Beoordeling van de levensvatbaarheid van niertransplantaten en het metabolisme van cellen tijdens machinale perfusie
Mar 14, 2022
Voor meer informatie:ali.ma@wecistanche.com
Maria Irene Bellini1,2,*, Francesco Tortorici3,4Maria Ida Amabile2en Vito D'Andrea2
1Ziekenhuis Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini, 00152 Roma, Italië2Afdeling Chirurgische Wetenschappen, Universiteit Sapienza, 00152 Rome, Italië;mariaida.amabile@uniroma1.it (MIA); vito.dandrea@uniroma1.it (VD)3Nationaal Instituut voor Kernfysica, INFN, 95123 Catania, Italië; francesco.tortorici@ct.infn.it4Afdeling Natuurkunde, Universiteit van Catania, 95123 Catania, Italië*Correspondentie: m.irene.bellini@gmail.com
Abstract:Niertransplantatie is de gouden behandeling voor nierziekte in het eindstadium. Statische koudeopslag wordt momenteel beschouwd als de standaardmethode van bewaring, maar dynamische technieken, zoals:machinale perfusie(MP), is aangetoond dat het de transplantaatfunctie verbetert, vooral bijnierengedoneerd door uitgebreide criteria donoren en donatie na circulatoire dood. Met een slechte orgaankwaliteit als een belangrijke reden voor:nierenniet getransplanteerd is, kan een nauwkeurige, objectieve en betrouwbare kwaliteitsbeoordeling tijdens de bewaring waarde en ondersteuning toevoegen aan de beslissingen van clinici. Kamerleden zijn opkomende technologieën met het potentieel om te beoordelennierlevensvatbaarheid en kwaliteit van het transplantaat, zowel in de hypotherme als de normotherme scenario's. Het doel van deze review is om de huidige instrumenten samen te vatten voor de beoordeling van de levensvatbaarheid van het transplantaat met behulp van MP voorafgaand aan implantatie in relatie tot de ischemische schade.
Trefwoorden: ischemische reperfusieschade;niertransplantatie; orgaanbehoud
1. Inleiding
Niertransplantatie is de gouden behandeling voor nierziekte in het eindstadium (ESRD) met een langere levensverwachting en superieure kwaliteit van leven, vergeleken met de huidige alternatieven voor niervervangende therapieën. Een van de belangrijkste beperkingen is echter het gebrek aan geschikte orgaandonoren, wat leidt tot sterfte op de wachtlijst [1].
Om de pool van geschikte organen uit te breiden, heeft de transplantatiegemeenschap zich geleidelijk opengesteld voor het gebruik van donoren na circulatoire dood (DCD) waarin een variabele tijd van warme ischemie (WIT), dwz een periode van lage of geen oxygenatie en bloedperfusie bij lichaamstemperatuur beïnvloedt het orgel voor het afkoelen tijdens het ophalen van het orgel [2,3]. Een andere orgaanbron die in toenemende mate wordt gebruikt, zijn donoren met uitgebreide criteria (ECD's), gedefinieerd als elke donor ouder dan of gelijk aan 60 jaar of ouder dan 50 jaar met meer dan of gelijk aan 2 van de volgende aandoeningen: hypertensie, terminaal serumcreatinine gelijk aan of groter dan 1,5 mg/dL, of overlijden als gevolg van een intracraniële bloeding [4].
Hoewel een mogelijke oplossing voor het orgaantekort, is een aanzienlijk deel van deze andere dan standaardniereneen vertraagde transplantaatfunctie (DGF) ontwikkelen of, als de schade langer aanhoudt, primaire niet-functie (PNF) na transplantatie, met als gevolg significante morbiditeits- en mortaliteitsrisico's voor de ontvangers [5].
Het doel van deze review is om inzicht te geven in de redenen voor schade in de acute fase van klinische ischemie-reperfusieschade, en inzicht te krijgen in de mechanismen die deze processen in het klinische scenario aansturen. Dit zal een preventieve beoordeling mogelijk maken, mogelijk gunstig om te voorspellennierfunctie en de selectie van de mogelijke transplantatiekandidaat [6], rekening houdend met een geschikte donor-ontvanger match en het verhogen van de orgaanbenutting [7].
Klik naarcistanche deserticola ma en Cistanche voor chronische nierziekte
2. Pathogenese van het ischemische letsel
Sinds het begin van klinische transplantatie wordt de ischemische periode als gevolg van het gebrek aan zuurstof en bloedtoevoer na het ophalen van de organen beschouwd als een belangrijke beperkende factor die de korte- en langetermijnresultaten beïnvloedt [8]. Dus de eerste benadering van Joseph Murray, de uitvoerder van de eerste succesvolleniertransplantatie, was om de ischemische periode tot het minimum te verkorten, in twee aangrenzende theaters. Op deze manier werd het orgaan, zodra het was teruggevonden, onmiddellijk geïmplanteerd in het lichaam van de ontvanger, de tweeling van de donor [9]
Om de orgaanschade en de mogelijke aantasting van de levensvatbaarheid als gevolg van de ischemische periode op te helderen, is het belangrijk om te kijken naar de pathofysiologie van het ischemische reperfusieletsel (IRI).
Celmetabolismeis direct gerelateerd aan de zuurstof- en bloedtoevoer die het vitale lichaam levert: het gebrek aan perfusie als gevolg van het overlijden van de donor en de ophaalprocessen verandert dus de elektronentransportketen in de mitochondriën, de energiecentra van de cel (Figuur 1).
Figuur 1. Celmetabolisme. Glycolyse produceert pyruvaat en NADH in het cytoplasma. Bij afwezigheid van zuurstof wordt pyruvaat gereduceerd tot lactaat (of tot een ander fermentatieproduct als ethanol), dat wordt geëlimineerd en NAD plus wordt opnieuw gebruikt om de glycolyse voort te zetten. In aanwezigheid van zuurstof wordt pyruvaat gedecarboxyleerd en gekoppeld aan A-co-enzym (CoA), om NADH te produceren. NADH doneert zijn elektronen aan mitochondriën, tot het laatste ketenelement, dat is de zuurstof. De energie die vrijkomt door NADH tijdens elektronentransporten wordt gebruikt om ATP te produceren.
Het is onvermijdelijk dat er een afname is van de productie van adenosinetrifosfaat (ATP), met een disfunctie van de natrium-kalium- en calciumpompen die direct ATP-afhankelijk zijn. Het falen van Na plus -K plus -ATPase-pompen veroorzaakt retentie van natrium in de cellen, waardoor de activiteit van natrium-waterstofwisselaarpompen (Na plus -H plus-pompen) afneemt. Op dezelfde manier worden calciumpompen (Ca2 plus -ATPase-pompen) op het endoplasmatisch reticulum ook disfunctioneel, waardoor de heropname van calcium wordt beperkt. In cellen veroorzaakt de ophoping van waterstof-, natrium- en calciumionen hyperosmolariteit, wat leidt tot waterstroom in het cytoplasma en celzwelling, met orgaanoedeem. De retentie van waterstof verlaagt de cellulaire pH, wat leidt tot verminderde enzymactiviteit en klontering van nucleair chromatine, met DNA-schade, acidose en veranderde eiwitsynthese [10]
Dit bewijs van metabole disfunctie als aanjager van de IRI impliceert een cruciale rol die ATP speelt tijdens het bewaren van organen. De ischemische toestand induceert anaërobemetabolisme, wat leidt tot een lager niveau van ATP-productie en falen van ionenuitwisselingskanalen, parallel aan de accumulatie van succinaat [11]. Deze veranderingen gaan gepaard met de opening van de mitochondriale permeabiliteitstransitie (MPT) porie, die het mitochondriale membraanpotentieel verdrijft en de ATP-productie verder schaadt [12].
Aangezien ATP de energievaluta van cellen is, zullen verminderde levensvatbaarheid en schade resulteren in ATP-uitputting. Dit kan indirect worden gemeten aan de hand van de verhoogde concentraties van extracellulair hypoxanthine, een centraal tussenproduct in demetabolismevan ATP; zo kan celschade secundair aan ATP-uitputting ook worden gemeten aan extracellulair hypoxanthine, dat gemakkelijk celmembranen kan passeren.
Met het oog op het bovenstaande, vertragende celmetabolismetijdens hypotherme omstandigheden, kan cellulaire schade en dodelijke gevolgen worden bespaard. Door de temperatuur en cellulaire te verlagenmetabolisme, zullen het gebruik van zuurstof en de uitputtingssnelheid van energiesubstraten, zoals ATP, parallel afnemen. Bij hypotherme temperatuur (4 C) is de stofwisselingssnelheid 10 procent van die van de normale fysiologische temperatuur en is de snelheid van chemische reacties die van belang zijn 40 procent van die in organen die bij lichaamstemperatuur (37 ◦C) doorbloed zijn, aldus het busje. t Hoff-vergelijking. Bovendien stelt de Arrhenius-relatie dat naarmate de temperatuur daalt, ook de thermische excitatie van moleculen en hun chemische interacties afneemt [12].
Andere biochemische gebeurtenissen treden op tijdens ischemie die niet onmiddellijk bijdraagt tot de ischemische schade, maar die later een cascade van toxische gebeurtenissen activeren op het moment van reoxygenatie met bloedreperfusie, en op deze manier de eerdere weefselbeschadiging verergeren.
Tijdens reperfusie bepaalt het herstel van de bloedtoevoer een wijziging van de zuurstofstructuur, met het opschrift van een enkel elektron; dit produceert het "superoxide-anion", de eerste reactieve zuurstofspecies (ROS). Wanneer ROS-productie toeneemt, volgt oxidatieve schade parallel en als de herstelmechanismen van de cel onvoldoende zijn, dwz antioxidantsystemen om het gebrek aan het reactieve tussenproduct op te vangen of niet opnieuw worden geïmplementeerd, evolueren de daaruit voortvloeiende laesies naar glomerulaire sclerose, wat onomkeerbaar verlies van functie bepaalt, op voorwaarde dat dat de cel overleeft.
Van de mogelijke ROS-oorsprongen, voornamelijk oxidoreductasen, moet bijzondere aandacht worden besteed aan mitochondriaal nicotinamide-adenine-dinucleotide-hydride (NADH) en nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat (NADPH)-oxidase. Interessant is dat, in tegenstelling tot andere enzymen die ROS produceren secundair aan hun specifieke katalytische proces, NADPHoxidase in feite het enige enzym is waarvan de primaire functie het produceren van ROS is [13]. Verder, in het bijzonder voor denier, is de primaire oorsprong van ROS in de niercortex de NADPH-oxidase zelf [14,15].
Meer in detail doneert NADPH waterstof aan glutathion en thioredoxines, die op hun beurt worden gebruikt door glutaredoxines, peroxiredoxines en glutathionperoxidasen om ROS te neutraliseren, met de verwerving van het reductieve potentieel. NADPH kan dus worden beschouwd als de ultieme donor van reductievermogen aan de antioxidantsystemen en als opruimers van de accumulatie van toxische reactieve tussenproducten.
NADPH kan op verschillende manieren worden gegenereerd, waaronder de cyclus die wordt gekatalyseerd door thematische enzymen, isocitraatdehydrogenasen en folaatdehydrogenasen; maar de belangrijkste bron zijn twee enzymen van de oxidatieve tak van de pentosefosfaatroute (PPP): het 6-fosfogluconaatdehydrogenase (6PG) en het PPP-snelheidsbeperkende enzym glucose 6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) [16 ].
3. Gevolgen van ischemische reperfusieletsel
De klinische manifestaties van ischemie-reperfusieschade zijn divers. Pathologisch, ischemisch acuutnierletsel (AKI) wordt gekenmerkt door subletale en dodelijke schade aan de niertubuli, vooral in de proximale tubuli. Podocyten, de sterk gedifferentieerde glomerulaire epitheelcellen die in de buitenste laag van de glomerulaire filtratiebarrière liggen, lijken het meest vatbaar voor de schade. De interdigitaties van podocyten verstrengelen zich met die van de omringende cellen om het spleetmembraan te vormen, dat de ultieme bescherming vertegenwoordigt om overmatig eiwitverlies door het glomerulaire filtraat te voorkomen [17].
Zoals hierboven vermeld, kan de oxidatieve stress celdood veroorzaken; dit wordt namelijk aangetoond in niertubuli van AKI-patiëntennieren; als de schade aanhoudt maar niet dodelijk is, hebben niertubuli het vermogen om te herstellen en, volgens de eigen reservoircapaciteit, voornamelijk gerelateerd aan de kwaliteit van de nier zelf, dwz levende donor versus ECD of DCD, of jonge versus oude donoren, de functionerend parenchym wordt vervangen door fibrotisch weefsel, met progressie naar chronische deficiëntie [18,19] en verlies van filtratiecapaciteit.
Cistanche-nierziekte
3.1. Vertraagde transplantaatfunctie
Niertransplantaatfunctie na transplantatie wordt meestal gedefinieerd als onmiddellijk, vertraagd (DGF) of primaire niet-functie (PNF). De meeste centra definiëren DGF als de vereiste voor dialyse binnen de eerste week na transplantatie.
De diagnose is gebaseerd op een lage urineproductie, een langzame afname van de serumcreatininespiegels en een verhoogde metabole instabiliteit. De definitie van functionele DGF (f-DGF) bestaat uit de afwezigheid van een verlaging van de serumcreatininespiegels van ten minste 10 procent per dag gedurende drie opeenvolgende dagen in de eerste week na de transplantatie, maar niet met inbegrip van patiënten met macute afstoting of toxiciteit van calcineurineremmer. is bewezen op biopsie [20].
De schade aan de podocyten in de tubuli, ook wel acute tubulaire necrose (ATN) genoemd, voornamelijk veroorzaakt door de IRI, wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van DGF na transplantatie [21]. DGF heeft een invloed op zowel de korte- als de langetermijnresultaten, waardoor het risico op acute afstoting (AR), parenchymale littekens en verminderde transplantaatfunctie en overleving toeneemt. Het heeft ook aanzienlijke ziekenhuisopnamekosten, met een hogere algemene morbiditeit van de ontvanger [6]. Tarieven van DGF beïnvloeden doorgaans een derde van de overleden donorniertransplantaties [22] en zijn afhankelijk van de intrinsieke kwaliteit van het orgaan, met een over het algemeen minder incidentie voor organen van hoge kwaliteit zoals bijvoorbeeld die van levende donoren [23].
3.2. Acute afwijzing
De effecten van orgaanischemie, namelijk verlies van ATP en verhoogde ROS-productie secundair aan de anaërobemetabolisme,leiden tot een ophoping van melkzuur, storing van de Na plus /K plus ATPasen en oxidatieve schade. Bovendien zou de stress die voortvloeit uit de bloedreperfusie van het beschadigde weefsel paradoxaal genoeg de vorming van ROS en de totale hoeveelheid intracellulaire schade kunnen verergeren, daarom kan IRI de snelheid van de ontstekingsreactie verhogen als gevolg van de dood van de cellen waarbij chemokinen en andere toxische moleculen vrijkomen. Deze intracellulaire afgifte is gericht als een bedreiging voor het organisme door de receptoren van het aangeboren immuunsysteem die ontstekingscellen en mediatoren activeren. Zo worden organen met aanhoudende ischemische schade ook aangevallen door het immuunsysteem met een synergetisch negatief effect op het herstel van het transplantaat. Er zijn in feite aanwijzingen dat de ontsteking die wordt gegenereerd als gevolg van IRI-schade, het functionele herstel kan verslechteren en dendritische cellen kan stimuleren om volwassen te worden, het transplantaatweefselantigeen te onderscheppen en naar het lymfestelsel te migreren. In deze situatie omvat het gebruikelijke pad over het algemeen de presentatie van het antigeen aan T-cellen, met de activering van het adaptieve immuunsysteem en een aanhoudende immuunreactiviteit, bekend als AR tegen de getransplanteerdenier, zowel in de vorm van humoristische als/of cellulaire componenten [24].
4. Conserveringstechnieken
4.1. Statische koude opslag
Orgaanpreservatie heeft vertrouwd op koude statische opslag (SCS) om de schade buiten het lichaam te minimaliseren sinds het ophalen en tot transplantatie, wanneer de revascularisatie met het bloed van de ontvanger het orgaan terugbrengt naar de normale metabolische omstandigheden [8]. wereldwijd veelgebruikte methode vanwege de eenvoud en relatief lage bijbehorende kosten [25]. Praktisch, bij de ophaallocatie, denierwordt gespoeld met koude conserveringsoplossing om het bloed te verwijderen en afgekoeld; vervolgens wordt het bewaard in een oplossing omringd door gemalen ijs.
Er zijn verschillende conserveringsoplossingen beschikbaar in de handel, allemaal met hetzelfde gemeenschappelijke principe om de hierboven beschreven weefselbeschadiging die secundair is aan de ischemische verwonding, te beperken en mogelijk te voorkomen. De basisformule is de aanwezigheid van een imperatief om oedeem tegen te gaan en stabiliteit aan het celskelet te bieden, evenals een buffer met een uitgebalanceerde elektrolytsamenstelling om de accumulatie van intracellulaire acidose te voorkomen en cellulaire zwelling verder te minimaliseren. De concentraties van natrium en kalium zijn variabel en naargelang het elektrolytniveau hoger is, worden ze respectievelijk geclassificeerd als extracellulair of intracellulair [26].
Koude conservering is gebaseerd op het principe dat het koelen van een orgaan de enzymatische processen en de nadelige effecten van de anaërobe fase remt; door de temperatuur met 10 ◦C te verlagen, is er een 2-3-voudige afname in celmetabolismegelijktijdig plaatsvinden, wat leidt tot een langzamere uitputting van ATP [27] en daardoor de cel een langere periode buiten het menselijk lichaam laat overleven. Orgaan-ATP-voorraden zijn uitgeput door koude opslag, en ondanks het feit dat hypothermie sommige van de schadelijke effecten van ATP-depletie tenietdoet [14], worden endotheelschade en ontstekingsreacties van het transplantaat versterkt, waarvan de mate gerelateerd is aan de lengte van de koude opslagtijd [9] .
Cistanche-nierfunctie
4.2. Dynamisch behoud
Het concept van dynamische conservering ligt in het mechanisme van actieve perfusie van het orgaan versus de statische conserveringsoplossing in opslag met gemalen ijs. Volgens de temperatuurinstelling konden we hoofdzakelijk twee verschillende scenario's onderscheiden: hypothermisch of normothermmachinale perfusie. Ze worden steeds vaker geadopteerd, met name voor organen die zijn opgehaald uit DCD's en ECD's. Een recente meta-analyse beoordeelde systematisch het bewijs voor levensvatbaarheid en incidentie van reperfusieschade innierengeconserveerd met MP versus SCS [25], wat bewijs toont van verbeterde resultaten versus SCS, namelijk verminderde DGF en PNF en verhoogde 1-jaarsoverleving van transplantaten.
Het doel van dynamische bewaring met MP is om het herstel van cellulairemetabolisme, integendeel, aangetast door SCS. Verder is er de mogelijkheid om de perfusievloeistof direct te modificeren met het toedienen van orgaangerichte reconditioneringstherapieën. In dit unieke scenario kunnen, door een geïsoleerd ex vivo platform met ametabool actief orgaan op te zetten, therapieën die gericht zijn op ischemie-reperfusieschade in realtime rechtstreeks aan het orgaan worden geleverd en de systemische blootstelling van de ontvanger beperken. In dit opzicht zijn, afgezien van de implementatie van zuurstof [28], andere geneesmiddelen zoals prostaglandine, antibiotica, bicarbonaat en heparine beschreven, evenals mesenchymale cellen in een recent preklinisch onderzoek [29].
4.2.1. hypothermischMachine perfusie
hypothermischMachine perfusie(HMP) is gebaseerd op een continue stroom conserveermiddeloplossing die wordt gerecirculeerd in een steriel circuit bij hypotherme temperaturen, dwz tussen 4 en 7 ◦C [6]. De perfusie wordt direct in de gepomptnierbevordert een volledige uitspoeling van bloed en stolsels, waardoor op deze manier de penetratie van de componenten van de perfusieoplossing in het parenchym wordt verbeterd. Bovendien maakt de stromingsdynamiek de mogelijkheid van real-time levensvatbaarheidsbeoordeling mogelijk en de potentiële levering van substraten om de metabolische activiteit te ondersteunen, zoals farmacologische middelen of voedingsstoffen.
De actieve pomp van conserveringsoplossing staat in contrast met het statische karakter van koelopslag. Dit ondersteunt ook een actievere interventie van de clinicus bij het bewaken van de orgaanschade tijdens de ischemische fase en uiteindelijk ingrijpen om de verwonding te herstellen, indien herkend [8]. Wat het geval van SCS betreft, vertraagt HMP de celmetabolisme, verminderende zuurstofbehoefte en ATP-uitputting. Aanvullend onderzoek richt zich op een vasoprotectief effect van HMP, door mogelijk de hemodynamische stimulatie van het endotheel te handhaven, het vasospasme te verminderen, de expressie van beschermende stroomafhankelijke genen te vergemakkelijken en de doorgankelijkheid van het vaatbed te behouden [30-32]. In dit opzicht lijkt het gebruik van pulsatiele stroming in HMP de belangrijke factor in HMP-effecten versus niet-pulsatiele stroming, om de voordelen van HMP in vergelijking met SCS te verzekeren [6]. Perfusiedynamische parameters gerelateerd aan perfusaatstroom door denieren vaak gebruikt in de klinische praktijk zijn de pompsnelheid van de pols, de perfusaattemperatuur, de perfusiedruk (systolische, diastolische en gemiddelde druk), de perfusiestroomindex (PFI) en intra-arenchymale vasculaire weerstand.
Het bewijs dat de perfusaatanalyse van HMP . onderzoektnierenvergeleken met het spoelen van de oplossing uit SCS-bewaarde nieren toonde aan dat, na HMP, de nieren de pro-inflammatoire cytokine-expressie significant hebben verminderd in vergelijking met SCS-controles, wat een potentieel mechanisme voor HMP verschaft om een vermindering van leukocytenactivering en een vermindering van IRI-geactiveerde ontsteking tijdens reperfusie mogelijk te maken [33] . Het algehele effect van HMP moet echter nog worden vastgesteld, aangezien er mogelijk aanvullende componenten zijn die moeten worden onderzocht voor verder potentieel voordeel. Een recent gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek [28] heeft bijvoorbeeld aangetoond dat toevoeging van actieve zuurstof aan het perfusaat leidt tot een gunstig effect op alleen HMP, in nieren die zijn opgehaald bij donoren van 50 jaar of ouder of na overlijden door de bloedsomloop. De verbetering die wordt getoond in de eGFR van 12-maanden in getransplanteerde nieren die zuurstof krijgen tijdens HMP, baant de weg naar reële kansen op reconditionering vóór transplantatie, waarbij actief de ischemische schade als gevolg van de anaërobe cel wordt gecontrasteerdmetabolisme.
Naast het vermogen om de perfusiedynamiek te bewaken, kan het circulerende perfusaat worden bemonsterd voor niveaus van schade en letselbiomarkers. In beide gevallen zijn perfusiedynamiek en biochemische perfusaatanalyse beschreven bij de beoordeling van de levensvatbaarheid van organen en geschiktheid voor orgaantransplantatie [34].
4.2.2. normothermischMachine perfusie
normothermischMachine perfusie(NMP) heeft tot doel het orgaan onder een fysiologische temperatuurinstelling te houden, om de voortzetting van de biochemische processen die inherent zijn aan cellulairemetabolisme, buiten het menselijk lichaam. Ex vivo NMP moet worden onderscheiden van in situ normotherme regionale perfusie, bestaande uit het gebruik van extracorporale membraanoxygenatie bij donoren na circulatoire dood, maar met de organen nog in het donorlichaam
Continue perfusie van denierbij warmere temperaturen (34-37 ◦C) met de levering van voedingsstoffen en zuurstof heeft het voordeel dat het hypothermisch letsel en hypoxie voorkomt, waardoor NMP een meer fysiologische omgeving lijkt te creëren met behoud van de nier. Bovendien kan het ook helpen bij het herstel en voorkomen dat er nog meer letsel optreedt vóór de reperfusie met menselijk bloed [35]. Wat het geval van HMP betreft, toont de dynamische bewaring met NMP direct zijn superioriteit in vergelijking met SCS in zowel klinische als experimentele instellingen [36,37].
Cistanche-nierfunctie
Om de volledigheid van het celmetabolisme te herstellen tijdens conservering en voordat het transplantaat daadwerkelijk wordt getransplanteerd en geperfuseerd door het bloed van de ontvanger, is het noodzakelijk om het orgaan te voorzien van voedingsstoffen en zuurstof, dus een zuurstofdrager, meestal rode bloedcellen, is vereist. Er zijn ook steeds meer aanwijzingen dat acellulaire perfusaten, zoals die die gebruik maken van op hemoglobine gebaseerde zuurstofdragers, een kosteneffectief alternatief zouden kunnen zijn [38].
Bij normothermie en in aanwezigheid van zuurstof, cellulairemetabolismehervat, wat een grotere kans impliceert om zowel orgaanletsel als restfunctie te beoordelen [27]. Het algemene macroscopische aspect, evenals de perfusiestroom en de urineproductie vormen bijvoorbeeld een steeds meer gebruikte score om de transplantaatfunctionaliteit na transplantatie te voorspellen [36] .
Op dit moment onderzoekt het meeste beschikbare bewijs normothermenierperfusie gedurende een korte periode (meestal 1 uur) vóór transplantatie, vanwege de voortdurende noodzaak om de oplossing op te laden met voedingsstoffen en additieven en uiteindelijk de uitscheidingsproducten van demetabolismevan de cellen. Er is ook een beschrijving van menselijke nieren, die niet als transplanteerbaar worden beschouwd, die gedurende 24 uur normotherm zijn geperfundeerd via een urinerecirculatiecircuit [39].
Praktisch na het ophalen wordt de nier gespoeld met koude perfusie-oplossing en ofwel onmiddellijk geperfundeerd op een draagbaremachinale perfusieapparaat of vervoerd met tijdelijke SCS terug naar het ontvangende ziekenhuis voor perfusie ter plaatse. Ex vivo NMP werd gestart [40] via een pediatrische cardiopulmonale bypass en membraanoxygenator om deniermet zuurstofrijke rode bloedcellen gesuspendeerd in kristalloïde bij 37 ◦C. Wat het HMP-geval betreft, maken perfusiedynamische parameters levensvatbaarheidsbeoordeling mogelijk, en de acroscopische verschijning van perfusie en de urineproductie geeft informatie over de parenchymale functionele status [41]. Naast de mogelijkheid om de perfusiedynamiek te volgen, kan het circulerende perfusaat (of urine) worden bemonsterd voor niveaus van schade en letselbiomarkers.
5. Beoordeling van de levensvatbaarheid via machinale perfusie
Met de progressieve toename van comorbiditeiten (diabetes, metabool syndroom, coronaire hartziekte) die de wachtlijstkandidaten [42] en hun algemene geassocieerde risico's om postoperatieve complicaties te ontwikkelen, samen met de veroudering van de ESRD-populatie, beïnvloeden de nadelige gevolgen van de morbiditeit die gepaard gaat met de slechte functionaliteit van het geïmplanteerde transplantaat kan verschillende risicoacceptatiedrempels hebben voor verschillende ontvangers [43]. Met andere woorden, het kennen van het risico op het ontwikkelen van een slechte transplantaatfunctie in realtime tijdens het conserveringsproces, met de mogelijkheid om ook de beschadigde entiteit te meten, evenals de mogelijkheid om te herstellen met of zonder reconditionering, zou aanvullende objectieve informatie opleveren voor het selecteren van een bepaalde ontvanger voor een bepaaldenieren zo een betere donor-ontvanger-match na te streven in een poging om de orgaandonorpool steeds verder uit te breiden. Tabel 1 geeft een overzicht van de meest gebruikte methoden voor het beoordelen van de levensvatbaarheid van de nier tijdens preservatie via MP (van de nieuwste naar de oudere tot 2000).
Tabel 1. Parameters voor levensvatbaarheidsbeoordeling tijdens ex-situMachine perfusie. Legenda: AAP: alanine-aminopeptidase; ATP:Adenosinetrifosfaat; DBD: donor na hersendood; COR: gecontroleerde zuurstofrijke opwarming; DCD: donor na hartdood; ECD: uitgebreide criteria donor; FABP: vetzuurbindend eiwit; FMN: Flavine-mononucleotide; GFR: Glomerulaire filtratiesnelheid; GST: glutathion S-transferase; HMP: hypotherme machinale perfusie; H-FABP: hart-type vetzuurbindend eiwit; IL: interleukine; LPOP: lipideperoxidatieproducten; LDH: Lactaatdehydrogenase; KIM-1:nierletselmolecuul-1;MDA: malondialdehyde; mRNA: boodschapper-RNA; miRNA: microRNA; NAD: Nicotinamide Adenine dinucleotide; NAG:N-acetyl-D-glycosaminidase; NGAL: neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline; NMP: normotherme machineperfusie;SNM: subnormothermmachinale perfusie; TBARS: thiobarbituurzuur reactieve stoffen.
Een lijst van het bewijs in de beschikbare tools wordt hieronder vermeld:
(1) Tijdens NMP is het macroscopische uiterlijk van het geperfuseerde transplantaat beschikbaar: de kwaliteitsbeoordelingsscore (QAS) is gebaseerd op het macroscopisch uiterlijk, de gemiddelde nierbloedstroom en de totale urineproductie [41].nierenworden gegradeerd 1-5, waarbij 1-3 scores geschikt worden geacht voor transplantatie: score 1 geeft de minste verwonding aan en 5 is de meest ernstige. Meer in detail wordt de score opgebouwd door een combinatie van de perfusiebeoordelingsparameters binnen 60 minuten vanaf het begin : graad I, uitstekende perfusie of globaal roze uiterlijk; graad II, matige perfusie met een vlekkerig roze/paars uiterlijk dat blijft of verbetert tijdens NMP; graad III, slechte perfusie, bestaande uit globale vlekken en een constant paars/zwart uiterlijk in NMP. Bovendien zijn drempels voor de doorbloeding van de nieren (<50 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" and="" total="" urine="" output=""><43 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" give="" additional="" single="" points="" each="" to="" be="" combined="" with="" the="" macroscopic="" grades="" (i-iii)="" for="" the="" final="" assessment="">
(2) Druk-, stromings- en weerstandsmetingen gemeten tijdens MP worden gebruikt als levensvatbaarheidsbeoordelaars, hoewel ze niet kunnen worden beschouwd als op zichzelf staande criteria, aangezien hun relatieve voorspellende waarde laag is. De grondgedachte voor het gebruik van perfusieparameters ligt op de structuur van het renale vasculaire systeem zelf, zeer rijk aan capillair netwerk met filtratiefunctie [77]. De afgifte van vasoconstrictoren uit dit capillaire netwerk (enkellaags endotheel) na de ischemische en inflammatoire aanvallen, bepaalt de accumulatie van erytrocyten en microtrombose, wat uiteindelijk leidt tot een verminderde doorstroming en verhoogde weerstand in het transplantaat [26]. Bovendien is de hypoxie direct verantwoordelijk voor de activering van endotheelcellen, wat synergetisch een pro-coagulerend en pro-inflammatoir fenotype van het niervaatstelsel bevordert, met als gevolg een verstoring van de bloedstroom en een verhoogde infiltratie van leukocyten, met een verdere afname van denierfunctie. Op deze basis zijn verhoogde renale vasculaire weerstand en lage intra-arenchymale stroom uitingen van weefselbeschadiging.
(3) Glucoseverbruik: het verschil tussen de concentratie van de arteriële instroom en veneuze uitstroom zou de aerobe ademhaling en energieactiviteit van deniercellen. Er zijn verschillende manieren beschreven om het glucoseverbruik te meten, waaronder metabole profielen via niet-invasieve MR-spectroscopie [78]. De grondgedachte ligt in de schatting van de levensvatbaarheid van cellen met het oog op hun metabolisch gebruik van koolhydraat-energiebronnen, aangezien dit fysiologisch optreedt wanneer het orgaan zich in het menselijk lichaam bevindt. Het patroon van metabolische uitschakeling is eigen aan de nier die lijdt aan oxidatieve stress en verschuift naar anaërobe energieproductie, terwijl de nierperfusie afneemt.
(4) Zuurstofverbruik: de bloedconcentratie van zuurstof wordt gemeten om indirect de mitochondriale activiteit te beoordelen: er is een lineair verband tussen Na plus reabsorptie en zuurstofverbruik, in feite wordt Na plus reabsorptie gemedieerd door een energieafhankelijke (Na plus /K plus ATP-pomp) proces [12]. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat zuurstoftoediening tijdens HMP het zuurstofverbruik van de cellen verhoogt en verbetertnierfunctie (GFR) in de getransplanteerde nieren [28]. Er zijn momenteel verschillende formules die verschillen op de parameters waarmee rekening moet worden gehouden [55]. Op een aparte opmerking, het is van belang voor het schatten van de berekening volgens het temperatuurbereik, zoals in feite eerder vermeld, celmetabolismewordt afgeremd door verlaagde temperatuur, daarom is de zuurstofbehoefte bij onderkoeling anders dan bij lichaamstemperatuur; bovendien is het zuurstofverbruik tijdens NMP afhankelijk van de zuurstofconcentraties die aan de nier zelf worden aangeboden [79].
(5) Metingen van uiteindelijke glycolyseproducten. Een gebrek aan zuurstof veroorzaakt de accumulatie van eigenaardige metabolieten [80]: succinaat/pyruvaat, NADH, lactaat (Figuur 1). De meting van weefselbeschadiging en geschat anaëroob metabolisme is een belangrijk kenmerk binnen ischemische organen, met correlatie met de mate van warme ischemietijd, zoals bijvoorbeeld in het geval van dvd's.
(6) Meting van ATP-uitputting of ATP/ADP-verhouding, als het belangrijkste kenmerk om te bepalen ofcellmetabolismeis overwegend oxidatief of glycolytisch. Met het Na plus /K plus ATPasenblok zijn de instroom van vrij Ca2plus in de cellen en de activering van fosfolipasen directe gevolgen van de daling van de ATP-productie [12]. Een ander indirect effect is ook de verhoogde concentratie van overgangsmetalen als vrij ijzer, omdat de binding ervan aan de dragereiwitten (transferrine, ferritine) ook wordt geremd door de uitputting van de energie. In deze situatie is er ook activering van de cascade van vrije zuurstofradicalen, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat waarin ook de productie van stikstofmonoxide (NO), een andere veelgebruikte meting van de levensvatbaarheid van cellen, toeneemt [81]. NO heeft ook een direct effect op vasoconstrictie, dus gerelateerd aan perfusiedynamiek.
(7) Levensvatbaarheid van deniergedurendemachinale perfusiekan ook worden gemeten door het perfusaat te bemonsteren voor biomarkers van cellulair letsel [82]. In de hypotherme omgeving zijn de meest gebruikte glutathion S-transferase (GST), als totaal-GST (t-GST) of zijn isovormen (alpha-GST en pi-GST), vetzuurbindend eiwit (FABP), lactaatdehydrogenase (LDH) en lactaatniveaus. In het normotherme scenario zijn de meest gebruikte neutrofielgelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) en endotheline-1 [39,83].
(8) Microdialyse: een techniek voor weefselbemonstering waarbij gebruik wordt gemaakt van een kleine (normaal gesproken 600 µm diameter) sonde met een semipermeabel membraan aan de punt. De binnenkant van het membraan wordt geperfuseerd om een concentratiegradiënt over het membraan tussen de extracellulaire vloeistof en de sonde te handhaven. Hierdoor ontstaat een dialysaatstroom die spiegelt aan de weefselconcentraties van analyten, zoals bijvoorbeeld glucose en lactaat. Er is bewijs in de literatuur van real-time in vivo monitoring, wat aantoont dat het gebruik van online microdialyse informatie kan opleveren over de metabolische toestand van organen tijdens preservatie [84].
(9) mRNA-profilering: defect postreperfusie metabool herstel houdt direct verband met incidentele vertraagde transplantaatfunctie en er zijn aanwijzingen voor enkele ischemie-geïnduceerde aandoeningen die kunnen worden gebruikt als voorspellers van weefselbeschadiging [85]. Specifieke mRNA-expressie van verschillende glycolytische en gluconeogene enzymen zou de nierglucose kunnen evaluerenmetabolismeof de mate van ontsteking en cytokineproductie, secundair aan de ischemische belediging.
(10) Flavine mononucleotide (FMN) niveaus in het acellulaire perfusaat na 30 minuten hypotherme perfusie, als gevolg van beschadigde mitochondriën die hun inhoud vrijgeven in het cytoplasma [44]. Fysiologisch is FMN niet-covalent gebonden aan een subeenheid van theitochondriaal complex I, en de dissociatie ervan met afgifte op cytoplasmatisch niveau is een effect van de ischemische schade, waarbij de MPT is beschadigd, met ROS-productie en verhoogde toxiciteit [86] .
Symptomen van cistanche-nierfalen
6. Conclusies
De ontwikkeling van dynamische orgaanperfusietechnologie heeft de mogelijkheid om de parenchymale cellen te beoordelen aanzienlijk vergrootmetabolismetijdens de bewaring, en biedt zo een extra instrument om de levensvatbaarheid van organen te overwegen, met name voor die organen die zijn afgeleid van bredere acceptatiecriteria, dwz ECD's en DCD's. Op deze manier is er bewijs van een concrete kans om de orgelpool uit te breiden, door de verscheidenheid aan MP-benaderingen, door elke conserveringsparameter (temperatuur, zuurstof- en/of nutriëntenafgifte, locatie) af te stemmen op elk verschillend orgaan, op basis van de vermoedelijk ischemisch letsel.
Het concept van dynamische conservering zelf is al gunstig voor het orgelmetabolisme, die de renale microvasculatuur direct beïnvloeden en zo de resulterende ischemische vasoconstrictie vertragen. Dit kan worden geschat aan de hand van de perfusieparameters van verhoogde nierweerstand en verminderde intra-arenchymale stroom. Bovendien kunnen verschillende indirecte methoden, zoals zuurstof- en glucoseconsumptie, ATP-depletie / -productie, lactaat en biomarkersconcentratie, inzicht geven in wat de huidige energiestatus van het orgaan is om reconditioneringsinterventies verder te stimuleren. Maar tot op heden is er een gebrek aan een volledig begrip van de mechanismen die de ischemische celbeschadiging reguleren, dus een volledige beoordeling van de levensvatbaarheid tijdens dynamische orgaanperfusie is niet beschikbaar.
Samengevat, hoe meer informatie met betrekking tot de beoordeling van de levensvatbaarheid tijdens orgaanpreservatie wordt verstrekt, zoals in het geval van MP in vergelijking met SCS, de hoogste is de nauwkeurigheid die de toekomstige functie van een bepaald transplantaat niet voorspelt. Verdere studies zijn nodig om de afname van het ongepaste aanbod van organen te verminderen, waarbij mogelijk een multidisciplinaire benadering wordt geïntegreerd om klinische of omics-gegevens aan te vullen met de variabelen die zijn onderzocht via MP-technologie.
Bijdragen van auteurs: Conceptualisering, MIB en VD; methodologie, MIB; middelen, MIB,FT en MIA; gegevensbeheer, MIB en FT; schrijven—originele conceptvoorbereiding, MIB; schrijven – recensie en redactie, FT, MIA en VD; toezicht, VD; financiering acquisitie, VD Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.
Financiering: Dit onderzoek werd ondersteund door de Sapienza Universiteit van Rome.
Verklaring van de Institutional Review Board: De studie valt onder de categorie van onderzoek door het gebruik van gepubliceerde gegevens van bestaande databases die, op basis van de criteria van de Health Research Authority, geen evenredige of volledige ethische beoordeling en goedkeuring vereisen.
Verklaring van geïnformeerde toestemming: niet van toepassing.
Verklaring van beschikbaarheid van gegevens: de gegevens ter ondersteuning van deze beoordeling zijn door de hele tekst heen verstrekt.
Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.
Afkortingen
AR acute afstoting
AKI acuutnierblessure
ATN acute tubulaire necrose
ATNATP-adenosinetrifosfaat
DCD-donatie na circulatoire doodDGF vertraagde transplantaatfunctie
ECD uitgebreide criteria donor
ESRD eindstadium nierziekte
G6PD 6-fosfaatdehydrogenase
MPmachinale perfusie
HMP hypotherme machineperfusie
MPT mitochondriale permeabiliteit overgang
NADH nicotinamide adenine dinucleotide hydride
NADPH adenine dinucleotide fosfaat
NMP normothermmachinale perfusie
GEEN stikstofmonoxide
6PG 6-fosfogluconaatdehydrogenase
PFI-perfusiestroomindex
PNF primaire niet-functionele PPP-pentosefosfaatroute
QAS kwaliteitsbeoordelingsscore
ROS reactieve zuurstofsoorten
SCS statische koude opslag
WIT warme ischemische tijd
Referenties
1. Wolfe, RA; Ashby, VB; Milford, EL; Ojo, AO; Ettenger, RE; Agodoa, LY; Gehouden, PJ; Port, FK Vergelijking van sterfte bij alle dialysepatiënten, dialysepatiënten in afwachting van transplantatie en ontvangers van een eerste kadavertransplantatie. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1725-1730. [CrossRef] [PubMed]
2. Kami'nska, D.; Ko´scielska-Kasprzak, K.; Chudoba, P.; Hało 'n, A.; Mazanowska, O.; Gomółkiewicz, A.; Dzi ˛egiel, P.; Drulis-Fajdasz, D.; Myszka, M.; Lepiesza, A.; et al. De invloed van eliminatie van warme ischemie opnierletsel tijdens transplantatie-klinische en moleculaire studie. Wetenschap. Rep. 2016, 6, 36118. [CrossRef] [PubMed]
3. Peters-Sengers, H.; Houtzager, JHE; Heemskerk, MBA; Idu, MM; Minnee, RC; Klaasen, RW; Joor, SE; Hagenaars, JAM;Rebers, PM; Van der Heide, JJH; et al. DCD-donorhemodynamiek als voorspeller van uitkomst na niertransplantatie. Arabische.Archeol. epigr. 2018, 18, 1966-1976. [CrossRef] [PubMed]
4. Poort, FK; Bragg-Gresham, JL; Metzger, RA; Dijkstra, DM; Gillespie, BW; Jong, EW; Delmonico, FL; Wynn, JJ; Merion, RM; Wolfe, RA; et al. Donorkenmerken geassocieerd met verminderde transplantaatoverleving: een benadering om de pool van nierdonoren uit te breiden1. Transplantatie 2002, 74, 1281-1286. [CrossRef] [PubMed]
5. Lam, NN; Boyne, DJ; Quinn, RR; Austin, pc; Hemmelgarn, BR; Campbell, P.; Knoll, Georgia; Tibbles, LA; Yilmaz, S.; Quan, H. et al. Mortaliteit en morbiditeit inNierTransplantatieontvangers met een falende graft: een gematchte cohortstudie. Kan. J. Niergezondheid Dis. 2020, 7, 2054358120908677. [CrossRef]
6. Bellini, MI; Charalampidis, S.; Herbert, PE; Bonatsos, V.; Kraan, J.; Muthusamy, A.; Dor, FJMF; Papalois, V. Koud pulserendMachine perfusieversus statische koude opslag bij niertransplantatie: een ervaring in één centrum. BioMed onderzoek. Int. 2019, 2019,7435248. [Kruisref]
7. Gezongen, RS; Christensen, LL; Leichtman, AB; Greenstein, SM; Verre, DA; Wynn, JJ; Stegall, MD; Delmonico, FL; Port, FK Determinanten van het weggooien van uitgebreide criteria Donornieren: impact van biopsie en machinale perfusie. Arabier. archeol. Epigr.2008, 8, 783-792. [Kruisref]
8. Bellini, MI; D'Andrea, V. Orgaanbehoud: welke temperatuur voor welk orgaan? J. Int. Med Res. 2019, 47, 2323-2325.[CrossRef]
9. Murray, JE Beschouwingen over de eerste succesvolle niertransplantatie. Wereld J. Surg. 1982, 6, 372-376. [Kruisref]
10. Wu, M.-Y.; Yiang, G.-T.; Liao, W.-T.; Tsai, AP-Y.; Cheng, Y.-L.; Cheng, P.-W.; Li, C.-Y. Huidige mechanistische concepten bij ischemie en reperfusieletsel. Cel. Fysiol. Biochem. 2018, 46, 1650-1667. [Kruisref]
11. Chouchani, ET; Pell, VR; Gaude, E.; Aksentijevic, D.; Sunder, SY; Robb, EL; Logan, A.; Nadtochiy, SM; Ord, NL; Smith, AC; et al. Ischemische accumulatie van succinaat regelt reperfusieschade door mitochondriale ROS. Natuur 2014, 515, 431-435. [CrossRef] [PubMed]
12. Bellini, MI; Yiu, J.; Nozdrin, M.; Papalois, V. Het effect van bewaartemperatuur op lever-, nier- en pancreasweefsel-ATPin dier- en preklinische menselijke modellen. J. Clin. Med. 2019, 8, 1421. [CrossRef] [PubMed]
13. Chen, S.; Meng, X.-F.; Zhang, C. De rol van NADPH-oxidase-gemedieerde reactieve zuurstofsoorten bij podocytverwonding. BioMed onderzoek. Int.2013, 2013, 1-7. [CrossRef] [PubMed]
14. Wang, D.; Chen, Y.; Chabrasjvili, T.; Aslam, S.; Conde, LJB; Umans, JG; Wilcox, CS De rol van oxidatieve stress bij endotheliale disfunctie en verbeterde reacties op angiotensine II van afferente arteriolen van konijnen doordrenkt met angiotensine II. J. Am. Soc. Nefrol. 2003, 14, 2783-2789. [CrossRef] [PubMed]
15. Wang, Y.; Branicky, R.; Noë, A.; Hekimi, S. Superoxide dismutasen: dubbele rollen bij het beheersen van ROS-schade en het reguleren van ROS-signalering. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915-1928. [Kruisref]
16. Fernández-Marcos, PJ; Nóbrega-Pereira, S. NADPH: Nieuwe zuurstof voor de ROS-theorie van veroudering. Oncotarget 2016, 7, 50814-50815.[CrossRef]
17. Shankland, SJ De reactie van de podocyt op verwonding: rol bij proteïnurie en glomerulosclerose.NierInt. 2006, 69, 2131-2147.[CrossRef]
18. Chawla, LS; Kimmel, PL Acuut nierletsel en chronische nierziekte: een geïntegreerd klinisch syndroom. Nier Int. 2012, 82.516-524. [Kruisref]
19. Venkatachalam, MA; Griffin, KA; Lan, R.; Geng, H.; Saikumar, P.; Bidani, AK Acuut nierletsel: een springplank voor vooruitgang bij chronische nierziekte. Ben. J. Fysiol. Fysiol. 2010, 298, F1078-F1094. [Kruisref]
20. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Garg, AX; Doshi, M.; Poggio, E.; Marcus, RJ; Parikh, CR Duidelijke variatie in de definitie en diagnose van vertraagde transplantaatfunctie: een systematische review. Nefrol. Kies. Transplantatie. 2008, 23, 2995-3003. [Kruisref]
21. De Oliveira, BD; Xu, K.; Shen, TH; Callahan, M.; Kiryluk, K.; D'Agati, VD; Tatonetti, NP; Barasch, J.; Devarajan, P. Molecularnefrology: soorten acuut tubulair letsel. nat. Eerwaarde Nephrol. 2019, 15, 599-612. [CrossRef] [PubMed]
22. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Vertraagde graftfunctie bij niertransplantatie. Lancet 2004, 364, 1814-1827. [CrossRef]
23. Bellini, MI; Courtney, AE; McCaughan, JA Levende donorniertransplantatie verbetert de overleving van transplantaten en ontvangers bij patiënten met meerdere niertransplantaties. J. Clin. Med. 2020, 9, 2118. [CrossRef] [PubMed]
24. Ponticelli, C. De impact van koude ischemietijd op de uitkomst van niertransplantatie. Nier Int. 2015, 87, 272-275. [Kruisref]
25. Bellini, MI; Nozdrin, M.; Yiu, J.; Papalois, V. Machineperfusie voor behoud van buikorganen: een systematische review van nier- en levertransplantaten. J. Clin. Med. 2019, 8, 1221. [CrossRef]
26. Chen, Y.; Shi, J.; Xia, TC; Xu, R.; Hij, X.; Xia, Y. Preservatieoplossingen voor niertransplantatie: geschiedenis, vooruitgang en mechanismen. Celtransplantatie. 2019, 28, 1472-1489. [Kruisref]
27. Hosgood, SA; Jager, JP; Nicholson, ML Koud ischemisch letsel bij niertransplantatie; IntechOpen: Londen, VK, 2012.
28. Jochmans, I.; Brat, A.; Davies, L.; Hofker, HS; Leemkolk, FEMVD; Leuvenink, HGD; Ridder, SR; Pirenne, J.; Ploeg, RJ;Abramowicz, D.; et al. Zuurstofhoudende versus standaard koude perfusieconservering bij niertransplantatie (VERGELIJK): Gerandomiseerde, dubbelblinde, gepaarde, fase 3-studie. Lancet 2020, 396, 1653-1662. [Kruisref]
29. Thompson, ER; Bates, L.; Ibrahim, IK; Sewpaul, A.; Stenberg, B.; McNeill, A.; Figueiredo, R.; Girdlestone, T.; Wilkins, GC; Wang, L.; et al. Nieuwe levering van cellulaire therapie om ischemie-reperfusieschade te verminderen inniertransplantatie. Arabier. Archeol.Epigr. 2020. [Kruisreferentie]
30. Ravaioli, M.; De Pace, V.; Angeletti, A.; Comai, G.; Vasari, F.; Baldassarre, M.; Maroni, L.; Odaldi, F.; Fallani, G.; Caraceni, P.; et al.Hypothermisch zuurstofrijk nieuw machineperfusiesysteem bij lever- en niertransplantatie van donoren met uitgebreide criteria: eerste Italiaanse klinische proef. Wetenschap. Rep. 2020, 10, 6063. [CrossRef]
31. Van Rijn, R.; Karimian, N.; Matton, APM; Burlage, LC; Westerkamp, AC; Berg, APVD; De Kleine, RHJ; De Boer, MT;Lisman, T.; Porte, RJ Dubbele hypotherme, geoxygeneerde machineperfusie bij levertransplantaties die zijn gedoneerd na circulatoire dood. BJS2017, 104, 907-917. [Kruisref]
32. Schlegel, A.; Kron, P.; Graf, R.; Dutkowski, P.; Clavien, P.-A. Warme versus koude perfusietechnieken om levertransplantaten van knaagdieren te redden. J.Hepatol. 2014, 61, 1267-1275. [CrossRef] [PubMed]
33. Zhao, D.-F.; Dong, Q.; Zhang, T. Effecten van statische koude opslag en hypotherme machineperfusie op oxidatieve stressfactoren, adhesiemoleculen en zinkvingertranscriptiefactorproteïnen voor en na levertransplantatie. Ann. Transplantatie. 2017,22, 96-100. [CrossRef] [PubMed]
34. De Beule, J.; Jochmans, I. Nierperfusie als instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van organen: tellen we onze kippen voordat ze zijn uitgekomen? J. Clin. Med. 2020, 9, 879. [CrossRef] [PubMed]
35. Dirito, JR; Hosgood, SA; Tietjen, GT; Nicholson, ML De toekomst van marginaalnierreparatie in het kader van normothermicmachinale perfusie. Arabier. archeol. epigr. 2018, 18, 2400-2408. [Kruisref]
36. Hosgood, SA; Thompson, E.; Moore, T.; Wilson, CH; Nicholson, ML Normothermische machineperfusie voor de beoordeling en transplantatie van afgenomen menselijke nieren van donatie na bloedsomloopdooddonoren. Br. J. Surg. 2018, 105, 388-394.[CrossRef]
37. Kathy, JM; Echeverri, J.; Chun, YM; Cen, JY; Goldaracena, N.; Linares, ik.; Dingwell, LS; Jip, PM; John, R.; Bagli, D.; et al.Continue normothermische ex vivo nierperfusie verbetert de transplantaatfunctie bij donatie na circulatoire dood Varkensniertransplantatie. Transplantatie 2017, 101, 754-763. [Kruisref]
