APOL1 Nefropathie: van genetica tot klinische toepassingen

Abstract

De incidentie van vele soorten ernstige nieraandoeningen is veel hoger bij zwarten dan bij de meeste andere raciale groepen. Veel van deze ongelijkheid kan nu worden toegeschreven aan genetische varianten in het apoL1-gen (apoL1), een gen dat alleen voorkomt bij individuen van recente Afrikaanse afkomst. Deze varianten verhogen de incidentie van hypertensie-geassocieerde ESKD, FSGS, HIV-geassocieerde nefropathie en andere vormen van niet-diabetische nefropathie aanzienlijk. We bespreken de populatiegenetica van APOL1-risicovarianten en het klinische spectrum van APOL1-nefropathie. Vervolgens bekijken we klinische problemen voor praktiserende nefrologen die patiënten verzorgen die mogelijk APOL1-nefropathie hebben.

Trefwoorden

APOL1 Nefropathie; Genetica; Klinische toepassingen;Cistanche-voordelen.

Invoering

De incidentie van vele soorten ernstige nieraandoeningen is veel hoger bij zwarten dan bij andere rassen. in 2010 identificeerden onderzoekers genetische varianten in het apoL1-gen die deze grote gezondheidsverschillen grotendeels verklaren. In het afgelopen decennium hebben onderzoekers de onderliggende populatiegenetica en epidemiologie van APOL1 vastgesteld. Het biologische begrip van APOL1-risicovarianten is op moleculair niveau gevorderd. Diermodellen hebben de belangrijkste aspecten van de ziekte samengevat. De huidige klinische toepassing van APOL1-genotypering is zeer controversieel, hoewel er weinig consensus is onder clinici. Veel groepen in de biotechnologie en de academische wereld onderzoeken behandelingen voor APOL1-nefropathie, en we beschouwen APOL1-nefropathie vanuit het perspectief van de arts en hoe dit in de nabije toekomst kan veranderen.

Klik hier om te wetende effecten van Cistancheop Nier

APOL1 Biologie: de basis

Het APOL1-gen is een van de zes leden van de APOL-genenfamilie op menselijk chromosoom 22. Opmerkelijk genoeg is APOL1 afwezig in alle niet-primatensoorten, aanwezig in slechts enkele primatensoorten, en is het verdwenen uit het genoom van onze naaste verwant, de chimpansee. Voorafgaand aan zijn ontdekking als een belangrijk gen voor nierziekte, werd aangenomen dat APOL1 een trypanosoom-oplossende factor was in menselijk serum, die mensen, gorilla's, bavianen en sommige apensoorten uit de Oude Wereld beschermde tegen het gewone Afrikaanse trypanosoom. Twee pathogene APOL1-genvarianten doken duizenden jaren geleden op bij mensen in Afrika bezuiden de Sahara, en de frequentie van deze varianten neemt snel toe in Afrikaanse populaties omdat ze de bescherming verbeteren tegen dodelijke ondersoorten van trypanosomen die acute en chronische Afrikaanse slaapziekte veroorzaken. Omdat deze risicovarianten opdoken na de uitbreiding van populaties buiten Afrika naar andere delen van de wereld, zijn APOL1-nierrisicovarianten alleen waargenomen bij personen met recente Afrikaanse afkomst.

Een risicovariant genaamd G1 bevat twee aminozuursubstituties (S342G en I384M) nabij de C-terminus van APOL1 (1,2) (Figuur 1). De andere risicovariant genaamd G2 is een deletie van twee aminozuren (del388N389Y) die voorkomt in hetzelfde functionele domein van APOL1 als G1. Het niet-risico APOL1-allel wordt G0 genoemd, hoewel het verschillende sequenties bevat met iets andere functionele eigenschappen. Omdat een persoon één kopie van het APOL1-gen van elke ouder erft, heeft een persoon nul, één of twee APOL1-risico-allelen. Het overerven van twee APOL1-risicovarianten (één op elk chromosoom) verhoogt het risico op nierziekte aanzienlijk, terwijl het overerven van één APOL1-risico-allel resulteert in hooguit een kleine toename van het risico, dat anders niet zou toenemen, afhankelijk van de klinische situatie. Het feit dat APOL1-risico-allelen het risico op nierziekte lijken te verhogen in een recessieve vorm van overerving, is verrassend gezien het feit dat het meeste bewijs tot nu toe suggereert dat G1 en G2 gain-of-function-varianten zijn, wat betekent dat ze enig vermogen krijgen om de nierfunctie te beschadigen. nier in plaats van een essentiële functie te verliezen. Er is gemeld dat één persoon zonder functioneel APOL1 maar met een ogenschijnlijk volledig normale nierfunctie werd geïnfecteerd met een trypanosoom dat normaal gesproken alleen gastheren infecteert met een verminderde immuunfunctie. nierfunctie is niet bekend. Onder bepaalde omgevingsomstandigheden kan APOL1 nodig zijn voor de gezondheid van de nieren. APOL1 circuleert in hoge concentraties in het bloed, maar experimentele gegevens suggereren dat lage APOL1-concentraties in weefsels dramatisch kunnen toenemen in een omgeving met ontstekingen.

Cistanche-extractwordt al eeuwenlang gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde vanwege de potentiële gezondheidsvoordelen, waaronder de effecten op nierontsteking. Ontsteking is een natuurlijke reactie van het immuunsysteem van het lichaam op letsel, infectie of stress. Chronische ontsteking kan echter bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van een nierziekte.

Studies hebben aangetoond dat Cistanche-extract ontstekingsremmende eigenschappen heeft die nierontsteking kunnen helpen verminderen. Cistanche-extract bevat verschillende bioactieve stoffen, waaronder Echinacoside en Verbascoside, waarvan is aangetoond dat ze de productie van inflammatoire cytokines en enzymen reguleren.

Een studie uitgevoerd bij ratten met nierontsteking wees uit dat behandeling met Cistanche-extract de niveaus van inflammatoire cytokines verlaagde en de nierfunctie verbeterde. Een andere studie uitgevoerd in menselijke niercellen wees uit dat Cistanche-extract de activering van inflammatoire signaalroutes onderdrukte.

Hoewel deze onderzoeken suggereren dat Cistanche-extract kan helpen bij het verminderen van nierontsteking, is er meer onderzoek nodig om deze bevindingen te bevestigen en de optimale dosering en duur van de behandeling te bepalen. Daarnaast is het belangrijk op te merken dat Cistanche-extract niet mag worden gebruikt als vervanging voor medische behandeling of advies.

Concluderend heeft Cistanche-extract potentiële ontstekingsremmende eigenschappen die nierontsteking kunnen helpen verminderen. Er is echter verder onderzoek nodig om deze bevindingen te bevestigen en het optimale gebruik van Cistanche-extract bij de behandeling van nieraandoeningen te bepalen.

Gestandaardiseerde Cistanche

Het is niet duidelijk hoe het biologische gedrag van APOL1-risicovarianten G1 en G2 verschilt van dat van G0. Een belangrijke hypothese is dat APOL1-risicovarianten poriën in het niercelmembraan kunnen vormen op een manier die sterk lijkt op de manier waarop APOL1 de organellen van trypanosomen perforeert (Figuur 2). Andere onderzoekers hebben gesuggereerd dat overexpressie van risicovarianten leidt tot mitochondriale disfunctie en schade. Verrassend genoeg bestaat er echter weinig consensus over de specifieke moleculaire mechanismen die leiden tot APOL1-nefropathie, of zelfs over de celtypen die door APOL1 worden beschadigd. APOL1-nefropathie in de vorm van hoge proteïnurie suggereert dat podocyten de plaats van verwonding kunnen zijn en dat overexpressie van muispodocyten van APOL1 inderdaad nierdisfunctie veroorzaakt, terwijl APOL1-overexpressie van tubulaire cellen dat niet doet. APOL1-nefropathie met lage proteïnurie, zoals hypertensie-geassocieerde CKD, wordt mogelijk niet primair door podocyten aangedreven. Experimenten met menselijke cellen, transgene muizen, zebravissen, gisten en vliegen zijn allemaal gebruikt om het biologische gedrag van APOL1 te begrijpen, en de heersende opvatting is dat zowel het risicovolle genotype (tweerisico-allelen) als verhoogde expressie nodig kunnen zijn. voor de ontwikkeling van APOL1-nierziekte. De specifieke triggers die de APOL1-expressie kunnen verhogen, worden hieronder besproken.

APOL1-nefropathie: één gen, vele ziekten in het APOL1-spectrum

APOL1-risicovarianten leiden tot een substantiële toename van de gevoeligheid voor veel verschillende soorten nieraandoeningen waarvan eerder werd aangenomen dat ze verschillende individuen vertegenwoordigen (Figuur 3). De verhouding tussen de twee risicovarianten was ongeveer 7-10 voor hypertensie-geassocieerde ESKD (H-ESKD), 17 voor FSGS en 29-89 voor hiv-nefropathie. Het feit dat dezelfde allelen algemeen worden beschouwd als overheersende risicofactoren voor vasculaire ziekte (H-ESKD), podocyte glomerulaire ziekte (FSGS) en infectieuze etiologische ziekten (HIV-geassocieerde nefropathie [HIVAN]) als overweldigende risicofactoren, suggereert dat deze ziekten worden aangedreven door vergelijkbare of op zijn minst overlappende mechanismen. Daarom kan het nuttiger zijn om deze ziekten te beschouwen als onderdeel van het APOL1-nefropathiespectrum in plaats van als onafhankelijke ziektetoestanden bij personen met genotypen met een hoog risico. APOL1-risicovarianten worden ook geassocieerd met een hoge incidentie van ESKD bij patiënten met lupus-nefritis en een ingeklapt nefropathiefenotype dat ziekten zoals lupus-nefritis en vliezige nefropathie compliceert. In sommige zeldzame gevallen kan ingeklapte glomerulopathie (ook bekend als ingeklapte FSGS) bij personen met APOL1-genotypes met een hoog risico worden veroorzaakt door therapeutische IFN-toediening. Een hoge IFN-status kan een veel voorkomende link zijn tussen verschillende soorten APOL1-nierziekte met ingestorte kenmerken.

Het effect van APOL1-risico-allelen varieert over het leeftijdsspectrum en wordt aanzienlijk beïnvloed door het achtergrondpercentage van nierziekte. Voor jonge volwassenen, wanneer de prevalentie van nierziekte doorgaans laag is, is de voordeelratio van APOL1-varianten erg groot, zoals te zien is in FSGS. In de oorspronkelijke studie die de APOL1-variant aan FSGS koppelde, was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 22 jaar. In de late volwassenheid was de verhouding van APOL1 die nierziekte veroorzaakte veel lager, mogelijk gedeeltelijk vanwege het hogere achtergrondpercentage van ziekte, maar ook omdat de meest vatbare personen mogelijk al APOL1-nierziekte hebben. Dit werd aangetoond door onderzoeken waarin in- en uitsluitingscriteria alleen die personen in aanmerking namen die een bepaalde leeftijd bereikten zonder CKD, wat resulteerde in een lagere impact van APOL1-risicovarianten onder deelnemers. Een voorbeeld is de analyse van de Atherosclerosis Risk in Communities Study, die deelnemers tussen de 45 en 64 jaar omvatte (exclusief degenen met CKD bij baseline), waar de verhouding van APOL1-risicovarianten die leidden tot CKD-gebeurtenissen slechts ongeveer 1,5 was. Populatie-gebaseerde cohortstudies met jongere deelnemers, zoals de Dallas Heart Study of de CARDIA-studie, laten meestal grotere effectgroottes zien voor CKD en/of proteïnurie. Een hogere verhouding van APOL1 wordt vaak waargenomen bij duidelijke eindpunten (bijv. door biopsie bevestigde FSGS/falende nierziekte of ESKD), terwijl een lagere verhouding typisch is bij continue variabelen (bijv. verminderde GFR of verhoogde proteïnurie) (Figuur 1). Grotere onderzoeken, zoals het Million Veterans Project en "All of Us", zullen onze kennis van APOL1-nefropathie over het hele levensspectrum verfijnen.

APOL1-risicovarianten bij kinderen

Individuen beginnen in de kindertijd. Hoewel de absolute percentages laag zijn, verhogen APOL1-risicogenotypes de kans op FSGS/nefrotisch syndroom. Hoewel door apol1-gemedieerde nierziekte bij negroïde kinderen met proteïnurie op een oudere leeftijd wordt gediagnosticeerd dan bij niet-apol1-oorzaken, kan de ziekte agressiever zijn, met een lagere eGFR bij diagnose en een grotere jaarlijkse eGFR-daling (meer dan 10 procent per jaar in twee verschillende cohorten). Net als bij volwassenen is proteïnurische nefropathie bij kinderen die drager zijn van hiv- en APOL1-hoogrisicogenotypes sterk toegenomen. Kinderen en jonge volwassenen met risicovolle genotypen en FSGS lijken meer kans te hebben op het ontwikkelen van ESKD, terwijl er geen bewijs is dat patiënten met en zonder APOL1-risicogenotypes anders reageren op behandeling met standaard immunosuppressieve regimes.

APOL1-risicovarianten kunnen hun invloed al vóór de kindertijd uitoefenen. Een studie toonde aan dat het foetale APOL1-genotype het risico op pre-eclampsie tijdens de zwangerschap verhoogde, terwijl het maternale genotype geen significant effect had. Bij zwarte kinderen met glomerulaire ziekte was het aantal vroeggeboorte meer dan verviervoudigd bij patiënten met een hoog risico op APOL1, wat een mogelijke rol voor APOL1 in de placenta verder ondersteunt, hoewel het APOL1-genotype over het algemeen geen significant effect had op vroeggeboorte bij zwarte kinderen zonder nierziekte.

Cistanche-supplementen

Wereldwijde last van APOL1-nefropathie

De overgrote meerderheid van de rapporten over de epidemiologie van APOL1 is afkomstig uit de Verenigde Staten. Andere studies uit Afrika hebben aangetoond dat APOL1-nefropathie veel voorkomt in andere populaties van Afrikaanse afkomst en dat alle niet-genetische factoren die bijdragen aan ziekte-ectopie geografisch wijdverbreid moeten zijn. In Afrika zijn APOL1-risico-allelen sterk geconcentreerd in West-Afrika, terwijl ze minder vaak voorkomen in Oost- en Zuidelijk Afrika. Sommige populaties in Nigeria of Ghana kunnen bijvoorbeeld een gecombineerde allelfrequentie van de risicovariant hebben van meer dan 50 procent (25 procent voor genotypen met een hoog risico), terwijl individuen in Ethiopië, Soedan en Somalië een zeer lage kans hebben om twee APOL1 te hebben. risico varianten. Zo hebben een persoon uit Nigeria en een persoon uit Ethiopië die in een nierkliniek worden beoordeeld op nierdisfunctie significant verschillende pretestkansen om APOL1-nefropathie te hebben, wat de klinische besluitvorming en het volksgezondheidsbeleid kan beïnvloeden.

Recente studies van zwarte patiënten van gemengd ras die dialyse ondergaan in Brazilië hebben aangetoond dat APOL1-risico-allelen ook veel voorkomen in geografisch diverse wereldpopulaties en bijdragen aan de last van nierziekte in deze populaties. Omdat Hispanics doorgaans een zekere mate van Afrikaanse afkomst hebben, kunnen ze APOL1-genotypes met een hoog risico hebben en risico lopen op APOL1-nefropathie. De aanwezigheid van APOL1-risicovarianten varieert sterk tussen Spaanse populaties, met een veel hogere frequentie in Caribische populaties in verhouding tot het percentage Afrikaanse afkomst dan in Mexicaanse of Midden-Amerikaanse populaties.

Hoe vaak komt APOL1-geassocieerde nierziekte voor?

Ongeveer 75 procent van de zwarte FSGS-patiënten heeft een APOL1-genotype met een hoog risico. Onder zwarte patiënten met primaire FSGS hebben ze meer kans op apol1-gerelateerde ziekten. Evenzo heeft ongeveer 50 procent van de zwarte patiënten met aan hypertensie toe te schrijven ESKD een APOL1-genotype met een hoog risico. Deze varianten worden vaak vergeleken met andere nierziektevarianten met sterke effectgroottes. Als een nefroloog de klinische vraag stelt "Wat is de oorzaak van de ziekte van mijn patiënt", wordt het antwoord bepaald door de status van het APOL1-risicogenotype. Dit geldt niet alleen voor Afrikanen of zwarten, maar ook voor groepen met een aanzienlijke Afrikaanse afkomst, zoals Iberiërs. Er zijn aanwijzingen dat sommige FSGS-patiënten die zichzelf identificeren als blank, mogelijk APOL1-renale risico-allelen hebben en significante niet-herkende recente Afrikaanse afkomst, hoewel er meer gegevens nodig zijn over hoe vaak dit voorkomt. We stellen vast dat een verrassend aantal FSGS diagnostische testpanels de APOL1-risicovariant nog steeds niet bevatten, wat kan leiden tot onderdiagnose.

Het levenslange risico op klinisch significante nierziekte bij personen met beide APOL1-risico-allelen blijft onzeker. In het pre-HAART-tijdperk ontwikkelde ongeveer 50 procent van de HIV-dragers en beide risico-allelen HIVAN. in de algemene bevolking ontwikkelt ongeveer 4 procent van de personen met genotypen met een hoog risico FSGS, vergeleken met ongeveer 0,25 procent van de zwarte personen met genotypen zonder hoog risico. Sommige schattingen suggereren dat de levenslange waarschijnlijkheid van ESKD bij dragers van risicovolle genotypen wel 15 procent kan zijn, een cijfer dat moet worden verbeterd. Aangezien CKD en proteïnurie het risico op overlijden door hart- en vaatziekten vóór ESKD aanzienlijk verhogen, vermoeden we dat personen met APOL1-genotypes met een hoog risico minstens twee keer zoveel kans hebben om een ​​klinisch significante nierziekte te ontwikkelen als de geschatte 15 procent voor ESKD.

APOL1-risicovarianten zijn ongebruikelijk omdat ze veel voorkomend en robuust zijn. APOL1-nefropathie is geen ziekte van Mendel, maar het APOL1-genotype is ook voorspellender dan de meeste genetische varianten die veelvoorkomende complexe ziekten veroorzaken, zoals diabetes, hypertensie of chronische nierziekte. Deze eigenschap maakt de toepassing van APOL1 genetische tests tot een uitdaging zonder veel duidelijke precedenten. Hieronder beschrijven we een reeks klinische scenario's en proberen we de voor- en nadelen van het toepassen van APOL1-testen in de klinische zorg te overwegen. Totdat er 1-APOL-specifieke therapieën zijn ontwikkeld, kunnen APOL1-testen clinici helpen de etiologie van de nierziekte van een patiënt te begrijpen, maar in de meeste gevallen kan het nog niet worden gebruikt om de behandeling te sturen (behalve voor mogelijke transplantatiegerelateerde beslissingen). We willen benadrukken dat deze voorbeelden zijn gebaseerd op klinisch oordeel dat voornamelijk wordt geleverd door bestaande observatiegegevenssets en dat er over het algemeen betere gegevens en systematische tests nodig zullen zijn om de effectiviteit ervan te valideren.

Herba Cistanche

Transplantatie: van mechanisme tot klinisch nut

Gegevens van transplantatie dragen bij aan het begrip van de APOL1-biologie. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat nieren met een APOL{1}}risico sneller falen dan nieren zonder risico, terwijl niet is aangetoond dat het ontvangende APOL1-genotype de overleving van het transplantaat beïnvloedt (Afbeelding 4). Deze waarnemingen komen overeen met het idee dat nier-APOL1, in plaats van circulerend APOL1 dat voornamelijk door de lever wordt geproduceerd, een belangrijke bijdrage levert aan APOL1-nefropathie. Experimentele gegevens van modelsystemen en het gebrek aan correlatie tussen circulerende APOL1-spiegels en nierziekte ondersteunen verder de gegevens over menselijke transplantatie dat nier, in plaats van circulerende APOL1, de belangrijkste oorzaak is van APOL1-nefropathie.

De klinische betekenis van deze gegevens is minder eenvoudig. Een lopende multicenter studie, APOLLO, heeft tot doel de resultaten van APOL1-transplantatie bij zowel ontvangers als donoren te bepalen. In de tussentijd zijn veel centra begonnen met het uitvoeren van genetische APOL1-testen in de transplantatieomgeving, en klinische aanbevelingen zijn vaak gebaseerd op de resultaten van deze tests.

Voor donoren hebben rapporten een verhoogde incidentie aangetoond van nierfalen na donatie bij APOL1-genotypes met een hoog risico in vergelijking met genotypen met een laag risico. Het is onduidelijk in hoeverre de hogere prevalentie bij deze donoren een weerspiegeling is van het feit dat nierdonatie de tweede aanval is die APOL1-nefropathie veroorzaakt, dat verlies van nierreserve een reeds bestaande subklinische nierfunctiestoornis aan het licht brengt, of dat donoren met risicovolle genotypen doorgaans een hogere prevalentie van familiegeschiedenis van nierziekte bij baseline. Sommige centra ontmoedigen nu actief donatie bij jongere (50-jaar oude) genotypedragers met een hoog risico. Het is ook de moeite waard om te overwegen dat het substantiële voordeel van betere resultaten voor ontvangers van levende donornieren in vergelijking met voortgezette dialyse (of zelfs in vergelijking met het ontvangen van een overleden donornier) in sommige gevallen kan opwegen tegen een bepaald risico voor de donor. Het lijkt op zijn minst noodzakelijk om zowel de donor als de ontvanger het recht te geven om te weten of de donor mogelijk een groter risico loopt dan normaal het geval zou zijn.

Hoewel de APOL1-status van de ontvanger geen significante invloed lijkt te hebben op de overleving van het transplantaat, zijn gegevens van grotere en prospectief opgezette onderzoeken nog in behandeling om deze bevinding te staven. In de tussentijd moeten ontvangers en transplantatieteams mogelijk het APOL1-genotype van het transplantaat afwegen wanneer ze besluiten een nier te ontvangen. Het gebruik van het APOL1-genotype van de donornier kan de risico-index van de donornier aanzienlijk veranderen. Naarmate er meer gegevens beschikbaar komen, zal een beter begrip van het belang van het APOL1-genotype voor een reeks donor- en ontvangergenotypes en de oorzaken van primaire nierziekte duidelijker worden.

Referenties

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Vereniging van trypanolytische ApoL1-varianten met nierziekte bij Afro-Amerikanen. Wetenschap 329: 841-845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense-mutaties in het APOL1-gen zijn sterk geassocieerd met terminale nierziekte risico eerder toegeschreven aan het MYH9-gen. Hum Genet 128: 345-350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoproteïne L1 en nierziekte bij Afro-Amerikanen. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1-nefropathie: een detectiveverhaal over populatiegenetica en evolutionaire geneeskunde. Semin Nephrol 37: 490-507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: De apolipoproteïne L-familie van geprogrammeerde celdood- en immuniteitsgenen evolueerde snel in primaten op discrete plaatsen van gastheer-pathogeen-interacties. Genome Res 19: 850-858, 2009

6. Friedman DJ: een korte geschiedenis van APOL1: een gen dat evolueert. Semin Nephrol 37: 508-513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoproteïne LI is de trypanosoomlytische factor van menselijk serum. Natuur 422: 83-87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: menselijke aangeboren immuniteit tegen Afrikaanse trypanosomen. Curr Opin Immunol 21: 493-498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Verschillende rollen van apolipoproteïnecomponenten binnen het trypanosoom lytische factorcomplex onthuld in een nieuw transgeen muismodel. J Exp Med 205: 1721-1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genetica van nierfalen en het evoluerende verhaal van APOL1. J Clin Invest 121: 3367-3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoproteïne L1 (APOL1) risicovariant-toxiciteit hangt af van de haplotype-achtergrond. Nier Int. 96: 1303-1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: menselijke Trypanosoma evansi-infectie gekoppeld aan een gebrek aan apolipoproteïne LI. N Engl J Med 355: 2752-2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 nul-allelen uit een landelijk dorp in India correleren niet met glomerulosclerose. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: de aangeboren immuunfactor apolipoproteïne L1 beperkt HIV{2}}-infectie. J Virol 88: 592-603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution van de primaat trypanolytische factor APOL1. Proc Natl Acad Sci VS 111: E2130-E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1-nefropathie: van gen tot mechanismen van nierbeschadiging. Nephrol Dial-transplantatie 31: 349-358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Activiteit van trypanosoomlytische factor: een nieuw onderdeel van aangeboren immuniteit. Toekomstige Microbiol 4: 789-796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, een antimicrobieel lipoproteïne met hoge dichtheid, verbetert Leishmania-infectie. PLoS Pathhog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: plasma-apolipoproteïne L1-niveaus correleren niet met CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634-644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Karakterisering van circulerende APOL1-eiwitcomplexen bij Afro-Amerikanen. J Lipid Res 57: 120-130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: aangeboren immuniteitsroutes reguleren het nefropathiegen Apolipoproteïne L1. Nier Int. 87: 332-342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: behandeling met antisense-oligonucleotide verbetert door IFN-g geïnduceerde proteïnurie bij APOL{4}}transgene muizen. JCI Inzicht 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 risicovarianten voor nierziekte veroorzaken cytotoxiciteit door uitputting cellulair kalium en het induceren van stress-geactiveerde eiwitkinasen. Proc Natl Acad Sci VS 113: 830-837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: koppeling van lysosomale en mitochondriale membraanpermeabilisatie bij trypanolyse door APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3-domeinonafhankelijke apolipoproteïne L1-toxiciteit gered door BCL2 prosurvival-eiwitten [gepubliceerde correctie verschijnt in Am J Physiol Cell Physiol 309: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332-C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoproteïne L1 verleent pH-omschakelbare ionpermeabiliteit aan fosfolipideblaasjes. J Biol Chem 292: 18344-18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Menselijke trypanolytische factor APOL1 vormt pH-gated kation-selectieve kanalen in vlakke lipidedubbellagen: relevantie voor trypanosoomlysis. Proc Natl Acad Sci VS 112: 2894-2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 varianten met nierrisico veroorzaken mitochondriale disfunctie. J Am Soc Nephrol 28: 1093-1105, 2017

29. Granado D, Muller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellulaire APOL1-risicovarianten veroorzaken cytotoxiciteit vergezeld van energiedepletie. J Am Soc Nephrol 28: 3227-3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1-nierrisicovarianten induceren celdood via mitochondriale translocatie en opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporie. J Am Soc Nephrol 30: 2355-2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgene expressie van menselijke APOL1-risicovarianten in podocyten induceert nierziekte bij muizen. Nat Med 23: 429-438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 en nierziekte: van genetica tot biologie. Annu Rev Physiol 82: 323-342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetische varianten in focale segmentale glomerulosclerose en HIV-geassocieerde nefropathie. J Am Soc Nephrol 22: 2129-2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1-risicovarianten zijn sterk geassocieerd met hiv-geassocieerde nefropathie bij zwarte Zuid-Afrikanen. J Am Soc Nephrol 26: 2882-2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco'n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Zalm JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus-nefritis – End-Stage Renal Disease Consortium: nierziekte in het eindstadium bij Afro-Amerikanen met lupus-nefritis wordt in verband gebracht met APOL1. Artritis Reumatol 66: 390-396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoproteïne L1-risicovarianten geassocieerd met systemische lupus erythematosus-geassocieerde instortende glomerulopathie. J Am Soc Nephrol 24: 722-725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: histopathologisch effect van APOL1-risico-allelen in PLA2Rassociated membraneuze glomerulopathie. Am J Nier Dis 64: 161-163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: behandeling met IFN-alfa, -beta of -gamma wordt geassocieerd met instortende focale segmentale glomerulosclerose. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607-615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1-varianten geassocieerd met een verhoogd risico op CKD bij Afro-Amerikanen. J Am Soc Nephrol 24: 1484-1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Populatie-gebaseerde risicobeoordeling van APOL1 op nierziekte.JAm Soc Nephrol 22: 2098-2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1-genotype en rasverschillen in incidentele albuminurie en achteruitgang van de nierfunctie. J Am Soc Nephrol 27: 887-893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-geassocieerde glomerulaire ziekte bij Afro-Amerikaanse kinderen: een samenwerking van de Chronic Kidney Disease bij Children (CKiD) en Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohorten. Nephrol Dial-transplantatie 32: 983-990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1-risicogenotypes zijn geassocieerd met vroege nierschade bij kinderen in Sub-Sahara Afrika. Nier Int Rep 4: 930-938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT-onderzoeksconsortium: Klinische kenmerken en histologie van apolipoproteïne L{4}}geassocieerde nefropathie in het FSGS-klinische onderzoek. J Am Soc Nephrol 26: 1443-1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: een onderzoek naar APOL1-risicogenotypes en vroeggeboorte in Afro-Amerikaanse bevolkingscohorten. Nephrol Dial-transplantatie 32: 2051-2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Hoge populatiefrequenties van APOL1-risicovarianten worden geassocieerd met een verhoogde prevalentie van niet-diabetische chronische nierziekte bij de Igbo-bevolking uit het zuidoosten van Nigeria. Nephron Clin praktijk 123: 123-128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-geassocieerde nierziekte in Brazilië. Nier Int Rep 4: 923-929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: effect van genetische Afrikaanse afkomst op eGFR en nierziekte. J Am Soc Nephrol 26: 1682-1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Afrikaanse afkomst-specifieke allelen en nierziekterisico bij Hispanics / Latino's. J Am Soc Nephrol 28: 915-922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: wereldwijde frequenties van APOL1 nierrisicovarianten. N Engl J Med 379: 2571-2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: genetisch risico op APOL1 en nierziekte bij kinderen en jonge volwassenen van Afrikaanse afkomst. Huidig ​​advies Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoproteïne L1-genvarianten bij overleden orgaandonoren zijn geassocieerd met niertransplantaatfalen. Am J Transplantatie 15: 1615-1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1-genotype en niertransplantatieresultaten van overleden Afro-Amerikaanse donoren. Transplantatie 100: 194-202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1-gen en transplantaatoverleving na niertransplantatie.AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: het APOL1-genotype van Afrikaans-Amerikaanse ontvangers van niertransplantaten geen invloed op 5-jaarlijkse transplantaatoverleving. Am J Transplantatie 12: 1924-1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: De meeste ApoL1 wordt uitgescheiden door de lever. J Am Soc Nephrol 28: 1079-1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: plasmaspiegels van risicovariant APOL1 associëren niet met nierziekte in een populatiegebaseerd cohort. J Am Soc Nephrol 27: 3204-3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: Het APOL1 langetermijnnetwerk voor niertransplantatieresultaten - APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940-942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1-genotype en nierfunctie van zwarte levende donoren. J Am Soc Nephrol 29: 1309-1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoproteïne L1 en chronisch nierziekterisico bij de jonge potentiële levende nierdonoren. Ann Surg 267: 1161-1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: praktische overwegingen voor APOL1-genotypering bij de evaluatie van levende nierdonoren. Transplantatie 104: 27-32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Effect van het vervangen van ras door apolipoproteïne L1-genotype bij de berekening van de nierdonorrisico-index . Am J Transplantatie 17: 1540-1548, 2017

David J. Friedman en Martin R. Pollak