstellingen. In het geval vanveroudering, zou de standaardmodus overeenkomen met een of ander eerder tijdstip op het traject van het levende systeem, of de "jongere" staat van het levende systeem. Zoals een van ons eerder heeft aangetoond, zijn metabole prolen robuuste, reproduceerbare vingerafdrukken van fenotypische toestanden van het hele organisme in de nematode, Caenorhabditis elegans, die zowel levensfaseverschillen als omgevingsmodulaties nauwkeurig weergeeft (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Misschien is het meer dan toeval dat Sydney Brenner, een van de grondleggers van het gebruik van C. elegans als transparant model voor verschillende wetenschappelijke onderzoeken, waaronderverouderingonderzoek wees onlangs op de biologische noodzaak om de kwestie van informatie op te nemen in het eeuwig bestudeerde samenspel tussen materie en energie (Brenner, 2012).

Ongetwijfeld zijn al het bovenstaande niets meer dan metaforen. Deze analogieën kunnen echter nuttig zijn om het eeuwige probleem vanverouderingals het alledaagse hardhandig optreden van een desktopcomputer. Wanneer de desktop ons begint te falen door frames te vertragen of te bevriezen, herstarten we hem of, als laatste redmiddel, herinstalleren we de besturingssoftware. Merk op dat het idee om de hardware-onderdelen opnieuw te ontwerpen of anderszins te versterken om ze minder vatbaar te maken voor SEU's of mutaties in het geval van een desktop, absurd lijkt. Evenzo, als tegenmaatregel tegen:veroudering, moeten we ons concentreren op de elementen die gemakkelijk kunnen worden aangepast of vervangen - de

metabool patroon lijkt een geschikte kandidaat voor extrinsieke of intrinsieke motivaties (Muradian, 2013). Het is duidelijk dat deze manier van denken impliceert dat:verouderingis geen fundamentele eigenschap van het levende systeem, maar eerder een tijdgebonden verval, en dat een of andere routineprocedure kan worden ingesteld om dit proces te onderbreken, op een manier die vrij gelijkaardig is aan de behandeling van de ziekte .

Met andere woorden, de desktopmetafoor geeft hoop dat een software-ingrediënt van de levende machine, het metabolisme, vatbaar is voor reboot. Inderdaad, de analogieën tussen de computerwereld en de leefwereld (enveroudering) dingen zijn er in overvloed. Sinds het begin van de moderne wetenschap worden natuurkunde en de uitbreiding daarvan, scheikunde, beschouwd als de basis van de biologie. In de digitale fysica hebben alle bekende natuurwetten gevolgen die theoretisch berekenbaar zijn op een digitale computer, en daarom moet het universum zelf berekenbaar zijn op een klassieke Turingmachine, een hypothetisch apparaat dat symbolen op een strookje tape manipuleert volgens een tabel met regels (Turing, 1936). De essentiële waarheid die hierboven is gepostuleerd, staat bekend als de Strong Church-Turing-these (Copeland, 1996). Betreffende biologie, levende systemen maken deel uit van het Turing-universum; daarom zijn alle levende wezens Turing-computers en daarom het onderwerp van biologisch determinisme in de breedst mogelijke zin.

Terwijl we zowel de gronden geven voor een oneindig aantal wetenschappelijke artikelen die verschillende mechanistische inzichten in "regulerende" cellulaire netwerken beschrijven als hoop voor het ultieme begrip van de trajecten van levende systemen, moeten we toegeven dat digitale fysica niet de meest moderne, noch de meest aantrekkelijke weergave van het universum. Er zijn enkele veelbesproken alternatieven, bijvoorbeeld dat het heelal een hypercomputer is die in staat is tot niet-recursieve berekeningen (Siegelmann, 1995; Copeland en Proudfoot, 1999).

Belangrijk is dat, zelfs als het heelal als geheel vergeleken kan worden met een hypercomputer, het mogelijk is dat zijn delen, dat wil zeggen levende systemen, binnen het Turing-rijk blijven. Hier willen we iets toevoegen aan een recent argument dat het geval maakt dat levende systemen de Turing-vereisten overtreffen (Maldonado en Gomez Cruz, 2015) door te verwijzen naar het Turing-onoplosbare stopprobleem. Het onvermogen om een ​​stilstand te detecteren of, met andere woorden, uit een beschrijving van een willekeurig computerprogramma en een invoer te bepalen of het programma niet meer zal draaien, of voor altijd zal blijven draaien, is een kenmerk dat is ingebed in een Turing-ontwerp (Jack Copeland, 2004). Hier postuleren we dat, voor het levende systeem, de dood gelijk staat aan stilstand. Aangezien men in levende systemen zowel de dood met zekerheid kan detecteren als voorspellen, moeten we niet-recursieve hypercomputatie aanvaarden als een belangrijk onderliggend principe van de biologie.

Referenties

Brenner, S. (2012). Geschiedenis van de wetenschap. De revolutie in de levenswetenschappen. Wetenschap 338, 1427-1428. doi: 10.1126/wetenschap.1232919

Copeland, BJ (1996). "The church-turing these," in Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed. E. Zalta. Online beschikbaar op: http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ, en Proudfoot, D. (1999). Alan Turing's vergeten ideeën in de informatica. Wetenschap. Ben. 280, 76-81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, en Driver, J. (2013). Alzheimer als stofwisselingsziekte.

Biogerontologie 14, 641-649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). The Essential Turing: baanbrekende geschriften in informatica, logica, filosofie, kunstmatige intelligentie en kunstmatig leven plus de geheimen van Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford Universiteit krant. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, en Zaaiers, JR (2014). Fructose en urinezuur: is er een rol in de endotheelfunctie? Curr. Hypertensie. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC en Chu, LA (2007). "Memory soft error measurement on production systems," in Proceeding of 2007 USENIX Annual Technical Conference (Santa Clara, CA), 275-280.

Maldonado, CE en Gomez Cruz, NA (2015). Biologische hypercomputatie: een nieuw onderzoeksprobleem in complexiteitstheorie. Complexiteit 20, 8-18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Pull and push back" concepten van levensduur en levensduurverlenging. Biogerontologie 14, 687-691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E., en Rossignol, R. (2015). Opkomende concepten in bio-energetica en kankeronderzoek: metabole flexibiliteit, koppeling, symbiose, switch, oxidatieve tumoren, metabole remodellering, signalering en bio-energetische therapie. Int. J. Biochem. Cel Biol. 59C, 167-181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Eiwitsynthese. Rqc2p en 60S ribosomale subeenheden mediëren mRNA-onafhankelijk

Dankbetuigingen

De auteurs spreken hun dankbaarheid uit voor de algemene steun van het College of Science, de George Mason University en het Human Proteome Scientific Program van het Federaal Agentschap van Wetenschappelijke Organisaties, Rusland.

verlenging van ontluikende ketens. Wetenschap 347, 75-78. doi: 10.1126/wetenschap. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Berekening voorbij de Turing-limiet. Wetenschap 268, 545-548. doi: 10.1126/wetenschap.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J., en Willett, JD (2013). Metabolische proling bij Caenorhabditis elegans biedt een onbevooroordeelde benadering van onderzoeken naar doseringsafhankelijke loodtoxiciteit. Metabolomics 9, 189-201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M., en Fraifeld, VE (2010). MicroRNA-gereguleerde eiwit-eiwit-interactienetwerken: hoe kunnen ze helpen bij het zoeken naar doelen voor een lang leven? Verjonging Res. 13, 373-377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). Op berekenbare getallen, met een toepassing op het entscheidungsprobleem. Proc. Londen. Wiskunde. Soc. 42, 230-265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ en Isbister, J. (2010). Toepassingen van koude temperatuurstress om gefractioneerde Caenorhabditis elegans te verouderen: een eenvoudige goedkope techniek. J. Gerontol. Een Biol. Wetenschap. Med. Wetenschap. 65: 457-467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF en Lanford, WA (1979). Eect van kosmische straling op computergeheugens. Wetenschap 206, 776-788. doi: 10.1126/wetenschap.206.4420.776

Verklaring van belangenconflict: de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of nanciële relatie die zou kunnen worden opgevat als een mogelijk belangenconflict.