Anti-verouderingswetenschap heeft een ongebruikelijk potentieel om te profiteren van marktkrachten vanwege de bijzonder gunstige demografie

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

Basisbiologie en big data

Met een onmiskenbaar op Silicon Valley gebaseerd vertrouwen, geïnspireerd door de successen van de hightechindustrie die vier decennia beslaat, worden door durfkapitaal gefinancierde big data-benaderingen nagestreefd in de verouderings- en levensduurwetenschap. Bekende spelers zijn onder meer Calico en Human Longevity Incorporated (HL).

Klik hier om meer te weten

Begonnen als een van Google's moonshot-projecten in 2013, probeert Calico big data te gebruiken om het begrip van de basisbiologie die de levensduur bepaalt te verbeteren. Hoe dit er in de praktijk uit gaat zien, is nog niet veel bekend; ze zijn echter een partnerschap aangegaan van maximaal 1,5 miljard dollar met AbbVie om geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op ziekten die verband houden met ouderdom (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- om-ontdekking-ontwikkeling-en-commercialisering-nieuwe-therapieën.htm te versnellen). Een andere spraakmakende speler is HLI van Craig Venter.SistancheHLI is directer gericht op gegevens dan Calico en heeft tot doel de grootste database van geïntegreerde high-throughput-assays te creëren - genotype-, transcript- en microbioomgegevens - samen met diepe fenotypische gegevens over patiënten om genotype volledig in kaart te brengen voor fenotype om de gezondheidszorg in het algemeen te informeren .wat is cistanche?Gepubliceerde inspanningen hebben zich gericht op de diepe sequentiebepaling van menselijke genomen [32]? Andere bedrijven gebruiken big data-technieken om nieuwe toepassingen te vinden voor reeds goedgekeurde geneesmiddelen [12]. Dit is een aantrekkelijke benadering, aangezien farmaceutische bedrijven 1,8 miljard dollar aan gekapitaliseerde kosten maken om geneesmiddelen helemaal opnieuw te ontwikkelen en te verkrijgen, terwijl de veiligheid van goedgekeurde geneesmiddelen al bekend is [33]. Hoewel veel bedrijven dit doen, vormt het een belangrijk onderdeel van sommige bedrijven in de wetenschap over de lange levensduur. Voor één project maakt Insilico Medicine gebruik van deep learning op meerdere 'omics'-gegevenstypen om nieuwe relaties te vinden tussen bestaande geneesmiddelen en genregulatieroutes die zijn aangetast bij, of anderszins gerelateerd zijn aan, verouderingsgerelateerde ziekten. Chronos Therapeutics daarentegen richt zich op neurodegeneratie-specifieke leeftijdsgebonden ziekten. Ze patenteerden het gebruik van fujimycine, een reeds door de FDA goedgekeurd immunosuppressivum voor de behandeling van eczeem en orgaantransplantatie, voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met de cellulaire levensduur, waaronder veel leeftijdsgerelateerde ziekten zoals hart- en vaatziekten, diabetes type 2, de ziekte van Alzheimer en osteoporose, door de cellevensduur te verlengen door verstoring van OBD1, een sirtuinremmer [34]. Hoewel deze benaderingen in termen van vertaling onbewezen blijven, is het interessant om op te merken dat onlangs is aangetoond dat een netwerkfarmacologische benadering in staat is om nieuwe levensverlengende verbindingen in wormen te voorspellen [35].

DTC-benaderingen

Naast de redenen om geld uit te geven aan fundamenteel onderzoek in het algemeen, heeft anti-verouderingswetenschap een ongebruikelijk potentieel om te profiteren van marktkrachten vanwege de bijzonder gunstige demografie. Het mediane vermogen van Amerikaanse gezinnen van 62 jaar of ouder is meer dan $200 000, vergeleken met respectievelijk $100 000 en $14 000 voor gezinnen van middelbare leeftijd en jonge gezinnen. Dit kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de toename van investeringen in zelfs niet-traditionele therapieën en DTC-producten en -diensten die gericht zijn op het verlengen van een gezonde levensduur.

cistanche blikje anti-aging

Een spraakmakend DTC-bedrijf is Elysium Health, dat zijn basispil rechtstreeks aan consumenten verkoopt. Basis bevat een NAD-precursor, nicotinamide-riboside, die met de leeftijd afneemt en nodig is voor sirtuin-activiteit; het bevat ook pterostilbeen, dat vergelijkbaar is met resveratrol. De systemische afname van NAD plus met de leeftijd is een mogelijke oorzaak van leeftijdsgebonden veranderingen in sirtuin-activiteit in zowel de kern als de mitochondriën, wat resulteert in leeftijdsgebonden disfunctie en pathologieën [36]. Naast zijn rol in redoxreacties, is NAD plus een belangrijk substraat van verschillende enzymen: sirtuïnes, ADP-ribosetransferasen, PARP's en CD38/CD157 (cADPR-synthasen) [37.

Elysium heeft al een vooraf geregistreerde, 2-maanden gerandomiseerde, dubbelblinde fasestudie voor Basis afgerond met 120 gezonde 60-80--jarigen. Hoewel de resultaten nog moeten worden gepubliceerd, beweert het begeleidende persbericht dat de NADt-spiegels van de deelnemers gedurende de tweede maand met 40 procent waren verhoogd. De release vermeldde echter niet de resultaten voor gezondheidsmaatregelen zoals lipidenprofiel, fysiologische prestaties of slaapkwaliteit (https://www.elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Kader 2. Intermitterend vasten is minder beperkend dan caloriebeperking

IF - waarbij bijvoorbeeld de calorieën met 40 procent worden verminderd op 2 kleisoorten per week - is door sommige deskundigen aangevoerd om dezelfde reeks voordelen te hebben als chronische CR [63]. Bij een verdere verfijning lijkt een caloriearm/eiwitarm dieet dat gedurende 4 dagen elke 2 weken wordt gegeten, zonder de totale calorie-inname op de lange termijn te beïnvloeden, vergelijkbare effecten te hebben. Muizen van middelbare leeftijd vertoonden verbeteringen in een brede reeks leeftijdsgerelateerde fenotypen, waaronder verminderd visceraal vet, lagere incidentie van sommige kankers, minder weefsel met ontsteking, verminderde immunosenescentie, verbetering van sommige soorten geheugen en een toename van 11 procent in mediane levensduur [ 40].Anti-aging cistancheEen soortgelijk dieet dat gedurende 3 maanden 5 dagen per maand werd ingenomen, resulteerde in verminderde nuchtere glucose, lager circulerend IGF1-niveau, vetverlies en verminderde CRP bij mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten in een voorgeregistreerde proefproef met 38-personen [40]. Vervolgens rapporteerde een vergelijkbare pilotstudie met 100 gezonde deelnemers een vermindering van markers voor veroudering, diabetes, kanker en hart- en vaatziekten [64].

Een ander opmerkelijk product, Juvenon, Juvenon, gebruikt a-liponzuur en acetyl-carnitine als hoofdbestanddelen. Het voeren van ratten met acetyl-l-carnitine en a-liponzuur leidt tot een afname van oxidatieve stress en DNA-schade, evenals tot verbeterde beweging en geheugen [38,39]. Calorische restrictie (CR) is de meest bestudeerde en meest consistente interventie die zowel de gezondheid als de levensduur verlengt. Hoewel een CR-dieet voor de meeste mensen te streng is, is intermitterend vasten (IF) voorgesteld als een minder beperkend alternatief (Box 2). Op basis van dit uitgangspunt werd L-Nutra gecreëerd om gepatenteerde vasten-mimetische maaltijden te ontwikkelen en op de markt te brengen die zijn ontworpen om de gunstige effecten van IF te bieden. Hun eerste formulering, FroLon, bestaat uit 5 dagen maaltijden die elke 1-6 maanden moeten worden ingenomen. In een geregistreerde, gerandomiseerde klinische proef met 38-personen, werd aangetoond dat ProLon het gewicht en het buikvet vermindert en een gezond niveau van bloedglucose, C-reactief proteïne (CRP) en insuline-achtige groeifactor 1 (IGF1) handhaaft[ 40].

Met behulp van langlevende 'Methuselah'-vliegen, gebruikt Genescient genetische en genexpressienetwerkanalyse om de genetische determinanten van deze langlevende soort te ontdekken. Hun doel is om deze bevindingen te vertalen naar menselijke doelen door het ontwikkelen van op nutrigenomics gebaseerde therapieën voor chronische leeftijdsgerelateerde ziekten. Hun gepatenteerde combinatie van vier kruidenextracten had gemengde resultaten bij het verlengen van de levensduur van vliegen, met een groter effect op gestreste vliegen [41].

Nieuwe generatie

Misschien wel het meest unieke verrassende, therapieën worden nu getest op basis van onderzoek naar de effecten van parabiose (Box 3). Een spin-out van Stanford University, Alkahest, met enkele van de belangrijkste parabiose-onderzoekers aan boord, werd gevormd om te profiteren van dit onderzoek en het effect van jong plasma als een behandeling voor de ziekte van Alzheimer te testen. Grifols, de grootste op plasma gebaseerde fabrikant ter wereld, heeft 38 miljoen dollar geïnvesteerd in Alkahest met nog eens 13 miljoen dollar om de op plasma gebaseerde producten van Alkehest te ontwikkelen en te verkopen (http://www.grifols.com/en/web/international/view -news/-/new/grifols-to-make-a-major-equity-investment-in-alkahest). Bovendien is aangetoond dat jong menselijk bloed de hersenfunctie bij oude muizen revitaliseert [42]. Een ander bedrijf, Ambrosia, werd opgericht om een ​​klinische proef uit te voeren naar de antiverouderingsvoordelen van jong bloed bij relatief gezonde mensen [25,43]. Controversieel is het bedrijf echter Box 3. Anti-verouderingseffecten van jong bloed In de biologie is parabiose de verbinding van de bloedsomloop van twee dieren. Historisch werd opgemerkt dat verbonden gezonde dieren de levensduur van behandelde dieren konden verlengen [65], hoewel dergelijke effecten achteraf niet zijn gevalideerd. In een reeks onderzoeken die in 1950 begonnen, werd waargenomen dat hoe ouder het paar een betere levensduur en weefselfunctie vertoonde [65], terwijl jonge muizen die werden blootgesteld aan oud plasma een afname vertoonden [66]. Verder vertoonden oude muizen die jong plasma kregen een verbetering in leeftijdsgerelateerde achteruitgang in hippocampus-afhankelijk leren en geheugen [67].cistanche benefíciosEchter, 10-12-maanden oude vrouwelijke CBA/Ca-muizen (een stam met een normale levensduur) die wekelijks werden geïnjecteerd met jong plasma, vertoonden geen verlengde levensduur [68]. Meest recent, met behulp van een bloeduitwisselingsapparaat om bloed uit te wisselen tussen jonge en oude muizen, vertoonden oude muizen een verbeterde pathogenese en respons op spierbeschadiging, terwijl jonge dieren geen verschil vertoonden in letselrespons en verslechterde hematogenese. Voor elke andere test - inclusief fysieke prestaties en hippocampale neurogenese - terwijl jonge muizen verslechterden, vertoonden oude muizen geen verschil [69]. van plan om deelnemers US $ 8000 in rekening te brengen, waardoor dit een betalende proef is die ethische bezwaren heeft doen rijzen [43].

Stamcellen en regeneratieve geneeskunde

Verschillende bedrijven hebben zich ook gericht op stamcellen en regeneratieve geneeskunde. Gezien het veelvuldige gebruik van stamcellen, reiken de toepassingen in de regeneratieve geneeskunde veel verder dan veroudering en ziekten. Toch hebben enkele bedrijven zich in het bijzonder gericht op leeftijdsgebonden aandoeningen. Voorbeelden zijn BioTime, dat tot doel heeft embryonale/iPS-stamceltherapieën en regeneratieve geneeskunde te ontwikkelen; Centagen, dat tot doel heeft volwassen stamcellen te activeren; en RepliCel Life Sciences, dat zich richt op regeneratieve geneeskunde om geblesseerde pezen, kaalheid en huidbeschadiging door zon en ouderdom te behandelen.

Uitdagingen bij het ontwikkelen van anti-verouderingstherapieën voor mensen

Een groeiend aantal bedrijven richt zich nu op anti-verouderingswetenschap (tabel 1). In zekere zin is dit verrassend, aangezien het eerste spraakmakende anti-verouderingsbedrijf, Sirtris, hoewel succesvol als een vroege investering tot dusver is mislukt om aan zijn anti-verouderingsverwachtingen te voldoen. Moderne vooruitgang, overvloedige verouderingsgerelateerde doelen en een vergrijzende bevolking kunnen aantoonbaar de drijvende kracht zijn achter de huidige oogst van anti-verouderingsbiotechnologieën, maar hoe realistisch is het dat deze zullen slagen? In zekere zin zijn er een paar veronderstellingen waar we zeker van kunnen zijn. Op dit moment kunnen we stellen dat: (i) veroudering een complex proces is; () hoewel er tal van theorieën over veroudering zijn met vocale voorstanders, is er geen consensus onder wetenschappers over de onderliggende oorzaken van veroudering; en (ii) veroudering kan worden gemanipuleerd in kortlevende modelsystemen door genetische, dieet- en farmacologische interventie. Dat laat echter veel open vragen open, dus de onzekerheid over menselijke anti-verouderingsbenaderingen blijft erg groot.

Mensen zijn geen enorme wormen of grote muizen

Hoewel bevindingen van kortlevende modelorganismen, met name in termen van de plasticiteit van veroudering, een grote doorbraak in het veld zijn, is de mate waarin ze relevant zijn voor de mens onbekend. Menselijke homologen van genen die geassocieerd zijn met veroudering in modelorganismen zijn in sommige gevallen in verband gebracht met de menselijke levensduur, maar deze zijn zeldzaam (Figuur 2) en dus blijft ons begrip van de genetische basis van de menselijke levensduur grotendeels onbekend 44]. Een recent grootschalig onderzoek vond bijvoorbeeld slechts twee loci die significant geassocieerd waren met de menselijke levensduur en kon eerdere bevindingen zoals de associatie van /GF1R met een lang leven niet valideren [45]. Daarom is het aannemelijk dat de meeste bevindingen van kortlevende modelorganismen niet relevant zullen zijn voor de mens [44]. Kortom, niet alleen kunnen de paden die nodig zijn om de levensduur in modelsystemen te verlengen, vaak niet relevant zijn voor de relatief langlevende menselijke soort,

Figuur 2. Genetica van veroudering van modelorganismen tot mensen, het aantal onder elk organisme vertegenwoordigen het aantal verouderende en/of levensduur-geassocieerde genen voor elk organisme in Build 18 van de genage-database [2]: voor mensen, alleen genen direct geassocieerd met menselijke ouder worden en/of een lange levensduur volgens genage zijn opgenomen. Het gebied van elke cirkel is evenredig met het aantal genen.

Maar tot het vereren van de zaken worden studies in modelsystemen meestal uitgevoerd op genetisch homogene laboratoriumstammen die mogelijk niet representatief zijn voor menselijke populaties [44]. Bovendien is ons begrip van verouderende manipulaties in kortstondige modellen zoals gist en wormen veel superieur aan dat bij knaagdieren [1,2,46] vanwege het gemak van het uitvoeren van grootschalige schermen (figuur 2).

Gezien de bovenstaande zorgen, is een grote open vraag hoe effectief anti-verouderingsinterventies bij mensen kunnen zijn. Zelfs als ze voordelen hebben, hoe verhouden deze zich dan tot alledaagse levensstijlkeuzes zoals naar de sportschool gaan? Evenzo, hoewel sommige anti-verouderingstherapieën voordelen kunnen hebben, zijn ze misschien niet voor iedereen gunstig. Aan de lichte kant. er zijn verschillende pogingen om alternatieve modelsystemen te ontwikkelen, waaronder honden [47| en primaten [48], hoewel de beperking natuurlijk is dat onderzoeken bij dergelijke dieren veel langer duren en duurder zijn dan bij knaagdieren.

Zoveel doelen, zo weinig tijd

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 verbindingen die de levensduur in modelorganismen kunnen verhogen [46]. De meeste verouderingsgerelateerde genen en routes zijn nog niet farmacologisch gericht [46]. Gezien de hoeveelheden gegevens die in de biowetenschappen worden gegenereerd, zijn er verschillende benaderingen in de computer- en systeembiologie ontwikkeld om te helpen bij het identificeren en rangschikken van nieuwe kandidaten, het identificeren van regulerende genen en het verzamelen van biologische inzichten [35,49-51], zoals besproken in [52]. Dergelijke benaderingen zijn noodzakelijk, evenals de integratie van verschillende expertise bij het ontwikkelen en prioriteren van doelen, medicijnen en therapieën voor het testen. Ondanks deze vorderingen blijft ons vermogen om interventies te identificeren die zullen slagen in klinische onderzoeken slecht.

Een cruciale beperking in biotech is de lange tijd die nodig is voor klinische validatie en om de goedkeuring van de regelgeving te verkrijgen [53]. De klinische proeven duren meerdere jaren, zijn lange, dure operaties. Bij veroudering is dit des te meer een probleem omdat veroudering, vergeleken met traditionele ziekten, een relatief lang proces is, en we nog steeds geen geaccepteerde verouderingsbiomarkers hebben die als eindpunt kunnen worden gebruikt. Bovendien blijft het veld van de levenswetenschappen onvolwassen omdat onze kennis van menselijke biologie nog steeds zeer incomplete is [54]. Dus hoewel het aantal doelwitten drastisch is toegenomen dankzij de vooruitgang in technologieën zoals genomica, is ons vermogen om die doelwitten in een klinische setting te valideren niet substantieel verbeterd [53]. Met andere woorden, de slagingspercentages van klinische proeven blijven erg laag [55], en de efficiëntie van farmaceutische R&D is zelfs afgenomen [56], ondanks wat algemeen wordt aangenomen als substantiële technologische vooruitgang in de afgelopen decennia. Daarom is biotech een risicovol bedrijf dat betrokkenheid op de lange termijn vereist, en biotech tegen veroudering is nog meer.

Klinische onderzoeken voor veroudering en verjonging

Vanwege de tijd die nodig is om te foerageren, zijn klinische proeven voor veroudering op zich momenteel niet realistisch. Een poging is echter om de eerste klinische proef voor veroudering uit te voeren, met behulp van metformine, wat een belangrijk bewijs van principe zou zijn [57]. Zelfs als dit succesvol is, zijn er veel praktische uitdagingen bij het uitvoeren van klinische proeven voor veroudering, inclusief hoe lang het zal duren en hoeveel het zal kosten [1,58,59]. Zoals hierboven vermeld, missen we ook nog steeds geschikte biomarkers voor veroudering, wat een grote belemmering is [12]. Recente vorderingen in de ontwikkeling van epigenetische biomarkers van veroudering - een 'epigenetische klok' - bieden belofte [60] maar het blijft onduidelijk of deze geschikt zijn voor klinische proeven.

Een bijkomende zorg bij anti-verouderingsinterventies is of deze geschikt zijn voor oude en kwetsbare personen en/of voor langdurige toediening. Geneesmiddelen zoals metformine die al klinisch worden gebruikt, kunnen bijzonder geschikt zijn om veroudering tegen te gaan, en in recente discussies is onderzocht hoe een preklinische pijplijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen in anti-veroudering kan worden ontwikkeld [58,59]. Bovendien wordt de commercialisering van medische interventies gedomineerd door geneesmiddelen met kleine moleculen. investeringen

die voortkomen uit de vooruitgang in de anti-verouderingswetenschap, omvatten nu therapieën voor jong bloed, senescente celablatie en DTC-diëten en nutraceuticals (Tabel 1).

Een belangrijke ontwikkeling in anti-aging therapieën richt zich op verjonging. Sommige anti-verouderingsinterventies zoals resveratrol en veel geneesmiddelen die lang meegaan, beloven veroudering te vertragen, wat voor klinische tests een verscheidenheid aan problemen met zich meebrengt, zoals hierboven beschreven. Interventies zoals senolytica en jongbloed beloven echter verjonging, wat vanuit validatieperspectief minder uitdagend is en daarom veel aantrekkelijker voor commerciële exploitatie. Daarom is het ontwikkelen van interventies die op zijn minst een bepaald aspect van veroudering omkeren een krachtiger translationeel pad dan proberen veroudering te vertragen.

Slotopmerkingen en toekomstperspectieven

Van de 4000 particuliere en 600 openbare biotechbedrijven wereldwijd heeft slechts een paar procent een stijgende winstgevendheid laten zien. Historisch gezien krijgt slechts één op de 5000 kandidaat-geneesmiddelen in de ontdekkingsfase goedkeuring en slechts een derde daarvan verdient hun R&D-kosten terug [61]. Bovendien verbetert, zoals hierboven vermeld, het slagingspercentage van klinische onderzoeken niet, hoewel we meer informatie, gegevens en potentiële doelen hebben dan ooit tevoren (zie Openstaande vragen). Gezien de verschillende beperkingen van het onderzoek naar veroudering, waaronder de afhankelijkheid van kortlevende modelorganismen, lange validatietijden en een slecht biologisch begrip, zou het verrassend zijn als de meeste van de hier beschreven bedrijven slechts 5-10 jaar actief zijn vanaf nu. Evenzo zijn de meeste bedrijven in de anti-aging biotechsector startups, en dus riskanter.Cistanche-extract tegen stralingVanuit het perspectief van een belegger betekent dit dat beleggers in antiverouderingsbiotech verwachten geld te verliezen, maar hopen veel te winnen.

Omics-benaderingen zijn absoluut noodzakelijk, net als een multidisciplinaire kijk, maar hoewel deze de zoekruimte hebben vergroot, blijft het verloop zeer hoog. Misschien verrassend, ondanks het tot dusver falen van Sirtris, dat naar verwachting de industrie zou schaden, is anti-verouderingsbiotech levendiger dan ooit. Het is duidelijk dat zelfs zo'n spraakmakende mislukking investeerders, waaronder veel tech-miljardairs, niet heeft afgeschrikt. Ongetwijfeld zullen er de komende jaren en decennia nieuwe technologieën worden ontwikkeld en nieuwe doelwitten worden ontdekt, waardoor mogelijk nieuwe wegen worden geopend voor de commercialisering van veroudering in andere richtingen. De belofte om ouderdom af te weren blijft krachtiger dan ooit en de financiële voordelen voor elk bedrijf dat die belofte nakomt, zal buitengewoon aantrekkelijk blijven. Anti-verouderingsbiotech kan dan worden gezien als een extreme weerspiegeling van de biotechsector: riskant en hoogstwaarschijnlijk falen, maar als één bedrijf succesvol is, zijn de resultaten enorm.

Dit artikel is afkomstig uit Trends in Biotechnology, november 2017, Vol. 35, nr. 11 1071