Bacteriële en virale co-infectie in de darm: concurrentiescenario en hun effect op de immuniteit van de gastheer
Sep 14, 2023
Samenvatting:Bacteriën en virussen zijn beide belangrijke pathogenen die darminfecties veroorzaken, en onderzoeken naar hun pathogene mechanismen concentreren zich meestal op één pathogeen. Bacteriële en virale co-infecties komen echter vaak voor in klinische omgevingen, en infectie door één pathogeen kan de ernst van infectie door een ander pathogeen beïnvloeden, zowel direct als indirect. De aanwezigheid van synergetische of antagonistische effecten van twee pathogenen bij gelijktijdige infectie kan de ziekteprogressie in verschillende mate beïnvloeden. De triade van bacterie-virale-darm-interacties omvat meerdere aspecten van ontstekings- en immuunsignalering, auto-immuniteit, voedingsimmuniteit en het darmmicrobioom. In deze review hebben we de verschillende scenario's besproken die worden veroorzaakt door verschillende soorten bacteriële en virale infecties in de darmen, en hebben we de mogelijke mechanismen van synergie of antagonisme samengevat die betrokken zijn bij hun gelijktijdige infectie. We hebben ook de regulerende mechanismen van bacterieel-virale co-infectie op het darmimmuuninterface van de gastheer vanuit meerdere perspectieven onderzocht.
Trefwoorden: bacteriële-virale co-infectie; signaaloverdracht; auto-immuniteit; voedingsimmuniteit; darmmicrobioom
cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem
1. Inleiding
Diarree is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij mensen [1], en heeft een grotere impact op kinderen jonger dan 5 jaar [2–4]. Naast ziekten bij de mens verliezen diverse pluimvee- en huisdieren hun economische waarde als gevolg van diarree [5-8]. Gastro-intestinale infecties kunnen worden veroorzaakt door een verscheidenheid aan ziekteverwekkers, zoals bacteriën, virussen en parasieten. Mogelijke veroorzakende pathogenen zijn rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI en GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella en Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Co-infecties van deze ziekteverwekkers veroorzaken vaak ernstiger gevolgen dan infecties met één ziekteverwekker [10]. Hoewel de mechanismen van afzonderlijke infecties door deze pathogenen aanzienlijk zijn bestudeerd, is er weinig bekend over de regulerende mechanismen van co-infecties tussen hen [11]. Diarree veroorzaakt door bacteriële en virale co-infectie is een belangrijk gezondheidsprobleem in ontwikkelingslanden [12]. Het begrijpen van de mechanismen van co-infectie is essentieel voor de ontwikkeling van nauwkeurigere ziektebestrijdingsstrategieën. Arpit Kumar Shrivastava et al. voerde pathogene tests uit op ontlastingsmonsters van 130 kinderen met acute diarree uit een kinderkliniek in India en toonde aan dat de pathogene organismen voornamelijk E. coli (30,07%) waren, gevolgd door RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) en Giardia-flagellaten (0,77%), en 44 van de 130 gevallen (33,84%) waren tegelijkertijd besmet met twee of meer pathogenen [4]. Shilu Mathew et al. testten de ziekteverwekkers van 70 pediatrische patiënten met gastro-enteritis, en er waren verschillende gradaties van gemengde virale en bacteriële infecties, waaronder RV, NoV, Enteroaggregatieve E. coli (EAEC) en Enteropathogene E. coli (EPEC). Vergeleken met alleen RV- en NoV-infecties verergeren EPEC- en EAEC-co-infecties de frequentie van diarree en braken [13].
cistanche-supplementvoordelen - behandel constipatie
Co-infecties leiden tot een veranderde overvloed aan darmflora, een verminderde darmmicrobiële diversiteit en een toename van darmflorastoornissen [14,15], zoals bereikt met een hogere overvloed aan Clostridiaceae en Streptococcaceae in de darmen, kan de microbiota direct interageren met epitheelcellen, leidend tot een reeks gebeurtenissen in het ontstekingsproces [13]. Daarentegen hebben Sabrina J. Moyo et al. analyseerde ontlastingsmonsters van 723 kinderen met diarree in Tanzania en ontdekte dat gelijktijdige infecties vaak voorkomen bij diarree, maar dat de pathogeniteit van één ziekteverwekker soms wordt versterkt door gelijktijdige infectie en wordt verminderd door andere, zonder dat co-infectie op de ziekteverwekker een effect heeft. de ernst van diarree [16]. Dit wijkt af van de algemeen aanvaarde opvatting dat hoe meer ziekteverwekkers, hoe ernstiger de infectie, wat erop wijst dat er enkele tot nu toe onverklaarde regulerende mechanismen bij co-infectie spelen. De darmen herbergen de grootste slijmvliesoppervlakken en fungeren als het grootste immuunorgaan van het menselijk lichaam. De darmen worden blootgesteld aan een complexe omgeving waarin ze voortdurend worden blootgesteld aan stimuli van meerdere vreemde antigenen [17,18]. Het aangeboren of niet-specifieke immuunsysteem in de darmen is de eerste verdedigingslinie van ons lichaam en bestaat uit immuuncellen en andere immuuneffectoren. Aangeboren immuniteitscellen omvatten een diverse groep celtypen, waaronder darmepitheelcellen (IEC’s) [19], mononucleaire macrofagen, dendritische cellen, natural killer-cellen, mestcellen, granulocyten, M-cellen, enz. De immuuneffectoren zijn voornamelijk stoffen die worden uitgescheiden door immuuncellen, zoals mucine, secretoir immunoglobuline A (sIgA) en defensinen [20]. IEC's, mononucleaire fagocyten en darmgeassocieerd lymfoïde weefsel spelen een belangrijke rol bij het waarnemen van elementen van het darmmicrobioom en bij het reguleren van de immuunrespons [21]. Daarnaast is er steeds meer bewijs dat autonome zenuwen en neurotransmitters, evenals neuropeptiden, het darmimmuunsysteem en daarmee het darmontstekingsproces moduleren [22]. Het enterische zenuwstelsel (ENS) heeft een wijdverspreide innervatie naar andere organen van het lichaam, inclusief het centrale zenuwstelsel, door chemische signalen uit de omgeving te vertalen in neuronale impulsen om alle lichaamsactiviteiten te controleren en te integreren. Het vormt een ingewikkeld netwerk van enterische neuro-immuniteit om het dynamische ecosysteem van het maag-darmkanaal waar te nemen en erop te reageren [23]. Bij stimulatie detecteert (of herkent) de darm de pathogeen-geassocieerde moleculaire patroonmoleculen (PAMPs) en schade-geassocieerde moleculaire patroonmoleculen (DAMPs) via een aantal verschillende mechanismen [24], die stroomafwaartse gentranscriptie en ontstekingsreacties reguleren [25]. Recente onderzoeken naar virus-bacteriële interacties hebben aangetoond dat eukaryotische virus-bacteriële interacties alomtegenwoordig kunnen zijn en ernstige gevolgen kunnen hebben voor de microbiële pathogenese, wat verder onderzoek rechtvaardigt [10]. Interacties tussen co-infecterende pathogenen binnen een gastheer kunnen de overdracht van pathogenen veranderen, en hun effecten zijn doorgaans afhankelijk van de relatieve volgorde van aankomst van pathogenen in de gastheer (voorkeurseffect binnen de gastheer) [26]. De klinische en fundamentele studie van bacteriële en virale co-infecties in het respiratoire epitheel is herhaaldelijk onder de aandacht gebracht. Er zijn meer klinische gevallen gemeld van co-infectie in het darmepitheel, maar het onderzoek naar interactiemechanismen bevindt zich nog in de beginfase [27]. In deze review bespraken we de verschillende scenario’s van bacteriële en virale co-infectie in de darm en de impact van co-infectie op de darmimmuniteit van de gastheer, en vatten we ook de momenteel bekende moleculaire mechanismen samen en presenteren we opvallende kwesties op het gebied van co-infectie met darminfecties. ziekteverwekkers die nieuwe ideeën kunnen opleveren voor toekomstig onderzoek.
cistanche-kruid-Behandel constipatie
2. De echte ‘moordenaars’ zijn bacteriën of virussen? De volgorde van infectie is belangrijk
Het eerste onderzoek naar bacterieel-virale co-infectie begon met de "Spaanse griep", waarbij 95% van de sterfte werd toegeschreven aan co-infectie door Streptococcus pneumonia en Staphylococcus aureus. Eerdere onderzoekers waren van mening dat dit een relatief eenvoudige opportunistische benadering was, waarbij van nature slapende bacteriën, zoals Staphylococcus aureus, profiteerden van de verminderde immuniteit veroorzaakt door primaire virale infecties om pathogeen te worden. Dit is echter te simplistisch; Hoewel co-infectie de symptomen vaak versterkt en verlengt, kan het deze in sommige gevallen verlichten [28]. Hoewel deze aandoening wordt aangetroffen bij co-infecties met luchtwegpathogenen, komt deze in een vergelijkbare situatie ook voor bij co-infecties in de darmen.
2.1. Virale infectie gevolgd door bacteriën/bacteriële bedreigingen
Wanneer darmcellen van de gastheer worden binnengevallen door virussen, leidt de toestand van verstoring van de celmembranen en onderdrukking van de immuunfunctie tot een verhoogde kwetsbaarheid voor bacteriële infecties in de darm; Wanneer de darm echter minder vatbaar is voor infectie door pathogene bacteriën en zich in een defensieve toestand bevindt, kunnen bepaalde virussen het immuunsysteem van de darm stimuleren. In deze sectie beschrijven we de verschillende effecten van secundaire bacteriële infecties na enterovirale infecties.
2.1.1. Het virus infecteert eerst en bevordert bacteriële infecties
Cellulaire modificaties veroorzaakt door virussen die van nature in de darmen voorkomen, kunnen het vermogen van andere pathogenen (bijvoorbeeld bacteriën of virussen) om zich aan epitheelcellen te hechten en deze binnen te dringen, moduleren en kunnen ernstigere infecties bij mensen veroorzaken of bevorderen. De manieren waarop virussen bacteriële infecties synergiseren omvatten individuele of gecombineerde mechanismen, zoals opregulatie van cellulaire receptoren, verstoring van epitheliale barrières en onderdrukking van het immuunsysteem [29,30]. Overdraagbaar gastro-enteritisvirus (TGEV) is een coronavirus dat wordt gekenmerkt door diarree en hoge morbiditeit, en aanhoudende TGEV-infectie induceert intestinale epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), dat wil zeggen dat cellulaire conversie van epitheelcellen naar mesenchymale cellen de motiliteit en invasiviteit bevordert en de adhesie van Enterococcus verbetert. gezichtsbehandelingen (E. gezichtsbehandelingen) en enterotoxigene E. coli (ETEC) K88 voor cellen [31]. De pathogene bacteriën binden zich eerst aan de bacteriële receptor fibronectine via het Zipper-mechanisme en binden zich verder aan het membraaneiwit-integrine 5 om de cel binnen te dringen. Het dringt ook de gastheer binnen via de vergrote celopening. Omkering van EMT reguleert de expressie van integrine 5 en fibronectine en remt de adhesie van ETEC K88 aan IEC's (Figuur 1A) [7,31]. RV's zijn dubbelstrengige RNA-virussen die behoren tot de familie Reoviridae en infecteren de dunne darm via de orale route. In een menselijk colonadenocarcinoomcelmodel maakt RV-infectie Caco-2-cellen gevoeliger voor Yersinia pestis en Yersinia pseudotuberculosis in de dunne darm, door de vroege bacterie-celinteracties en internalisatie te versterken. De intracellulaire proliferatie van bacteriën leidt tot intracytoplasmatische organelschade, resulterend in verminderde virale antigeensynthese tijdens gelijktijdige infectie [32]. Aeromonas is een groep Gram-negatieve korte staven van de familie Vibrionaceae, die belangrijke ziekteverwekkers zijn van vissen en soms diarree en extra-intestinale infecties veroorzaken bij mens en dier [33]. Pre-infectie van Caco-2-cellen met RV kan ook de hechtingseigenschappen van sommige Aeromonas-soorten aan gastheercellen beïnvloeden, en dit effect varieert met de duur van de virale infectie (Figuur 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) is een Gram-positieve bacterie en een belangrijke stap in de pathogenese ervan is de invasie van dit micro-organisme in IECs [35]. De co-infectie van RV of poliovirus (PV) en L. monocytogenes werd onderzocht in Caco-2-cellen, waar RV-geïnfecteerde cellen een verbeterde internalisatie van L. monocytogenes vertoonden en bacteriële replicatie bevorderden, terwijl PV-infectie slechts een licht verstorend effect op het binnendringen van bacteriën vóór infectie, waardoor de bacteriële proliferatie tot op zekere hoogte wordt belemmerd (Figuur 1A) [36].
Figuur 1. Bacteriële en virale co-infectie in de darm. (A) virussen bevorderen bacteriële infecties;
2.1.2. Het virus infecteert eerst en remt bacteriële infecties
Bij virale infecties reageert het aangeboren immuunsysteem van de gastheer onmiddellijk op de stimulatie van de ziekteverwekker; het kan de pathogene infectie beperken en vervolgens de juiste signalen activeren om een adaptieve immuunrespons te activeren om het infecterende micro-organisme te verwijderen. Wanneer de immunosuppressieve klasse van virussen daarentegen voor het eerst de darmen koloniseert, onderdrukt deze het immuunsysteem van de gastheer en leidt dit tot gemakkelijker kolonisatie van de bacteriën [37]. Enterovirus 71, dat aanvankelijk de darm kan koloniseren en systemische laesies kan veroorzaken, activeert bijvoorbeeld het immuunsysteem en onderdrukt in een later stadium infectie door andere pathogenen [37,38].
Barton et al. rapporteerden dat muizen die latent waren geïnfecteerd met muizen-gamma-herpesvirus 68 of muizencytomegalovirus remmende effecten hadden op L. monocytogenes [39]. Het remmende effect is afhankelijk van de systemische activering van macrofagen en de productie van cytokines in het onderliggende aangeboren immuunsysteem, inclusief de productie van het cytokine interferon. Op basis van deze resultaten kan worden verondersteld dat latente infectie door virussen de gastheer in een immuniteitsmodus brengt en de gastheer voorbereidt op de strijd tegen de uitdaging van bacteriën [39,40]. Astrovirussen kunnen ook de rol van de microbiota nabootsen bij het instellen van de immuundrempel en het beschermen van het epitheel tegen darmpathogenen door type III IFN-expressie in IEC's te induceren [41]. Nov-infectie kan een beschermende rol spelen bij door DSS geïnduceerde darmbeschadiging en door Citrobacter geïnduceerde darminfecties bij muizen via het induceren van een IFN-I ( / ) reactie in de dikke darm van muizen en het bevorderen van de productie van Interleukine 22 (IL-22) door natuurlijke lymfocyten (Figuur 1B) [42].
cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem
2.1.3. Het virus infecteert eerst en de replicatie ervan wordt beïnvloed door de latere infecterende bacteriën
Interessant is dat de determinanten van infectie niet in overeenstemming zijn met de geïnfecteerde volgorde van micro-organismen. In sommige gevallen is het niet alleen de eerste die de laatste beïnvloedt bij co-infectie, maar kan de laatste ook inwerken op degene die het eerst koloniseert. Al in 1996 hebben F. Superti et al. ontdekte dat co-incubatie met L. monocytogenes bij 37 ◦C gedurende 5 uur leidt tot een toename van de RV-antigeensynthese, maar dit had geen invloed op de PV-replicatie in Caco-2-cellen [36]. Dit artikel toonde aan dat infectie van enterocytachtige cellen door verschillende enterovirussen de gevoeligheid van cellen voor secundaire bacteriële invasie zou kunnen beïnvloeden, maar het mechanisme werd niet diepgaand onderzocht. Nov en Salmonella zijn belangrijke ziekteverwekkers die de veiligheid van de menselijke volksgezondheid aantasten. Murine NoV (MNV) activeert caspase-gemedieerde apoptotische routes die gastheercellen doden en productieve infecties veroorzaken [43]. Salmonella is een invasieve ziekteverwekker die gastheercellen koloniseert, celdood voorkomt en de celoverleving verbetert, waardoor een langdurige infectie in de gastheercellen ontstaat [44]. Infectie van RAW 264.7-cellen door NoV van muizen veroorzaakt apoptose en verhoogde replicatie van Salmonella Heidelberg door splitsing van poly ADP-ribosepolymerase (PARP), caspasen 3 en 9 [43,45]. Niettemin blokkeerde infectie met Salmonella Heidelberg het apoptotische proces veroorzaakt door MNV, en dit zou verband kunnen houden met de activering van de PI3K/Akt-route geïnduceerd door de type III-secretiesysteemeffector SopB (Figuur 1C) [45].
2.2. Bacteriële infecties gevolgd door virussen
Grensoverschrijdende interacties tussen bacteriën en virussen spelen een cruciale rol op het grensvlak tussen gastheer en pathogeen. Net als bij 2.1 hebben bacteriële infecties twee effecten op daaropvolgende virale infecties. Aan de ene kant kunnen darmbacteriën ook een breed scala aan enterovirussen helpen bij infecties. Veel darmbacteriën verbeteren bijvoorbeeld de efficiëntie en fitheid van de PV-mengbaarheid door virale DNA-recombinatie te bevorderen [46]; bepaalde polysachariden en lipiden op het oppervlak van darmbacteriën kunnen de thermische stabiliteit van sommige darmvirussen verbeteren [10]. Aan de andere kant kunnen darmbacteriën virale infecties remmen; Salmonella remt bijvoorbeeld Nov-replicatie in muismacrofagen [45]; de bacteriocine CRL35 (ECRL) uitgescheiden door E. fecalis remt de synthese van virale glycoproteïnen die nodig zijn voor virale infectie en replicatie [47]; de aanwezigheid van microbacteriocines met antivirale activiteit in bacteriële supernatanten vermindert de virale titers in vitro aanzienlijk [48].
2.2.1. Bacteriën infecteren eerst en bevorderen virale infectie
De microbiota verbetert de replicatie en verspreiding van enterovirussen via verschillende mechanismen. We begrijpen algemeen dat bacteriën de aangeboren immuunrespons kunnen onderdrukken om virussen tegen klaring te beschermen [46,49]. De directe binding van bacteriële oppervlaktepolysachariden kan de stabiliteit van enterische virionen verbeteren en de virale hechting aan gastheerreceptoren vergroten [50].
Bepaalde stammen verhogen de virale co-infectie van zoogdiercellen. Door bacteriën gemedieerde virale co-infectie wordt geassocieerd met bacteriële hechting aan cellen [50]. RNA-virussen zoals PV, enterovirussen en NoV's bestaan als genetisch diverse groepen virussen met verschillende aanpassingen, en mutaties in hun RNA's tijdens replicatie kunnen tot schadelijke gevolgen leiden [51]. Er werd gevonden dat enterisch PV zich rechtstreeks aan een verscheidenheid aan bacteriën bindt, waardoor een sterkere virale infectie van gastheercellen wordt bevorderd en een efficiëntere virale recombinatie wordt bemiddeld. Belangrijk is dat bacteriestammen die betrokken zijn bij virussen bij het veroorzaken van co-infecties bijdragen aan het bevorderen van genetische recombinatie tussen twee verschillende virussen, waardoor schadelijke mutaties worden geëlimineerd, de virale fitheid wordt hersteld en nakomelingen worden geproduceerd met het vermogen om te groeien onder anderszins beperkende omstandigheden (Figuur 1D) [46] . Enterovirussen kunnen zich via bacteriële oppervlaktepolysachariden aan bacteriën binden. Er wordt aangenomen dat weefselbloedgroepantigenen (HBGA's) die tot expressie worden gebracht op het darmepitheel receptoren of co-receptoren zijn voor menselijke NoV's (HuNoV's) [52]. HuNoVs interageren met HBGAs-glycaan en binden zich aan specifieke bacteriën [53]. De binding van enterovirussen aan bacteriële envelopcomponenten verbetert ook hun thermische stabiliteit (Figuur 1D) [54]. Directe binding van bacteriële oppervlaktepolysachariden verbetert de stabiliteit van enterovirusdeeltjes en verhoogt de hechting van het virus aan gastheerreceptoren. Sharon K. Kuss et al. ontdekte dat de levensvatbaarheid van PV aanzienlijk was toegenomen na incubatie met Gram-negatieve (E. coli) of Gram-positieve (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bacteriën. Blootstelling aan B. cereus resulteerde in een verhoogde adhesie van PV aan Hela-cellen en een verhoogde infectiviteit met meer dan 500% [55]. Verdere studies hebben aangetoond dat bacteriële componenten - lipopolysacharide (LPS), peptidoglycaan (PG) en andere N-acetylglucosamine-bevattende polysachariden de PV-bindingen aan de receptoren en de virale uitscheiding verhoogden (Figuur 1D) [55]. Hieruit volgt dat binding aan bacteriële componenten de stabiliteit van de virale schil die wordt blootgesteld aan hoge temperaturen verhoogt en de aanpassing van enterovirussen aan de omgeving bevordert [56].
Effecten van cistancetubulosa-Behandel constipatie
2.2.2. Bacteriën remmen virale infecties
Tijdens het proces van co-infecties met NoV en Salmonella werd ontdekt dat de pre-infectie met Salmonella enterica van RAW 264.7-cellen de NoV-replicatie bij muizen verminderde door de virale binding aan macrofagen vroeg in de virale levenscyclus te blokkeren en de productie van antivirale cytokines te induceren, zoals IL-6, IFN-, TNF- later [11,45,57]. Naast levende bacteriën werd aangetoond dat bepaalde bacteriële componenten aangeboren antivirale immuniteit induceren via Toll-like receptoren (TLR's). Type 1 pilus adhesine FimH-geïnduceerde aangeboren antivirale immuniteit is geassocieerd met IFN-productie en vereist de betrokkenheid van MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 en type I IFN-signalering (Figuur 1C) [58]. Bacteriële flagelline, een belangrijk onderdeel van het bacteriële flagellum, kan effectief de genexpressie van de gastheerverdediging activeren in IEC's, die wordt beschouwd als een belangrijke immuunactivator in de darmen en wordt gebruikt als adjuvans bij de ontwikkeling van verschillende vaccins [59,60]. Zhang et al. rapporteerden dat systemische behandeling van een muismodel met bacteriële flagelline RV-infectie kon voorkomen en genezen. Deze bescherming kan worden uitgebreid tot andere enterovirusinfecties, waaronder het eutheriaanse virus [61]. De inductie van antivirale infectie door flagelline is afhankelijk van de activering van Toll-achtige receptor 5 (TLR-5) en NOD-achtige receptor C4 (NLRC-4) op het dendritische celoppervlak en de inductie van stroomafwaartse cytokines IL-22 en IL-18 [62]. De combinatie van IL-18-geïnduceerde apoptose en IL-22-geïnduceerde proliferatie resulteert in een snellere omzet van villi-epitheelcellen dan de snelheid van virale infectie van nieuwe cellen (Figuur 1C) [61].
2.3. Mechanismen van synergisme of antagonisme tussen darmpathogenen
Het wordt steeds duidelijker dat communicatie tussen koninkrijken en interacties tussen bacteriën en virussen een cruciale rol spelen op het grensvlak tussen gastheer en pathogeen [50]. Over het algemeen is het effect van co-infectie met darmpathogenen verdeeld in twee belangrijke aspecten: ten eerste verbetert de directe interactie tussen pathogenen, zoals de binding van bacteriële oppervlaktepolysachariden aan virale deeltjes, hun thermische stabiliteit [54,56]. Ten tweede wordt de darm van de gastheer bij indirecte actie aangetast door infectie met pathogenen en komt in een ‘ontwrichte’ toestand terecht die vatbaar is voor infectie door andere pathogenen, zoals een beschadigde darmbarrière, darmflorastoornissen en opregulering van de expressie van celoppervlakreceptoren [63]. enz. (Figuur 1E). Er bestaat ook antagonisme tussen pathogenen, inclusief maar niet beperkt tot voedingsconcurrentie tussen verschillende pathogenen [64]; secreties van bepaalde bacteriën remmen de synthese van essentiële virale eiwitten; de eerste geïnfecteerde ziekteverwekker activeert een aangeboren immuunafweer tegen latere ziekteverwekkers [39,40]; vertoont een immuunafweerstatus of stimuleert de gastheer om een stof vrij te geven die niet schadelijk is voor zichzelf, maar de infectie van laatstgenoemde remt, zoals interferonen, bacteriocines, antimicrobiële peptiden met antivirale activiteit, enz. (Figuur 1E) [29,57] .
3. Impact van pathogeeninteracties op de darmimmuniteit van de gastheer (een meesterlijke ontmoeting tussen pathogeen en darm)
De darm is een groot en geordend geheel; tijdens infectie kan dit evenwicht verstoord raken. Het verband tussen bacteriën, virussen en darmimmuniteit is ingewikkeld en multidirectioneel, en de interactie tussen deze drie omvat verschillende mechanismen [65]. Dit overzicht classificeert deze interacties in grote lijnen en beschrijft de details in vijf aspecten: darmcellen en hun uitgescheiden effectoren, signalering, auto-immuniteit, voedingsimmuniteit en het darmmicrobioom.
3.1. Intestinale immuuncellen en hun uitgescheiden stoffen
Het darmepitheel bestaat uit zes functioneel gedefinieerde gedifferentieerde cellen: enterocyten, entero-endocriene cellen, Paneth-cellen, tuft-cellen, cup-cellen en microfold-cellen (M-cellen). Deze cellen spelen respectievelijk een rol bij de opname van voedingsstoffen, hormoonsecretie, antimicrobiële peptide (AMP) secretie, smaakchemosensorische respons, slijmproductie en antigeenbemonstering [66]. Hoewel epitheelcellen doorgaans niet als immuuncellen worden beschouwd, reageren ze zeer goed op infecties en spelen ze een fundamentele rol bij het tot stand brengen van immuunafweer in de darmen, waarbij ze zowel autonome als onvrijwillige mechanismen gebruiken [67]. De nauwe cel-celverbindingen vormen de darmbarrière die de toegang van de microbiota, voedingsstoffen en andere stoffen uit het lumen in het organisme controleert [18,68]. Bepaalde eiwitten zijn aanwezig op het oppervlak van enterocyten die kunnen fungeren als receptoren voor pathogenen [68,69]. Door de ziekteverwekker te stimuleren, produceren de enterocyten antimicrobiële stoffen en remmen ze bijvoorbeeld lokale infectie via uitgescheiden factoren. Bovendien produceren enterocyten cytokinen en chemokinen die de immuunreacties coördineren en systemische immuniteit induceren via weefselresidente immuuncellen [67]. Virussen en intracellulaire bacteriële pathogenen (IBP's) dringen monocyten/macrofagen (MO's/MP's) en dendritische cellen, epitheelcellen, fibroblasten en endotheelcellen van de darm binnen. Deze uiteindelijk gedifferentieerde cellen blijven echter tijdens infectie in een rustige metabolische toestand en kunnen niet de efficiënte intracellulaire replicatie van virussen en IBP's accommoderen. Virussen en IBP's kunnen het metabolisme van de gastheercel op pathogeenspecifieke manieren herprogrammeren om de toevoer van voedingsstoffen, energie en metabolieten te vergroten die de ziekteverwekker nodig hebben om replicatie mogelijk te maken [70]. Kortom, de meeste virussen manipuleren het metabolisme van de gastheercel door middel van ‘provirale metabolische veranderingen’ om de biosynthetische vereisten van het virus te optimaliseren. Bovendien hebben gastheercellen metabolische strategieën ontwikkeld om de virale replicatie te remmen door middel van “antivirale metabolische veranderingen” [70,71]. Tuftcellen zijn chemosensorische cellen die geassocieerd zijn met darmimmuniteit door de productie van cytokines zoals IL-25 [72]. CD300lf is een MNV-receptor. Clustercellen bleken een zeldzaam type IEC te zijn dat CD300lf tot expressie brengt en de doelcellen zijn van MNV in de darmen van muizen. Type 2 cytokinen die de proliferatie van clustercellen induceren bleken MNV-infectie in vivo te bevorderen. Deze cytokinen kunnen de rol van de commensale flora bij het bevorderen van virale infectie vervangen [73]. Epitheliale microfold (M) cellen bevinden zich in het follikel-geassocieerde epitheel en kunnen verschillende stoffen bemonsteren, zoals oplosbare antigenen en micro-organismen, door cytosolisch drinken in de vloeistoffase en receptor-gemedieerde endocytose [74]. M-cel-afhankelijke antigeenopname wordt, althans gedeeltelijk, gemedieerd door specifieke receptoren, zoals 1-integrines, cellulaire prioneiwitten en glycoproteïne-2 (GP2). GP2-afhankelijke bacteriële opname initieert antigeenspecifieke secretie van M-cellen en kan de immuunhomeostase in de darmen handhaven door cellulaire immuniteit te bemiddelen [75]. M-cel-afhankelijk antigeentransport bevordert een cellulaire immuunrespons tegen de commensale darmflora om pathogene bacteriële infectie-geïnduceerde colitis bij muizen te verlichten [76]. Verschillende darmpathogenen, zoals Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutherian virus en jeukende prioneiwit, gebruiken echter M-cellen als poort voor initiële invasie [74]. Dienovereenkomstig speelt M-celafhankelijke antigeenopname zowel een gunstige als een schadelijke rol in het milieu van slijmvliesinfectie en gastheerverdediging (Figuur 2).
Figuur 2. Concurrentiescenario van bacteriële en virale co-infectie en hun effect op de immuniteit van de gastheer
Paneth-cellen zijn gespecialiseerde IEC’s die bacteriële invasie beperken door antimicrobiële eiwitten uit te scheiden, waaronder lysozym [77,78]. Pathogene micro-organismen kunnen het Golgi-apparaat verstoren, stress in het endoplasmatisch reticulum (ER) veroorzaken, de eiwitsecretie verstoren en de afgifte van antimicrobiële eiwitten remmen, waardoor de antimicrobiële afweer in de darm wordt geremd. Tijdens bacteriële infectie kan lysozym worden uitgescheiden via secretoire autofagie (een alternatieve, op autofagie gebaseerde secretoire route), waardoor de traditionele secretoire route wordt omzeild; Door bacteriën geïnduceerde stress in het endoplasmatisch reticulum veroorzaakt secretoire autofagie in Paneth-cellen, waarvoor exogene signalen van natuurlijke immuuncellen nodig zijn [77]. AMP's zijn een grote klasse van kleine, meestal positief geladen polypeptiden die zich inwerken tegen de celmembranen van bacteriën, schimmels en andere micro-organismen [67]. Zoogdier Paneth-cellen zijn de belangrijkste AMP-producenten in de darm. Salmonella-infectie veroorzaakt een verhoogde overvloed aan Paneth-cellen en IEC's en activeert op grote schaal het antimicrobiële programma [79]. Paneth-cellen kunnen indirect de darmmicrobiota of de uitkomst van virale infectie beïnvloeden door bacteriepopulaties te reguleren. Paneth-cellen spelen ook een sleutelrol bij de verdediging van de gastheer door microben te detecteren via TLR's [78]. Paneth-cellen spelen dus een integrale rol bij de vorming van het microbioom en de verdediging van de gastheer. Type III natuurlijke lymfocyten (ILC3's) zijn aanwezig in lymfoïde organen en de darmen en zijn nodig voor de weerstand tegen bacteriële darminfecties. G-eiwit-gekoppelde receptor 183 (GPR183) is een chemotactische receptor die tot expressie wordt gebracht op ILC3 bij muizen en mensen. In vivo resulteert GPR183-deficiëntie in een ongeorganiseerde distributie van ILC3 in de mesenteriale lymfeklieren en vermindert de accumulatie van ILC3 in de darmen, waardoor GPR183-deficiënte muizen gevoeliger zijn voor infectie door pathogene darmbacteriën [80]. Bovendien brengt ILC3 vasoactieve darmpeptide (VIP) receptor 2 (VPAC2) tot expressie, en werd geïdentificeerd dat de VIP de resistentie tegen Citrobacter-infectie bij muizen verbetert door CCR9-expressie van ILC3 en darmrekrutering te bevorderen [81]. Salmonella Typhimurium (STM) is een darmpathogeen die ontstekingen veroorzaakt, en vervolgens herprogrammeert de ontsteking de metabolische en immuunomgeving van de darm, waardoor STm-expansie wordt bevorderd [82]. Het darmslijmvlies scheidt een reeks antimicrobiële peptiden af in het darmlumen, waaronder het antimicrobiële lectine RegIII [83] en het nieuwe bacteriedodende eiwit SPRR2A (klein prolinerijk eiwit 2A) [84]. RegIII versterkt de slijmvliesontsteking door de niveaus van TNF- en IL-6 cytokinen, Kc- en Mpi2-chemokinen en lipocaline-2 bij muizen te verhogen. De acute fase van STm-infectie bevordert aanhoudende darmkolonisatie van STm [83]. RegIII veranderde ook diepgaand de samenstelling van de commensale flora tijdens infectie, waardoor het aandeel anafylactische bacillen afnam. Dit zorgt ervoor dat het de aanhoudende kolonisatie van pathogene bacteriën verlengt, evenals de duur van enteropathie tijdens infecties, terwijl suppletie met specifieke nabootsers of vitamine B6 de klaring van darmpathogenen versnelt en enteropathie verlicht [83]. Het nieuwe bacteriedodende eiwit SPRR2A (klein prolinerijk eiwit 2A) verschilt van het bekende door flora geïnduceerde AMP in zijn fylogenie en werkingsmechanisme, wordt geïnduceerd door antiparasitaire type 2-immuniteit en remt selectief Gram-positieve commensale en pathogene bacteriën. het beschermen van de darmbarrière tegen bacteriële invasie tijdens darmworminfecties [84]. Interferonen worden geproduceerd door lymfocyten. Type I (IFN- / ) en type III (IFN-λ1-4) IFN's oefenen synergetische antivirale effecten uit op cellen door de transcriptie van honderden antivirale IFN-gestimuleerde genen (ISG's) te induceren en de virale klaring te bevorderen [85]. Er is substantieel bewijs dat hoge expressieniveaus van type I IFN de antimicrobiële immuunreacties kunnen schaden, en bij virus-bacteriële co-infecties wordt type I IFN belangrijk geacht bij het bevorderen van secundaire bacteriële infecties. Er zijn verschillende mechanismen bekend die verband houden met type I IFN, waaronder remming van Th17- en neutrofiele reacties; verminderde productie, rekrutering en overleving van neutrofielen; remming van chemotactische middelen voor neutrofielen; en verminderde IL-17-productie door T-cellen [86]. Type III IFN’s (IFN-λ) vormen het middelpunt van de infectiestorm [85]. Type III IFN's beschermen volwassen en zogende muizen tegen enterovirusinfectie en door enterovirus geïnduceerde dood [87]. Muis-RV induceert IFN-1-expressie en IL-1-productie in IEC, terwijl IEC-afgeleide IL-1 IL-22-expressie activeert in de darm ILC3-populatie vanuit de lamina propria. IL-22 activeert STAT1 synergetisch met IFN-l om enterische RV-infectie te verminderen. Gecombineerde behandeling met IL-22 en IL-18 beschermde muizen tegen RV-infectie en pathologisch letsel [67]. Nov-infectie kan een beschermende rol spelen bij door DSS geïnduceerde darmbeschadiging en bij muizen door Citrobacter geïnduceerde darminfectie door een IFN-I-reactie in de dikke darm van de muis op te wekken om de productie van IL-22 door natuurlijke lymfocyten te bevorderen (Figuur 2) [42] . IFN- en IFN- voorkwamen systemische infectie door NoV bij muizen, maar alleen IFN-λ controleerde aanhoudende darminfectie, wat suggereert dat IFN-λ specifiek darm-NoV remt [88]. IFN-λ speelt dus een belangrijke rol bij de bescherming van het darmslijmvlies tegen virale infecties [57]. Bovendien speelt IFN-λ een rol bij een verscheidenheid aan intracellulaire en extracellulaire bacteriële infectieziekten, waaronder L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella en Mycobacterium tuberculosis [89]. Infectie van muizenplacenta door Listeria monocytogenes resulteerde bijvoorbeeld in een stijging van de IFN-λ2/λ3-mRNA-expressieniveaus in de placenta, wat aangeeft dat IFN-III bijdraagt aan epitheliale bescherming tegen bacteriële infecties (Figuur 2) [90]. De vitamine D-receptor (VDR) behoort tot een familie van nucleaire receptoren die in hoge mate tot expressie komen in de dunne darm en de dikke darm en een cruciale rol spelen bij lokale en systemische immuniteit, gastheerverdediging en gastheer-microbe-interacties [91]. VD-VDR-signalering handhaaft de darmbarrièrefunctie via verschillende mechanismen, zoals opregulatie van de expressie van tight-junction-eiwitten, remming van IEC-apoptose, bevordering van autofagie in IEC en verbetering van mucosaal herstel [91]. VDR heeft regulerende effecten op zowel bacteriële als virale darminfecties. Rong Lu et al. ontdekte dat lysozym significant was verminderd in Paneth-cellen van Paneth-celspecifieke VDR-knock-out (VDR∆PC) muizen, met verminderde pathogene bacteriële groeiremming en verminderde autofagische respons; VDR∆PC-muizen hadden een versterkte ontsteking na Salmonella-infectie, en de verslechtering van hun autofagische respons leidt tot een verzwakte verdediging tegen pathogene bacteriële invasie en bevordert darmontsteking bij muizen [92]. Door knock-outmuizen te construeren met specifieke deletie van VDR in IEC (VDR∆IEC), Paneth-cellen (VDR∆PC) en myeloïde cellen (VDR∆Lyz), hebben Jilei Zhang et al. analyseerde de bacteriële en virale samenstelling en metabolieten van elke groep muizen en ontdekte dat weefselspecifieke deletie van VDR de virale populatie veranderde en de virale receptor functioneel veranderde, wat resulteerde in ecologische ontregeling, metabolische disfunctie en infectierisico. De expressie van TLR3/7, NOD1/2 en NLR6 werd opgereguleerd in knock-outmuizen, en de C-type lectinereceptor 4L (CLR4L) was aanzienlijk opgereguleerd (Figuur 2) [93]. Over het geheel genomen duiden de significante veranderingen in patroonherkenningsreceptoren (PRR's) van voorwaardelijke VDR-knock-outmuizen op een impact van VDR op de darmhomeostase en PRRS-expressie. Gebrek aan VDR in Paneth-cellen kan leiden tot virale ontregeling, wat verder kan leiden tot een verminderde epitheliale barrièrefunctie. VDR-activering speelt een regulerende rol bij interacties tussen enterovirus en gastheer [91-93]. Dit suggereert dat VDR een potentieel doelwit zou kunnen zijn voor onderzoek naar interacties tussen bacteriën en virussen.
3.2. Immuun- en inflammatoire signaalwegen
Het aangeboren immuunsysteem coördineert een breed scala aan kiembaan-gecodeerde PRR’s om PAMP’s en DAMP’s te detecteren [24,94]. PRR's bestaan voornamelijk uit TLR's, C-type lectinereceptoren, cytoplasmatische DNA-sensoren (dwz cyclische GMP-AMP-synthasen) en verschillende andere cytoplasmatische receptoren, zoals RIG-I-achtige receptoren of Nod-achtige receptoren [24,95]. . Typische ontstekingsblaasjes zijn cytoplasmatische multiproteïnecomplexen die betrokken zijn bij intrinsieke immuniteit, cruciaal voor de verdediging en het herstel van de gastheer [96]. Ze zijn voornamelijk samengesteld met nucleotide-bindende domeinen en leucinerijke herhalingen (NLR)-eiwitten, zoals NLRP1, NLRP3, NAIP en NLRP6 [62,97]. Bij activering rekruteren deze sensoreiwitten pre-caspase-1 direct of indirect via adapters ASC of NLRC4, wat leidt tot caspase-1 dimerisatie en activering. Vervolgens leidt caspase-gemedieerde verwerking van pro-interleukine (IL)-1, pro-IL-18 en het porievormende eiwit gasdermin D (GSDMD) tot rijping en afgifte van deze cytokines. als cellulaire verschroeiing (Figuur 2) [97]. Er zijn veel onderzoeken gedaan naar de interferentie van pathogenen met signaalroutes van de gastheer bij co-infectie van de luchtwegen, zoals activering van de TLR2-MYD88-NLRP3-signaalas die een toename van IL-1 medieert tijdens co-infectie. -infectie met influenza A-virus en Streptococcus pneumoniae [98], en een soortgelijk mechanisme bestaat in de darm. Tijdens pathogene bacteriële infecties in de darm worden aangeboren immuuncellen bij muizen geactiveerd en produceren ze IL-23 en IL-22 om de productie van antimicrobiële peptiden en bacteriële klaring te bevorderen. IL-36R-signalering bevordert IL-23/IL-22/antimicrobieel peptide en IL-6/IL-22/antimicrobieel peptide-gemedieerde remming van intestinale pathogene bacteriële infecties door aangeboren en adaptieve immuunreacties te integreren (Figuur 2) [99]. TLR3 is aanwezig in IEC's en herkent virale infecties en induceert NF-KB-signalering en IL-15-productie [67]. RV genomisch dsRNA en zijn synthetische analoog polyinosine polycytidylzuur (poly (I: C)) veroorzaken ernstige mucosale schade in de dunne darm. Na binding aan TLR3 activeert dsRNA de uitscheiding van IL-15 door IEC's, wat de mucosale homeostase verstoort door in te werken op CD8 + IEL's [100]. Intestinale epitheliale TLR3-expressie correleert met RV-gevoeligheid. De virale uitscheiding was significant verhoogd bij TLR3- of Trif-deficiënte muizen vergeleken met controles bij RV-infectie-experimenten, en de expressie van pro-inflammatoire en antivirale genen was verminderd (Figuur 2) [101]. TLR3-signalering heeft een dubbel effect op darminfecties en draagt niet alleen bij aan de verdediging van de gastheer, maar ook aan de virale pathogenese. TLR4 komt tot expressie op het oppervlak van verschillende fagocytische cellen, waaronder macrofagen, perifere bloedmonocyten, neutrofielen en DC's [24]; ofwel type I "haar" FimH [58] of LPS geproduceerd door Gram-negatieve bacteriën kunnen TLR4 stimuleren en de stroomafwaartse NF-KB- en MAPK-signaleringsroutes (Figuur 2) [102]. TLR5 herkent extracellulaire flagelline en gebruikt MyD88 om MAPK-signalering en NF-KB-activering te initiëren om de cytokinesecretie te stimuleren en een ontstekingsreactie teweeg te brengen om pathogenen te elimineren [103]. De flagelline van F4 ETEC induceert TLR5-gemedieerde IL-17C-expressie in IEC's en verhoogt de expressie van antimicrobiële peptiden en tight-junction-eiwitten op een autocriene/paracriene manier die de slijmvliesverdediging van de gastheer tegen bacteriële infectie bevordert [24,104 ]. Bovendien activeert flagelline IL-22 en IL-18 activering via TLR5/NLRC4 (Figuur 2) [62], waardoor IL-18-geïnduceerde apoptose van virale infectie en IL{{84} wordt gestimuleerd }geïnduceerde proliferatie [61], waardoor virale infectie wordt geremd. Er werd ontdekt dat epitheliale NAIP/NLRC4-inflammatoire blaasjes heterogene celdood aandrijven (waaronder caspase-1-gemedieerde scorch-dood en caspase-8/-3 gemedieerde apoptose) van IEC om de weefselbelasting van STm te verminderen , om de uitdrijving van darmepitheelcellen te bevorderen, kan de STm-belasting verminderen door de dood van darmepitheelcellen of apoptose te veroorzaken en de uitdrijving van darmepitheelcellen te bevorderen, waardoor door TNF geïnduceerde verstoring van de darmepitheelbarrière wordt verlicht (Figuur 2). NAIP/NLRC4-deficiëntie leidt tot verhoogde TNF-niveaus, verstoring van de darmepitheelbarrière en verminderde weefselregeneratie bij muizen [105]. NLRP6-ontstekingsblaasjes zijn betrokken bij de regulatie van slijmafscheiding, antimicrobiële peptideproductie, NF-KB-, MAPK- en IFN-signaleringsroutes en spelen een belangrijke rol bij de verdediging van de gastheer [106]. NLRP6 speelt rollen in verschillende cellen. In IEC's detecteert NLRP6 microbieel geassocieerde metabolieten, vormt ASC-afhankelijke ontstekingsblaasjes en bevordert stroomafwaartse IL-afgifte en uitscheiding van antimicrobiële peptiden (Figuur 2) [96]. In de darm reguleert NLRP6 de productie van IL-18, de functie van holle cellen en de homeostase van de flora en werkt samen met NLRP9 ter verdediging tegen virussen [106]. In cup-oöcyten werd aangetoond dat NLRP6 de slijmsecretie reguleert op een ontstekingsblaasje en autofagie-afhankelijke manier om invasie door darmbacteriën te voorkomen [106,107]. Op dezelfde manier bleek NLRP6 enterovirusinfectie te voorkomen, met een verhoogde virale belasting bij knock-outmuizen die systemisch waren geïnfecteerd met cerebrale myocarditisvirus of MNV in Nlrp6-knock-out- en controlemuizen. Er werd aangetoond dat NLRP6 de enterovirusinfectie remt via de interferonroute door te binden aan viraal RNA via het RNA-decapping-enzym DHX15 [108]. Liganden zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA) geproduceerd door veel virussen kunnen interageren met NLRP6 om vloeistof-vloeistoffasescheiding (LLPS) te induceren. Mutaties in een positief geladen gebied van NLRP6 zijn essentieel voor LLP's, die dsRNA-geïnduceerde NLRP6-vlekvorming, GSDMD-splitsing en celdood remt, en de antimicrobiële afweer bij muizen schaadt [107]. IEC's van zoogdieren kunnen het virus detecteren via MDA-5 en NLRP6 om type III IFN-signalering te activeren, of via TLR3 om NF-KB-signalering te activeren [67]. RV's infecteren specifiek kleine IEC's in de gastheer en hebben strategieën ontwikkeld om de IFN- en NF-KB-signaalroutes te antagoneren [109]. NLRP9 komt specifiek tot uiting in IEC’s en beperkt RV-infectie [110]. NLRP9b herkent korte dubbelstrengige RNA-fragmenten via het RNA-decapping-enzym Dhx9 en interageert met de splitsingseiwitten ASC en caspase-1 om inflammatoire blaasjescomplexen te vormen die door IL-18 en gastrine D-geïnduceerde apoptose bevorderen [109] .
Cistanche deserticola-soep
3.3. Intestinale auto-immuniteit: hoe het neurale netwerk van de darm betrokken is bij pathogene infecties
Het ENS controleert een verscheidenheid aan fysiologische darmfuncties, zoals de darmmotiliteit, die verstoord kan worden door door infectie geïnduceerde neuropathie of neuronale celdood [22,23]. Darm-geassocieerde neuronen zijn nauw verbonden met immuuncellen en monitoren en reguleren voortdurend de homeostatische functies van de darmen, waaronder motiliteit en perceptie van voedingsstoffen [111]. Bacteriële darminfecties kunnen leiden tot aanhoudende ontstekingsveranderingen in de darm, gepaard gaande met een afname van het aantal myenterische neuronen veroorzaakt door NLRP6- en caspase-11-gemedieerde apoptose. Myenterische macrofagen in de darmen kunnen daarentegen snel reageren op darminfecties om door infectie geïnduceerde enterische neuronale dood te beperken via de signaalroute van de 2-adrenergische-arginase 1-polyamine-as [111]. Infectie door verschillende pathogenen van het darmkanaal, waaronder bacteriën en parasieten, induceert een beschermend fenotype in macrofagen van de myenterische laag van de darm, en speelt zo een rol bij de bescherming van enterische neuronale cellen en darmfysiologische functies tijdens daaropvolgende infecties [112]. Het in stand houden van weefselhomeostase en herstel van letsel in de darmen vereist de gecombineerde werking van meerdere celtypen, waaronder epitheelcellen, immuuncellen, stromacellen en gliacellen [23]. Glia en pericyten in de darm staan in nauw contact met vasculaire endotheelcellen en vormen gezamenlijk de darm-vasculaire barrière (GVB) [113]. Spadoni et al. onthulde dat GVB de toegang van antigenen en bacteriën in de bloedbaan coördineert; darmgliacellen kunnen signalen van enterische neuronen en IEC verzenden en ontvangen om de GVB in stand te houden, die een diffundeerbaar molecuul heeft dat acht keer groter is dan de bloed-hersenbarrière; muriene tyfus Salmonella-infectie versterkt de -catenine-signaleringsroute in epidermale cellen van de darmen, maar remt de -catenine-route in vasculaire endotheelcellen, wat leidt tot bacteriële passage door het GVB (Figuur 2) [114]. Het ENS is het grootste neurale orgaan buiten de hersenen en kan grotendeels autonoom functioneren als reactie op en aanpassing aan lokale uitdagingen [115]. Het innervatiesysteem in de gastro-intestinale weefsels is belangrijk voor het behoud van de normale gastro-intestinale functie [23]. Het maagdarmkanaal wordt geïnnerveerd door vreemde neuronen uit het dorsale wortelganglion en het vagale ganglion en wordt ook gecontroleerd door ingebouwde neuronen in de musclelaris en submucosa [22]. Onder hen zijn receptoren voor darmbeschadiging (nociceptorneuronen) de belangrijkste receptoren in het maag-darmkanaal wanneer deze aandoeningen van viscerale pijn en diarree optreden, wat ontstekings- en pijnbeschermende neurale reflexen teweegbrengt [116,117]. Letselreceptoren kunnen interageren met darmmicroben en darmcellen en zijn betrokken bij de regulatie van de darmslijmvliesverdediging. Er werd gevonden dat receptoren voor dorsale wortelganglionbeschadiging bestand zijn tegen kolonisatie, invasie en intestinale verspreiding van STm. De letselreceptor reguleert het aantal ileale Peyer's patch (PP) follikel-geassocieerde epithelia (FAE) M-cellen en gesegmenteerde filamenteuze bacteriën (SFB) door het vrijgeven van calcitoninegen-gerelateerd peptide (CGRP), waardoor STm-invasie wordt beperkt [116]. SFB is een intestinaal micro-organisme dat de ileale villi en PP FAE koloniseert, en SFB induceert histonmodificaties in IEC's op retinoïnezuurreceptorrijke motiefplaatsen om RA-geassocieerde afweer tegen pathogene bacteriële infecties in het organisme te bevorderen [118]. CGRP is een neuropeptide dat de reacties van neutrofielen en dendritische cellen in het organisme reguleert [119], de M-cel- en SFB-niveaus in de darm reguleert om Salmonella-infectie te voorkomen, en een belangrijke regulerende rol speelt bij de ILC2-homeostase en -respons (Figuur 2) [120 ]. Deze bevindingen onthullen een belangrijke rol van schadelijke receptorneuronen bij de perceptie en verdediging tegen darmpathogenen.
Darmmucosale immuniteit speelt een sleutelrol bij het in stand houden van de commensale flora en de resistentie tegen bacteriële darminfecties [23]. In het verleden werd gedacht dat deze rol voornamelijk werd gemedieerd door het darmimmuunsysteem en het darmepitheel, maar recente studies wezen erop dat het ENS ook een belangrijke rol zou kunnen spelen [22]. IL-18 is naar voren gekomen als een belangrijk pleiotroop cytokine voor homeostase en gastheerverdediging in de darm. In immuuncellen is IL-18 een pro-inflammatoir cytokine dat nodig is om invasieve bacteriële infecties zoals STm te bestrijden. IL-18 van epitheliale en immuunceloorsprong heeft echter geen beschermend effect tegen darm-STm-infectie [121]. De darmzenuw produceert direct het cytokine IL-18, wat op zijn beurt de expressie van AMP in holle cellen verhoogt om de darmbarrière tegen bacteriële invasie te versterken [122]. In tegenstelling tot immuuncellen en epitheliale bronnen, instrueren neuronen die IL-18 tot expressie brengen op niet-redundante wijze holle cellen om de AMP-productie te programmeren, de steriele intra-mucosale barrière te versterken tijdens homeostase en te helpen bij het doden van darmpathogenen tijdens infectie (Figuur 2). Het ENS is een belangrijke tak van de aangeboren immuunrespons, niet alleen voor het coördineren van de homeostase van de mucosale barrière, maar ook tegen invasieve bacteriële infecties [22].
3.4. Nutritionele immuniteit: de strijd om micronutriënten op het grensvlak tussen gastheer en ziekteverwekker
Metaalionen zijn een van de essentiële voedingsstoffen in ziekteverwekkers en gastheren. Om infectie met pathogenen te beperken heeft het aangeboren immuunsysteem van de gastheer een reeks mechanismen ontwikkeld om het gebruik van zijn metaalionen door pathogene bacteriën te beperken, een proces dat bekend staat als ‘voedingsimmuniteit’ [123]. Dientengevolge hebben pathogene bacteriën ook mechanismen ontwikkeld om de voedingsimmuniteit van de gastheer effectief tegen te gaan, meestal door gebruik te maken van verschillende transportsystemen om metaalionen naar bacteriële cellen te transporteren om aan de groeivereisten van bacteriën te voldoen [124]. Het vermogen van pathogene bacteriën om te concurreren met commensale bacteriën om voedingsstoffen is van cruciaal belang voor hun overleving in de darmen [125]. Vroeger was de aandacht gericht op de manier waarop metaalbeperking de groei van bacteriën remt, maar er zijn steeds meer aanwijzingen dat gastheren ook de toxiciteit van metalen gebruiken om intracellulaire bacteriën rechtstreeks te vergiftigen [126]. Naast bacteriën spelen veel sporenelementen een sleutelrol bij virusinfecties. Zink remt bijvoorbeeld de enzymatische splitsingsprocessen van virale protease en polymerase, evenals virale aanhechting, infectie en onthoofding, terwijl het een regulerende rol speelt in door T-cellen gemedieerde antivirale immuniteit [127]. Nutritionele immuniteit is een belangrijk proces dat wordt verstoord tijdens een virus-bacteriële co-infectie. Respiratoir syncytieel virus (RSV)-infectie bevordert de groei van de biofilm van Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) door ontregeling van de trofische immuniteit en maakt verder apicale afgifte van transferrine mogelijk, waardoor de biologische beschikbaarheid van ijzer voor de groei van de biofilm van P. aeruginosa in vivo en in vitro toeneemt [128]. Virale infecties van de luchtwegen ontregelen de ijzerhomeostase van de gastheer en bevorderen schadelijke secundaire bacteriële infecties. Dit draagt bij aan ons begrip van de mechanismen van virus-bacteriële co-infectie. Extracellulaire blaasjes nemen ook deel aan grensoverschrijdende trofische overdracht tijdens bacteriële-virale co-infectie [129]. Het innemen van ecologische niches bij infecties door te concurreren om metaalionen is een veel voorkomende modaliteit bij co-infectie, maar studies naar de voedingsimmuniteit van darmpathogenen staan nog in de kinderschoenen. We kunnen nog steeds informatie uit hen verzamelen om meer inzicht te krijgen in de interacties van verschillende pathogenen in de infectie. co-infectie. IJzer is betrokken bij DNA-replicatie en celproliferatie, waarbij virussen worden gedood door lactoferrine en transferrine te binden en interactie aan te gaan met neutrofielen. Overmatige ijzerniveaus kunnen de virale activiteit en de mutatiesnelheid van virussen verhogen [126]. Naast het reguleren van de ijzerniveaus in individuele cellen om de door ijzer geproduceerde cytotoxiciteit onder controle te houden, is de regulering van de ijzerdistributie ook een aangeboren immuunmechanisme dat de invasie van ziekteverwekkers in organismen tegengaat. De effector van STm, SpvB gecodeerd door pSLT, reguleert de hepcidine-ferroportine-as via de IL-6/JAK/STAT3-route, wat leidt tot een afname van het aantal cellulaire ijzertransporters die ferritine transporteren en de ontregeling van het systemische ijzermetabolisme verergert (Figuur 2). ). Tegelijkertijd bevordert SpvB de productie van pro-inflammatoire moleculen die geassocieerd zijn met infiltratie van ontstekingscellen door de TREM-1 signaalroute in hoge mate te reguleren [130,131]. Een soortgelijk mechanisme is aanwezig bij enterovirusinfecties. Coxsackievirus B3 (CVB3)-infectie van Balb/c-muizen induceert differentiële opregulatie van genexpressie van metallothioneïne (MT1), divalente metaaltransporter 1 (DMT1) en hepcidine in de darm en lever, wat leidt tot een toename van de hoeveelheid koper/zink (Cu). /Zn) verhouding in serum [132]. Het verlagen van de vrije ijzerniveaus door het toevoegen van exogeen lipocaline 2, een ijzerchelerend eiwit in de gastheer, vermindert de bacteriële last tijdens virus-bacteriële co-infectie [129]. Op het grensvlak tussen gastheer en pathogeen oefent calmoduline antimicrobiële effecten uit door te concurreren om pathogeen zink en mangaan of het te cheleren, waardoor pathogenen worden geïnactiveerd en hun verdediging tegen immuunreacties van de gastheer wordt verzwakt [133]. In sommige gevallen hebben pathogenen het vermogen ontwikkeld om te concurreren met door calmoduline gemedieerde metaalhonger in de darm. STm overwint door calprotectine gemedieerde zinkchelatie door een zinktransporteiwit met hoge affiniteit (ZnuACB) tot expressie te brengen, waardoor STm normaal kan prolifereren in het geval van darmontsteking en commensale bacteriën kan verslaan [134]. De meeste bacteriën, zoals E. coli, Salmonella en Brucella, nemen zink op en gaan zinktekort tegen via het ZnuACB-opnamesysteem [135]. Ondertussen gebruikt STm dezelfde strategie om de isolatie van mangaan door calmoduline te omzeilen. Het vermogen van de ziekteverwekker om mangaan te verwerven bevordert op zijn beurt de functie van SodA en KatN, enzymen die metalen gebruiken als cofactoren om reactieve zuurstofsoorten te ontgiften. Deze mangaanafhankelijke SodA-activiteit zorgt ervoor dat bacteriën calprotectine en reactieve zuurstofspecies-gemedieerde neutrofielendoding kunnen omzeilen (Figuur 2). De verwerving van mangaan maakt het dus mogelijk dat STm de antimicrobiële afweer van de gastheer overwint en ondersteunt de competitieve groei ervan in de darm [133]. Naast de passieve resistentie tegen de voedingsimmuniteit van de gastheer, speelt het virus ook een actieve rol bij het bevorderen van infecties door de modulatie van bepaalde ionen. In cellijnen en menselijke darmachtige organen infecteert RV een deel van de IEC’s, en de geïnfecteerde cellen geven adenosine 50 -difosfaat (ADP) vrij, dat P2Y1-purinerge receptoren in omringende cellen activeert, wat leidt tot verhoogde intracellulaire calciumionconcentraties die de de eigen replicatie van het virus. Er werd aangetoond dat RV de paracriene purinerge signaalroute van cellen zou kunnen gebruiken om intercellulaire calciumgolven te genereren, die de ontregeling van IEC’s versterken en de gastro-intestinale fysiologie van geïnfecteerde individuen veranderen, waardoor diarree ontstaat (Figuur 2) [136].
voordelen van cistanche-supplementen: verhoging van de immuniteit
Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken
【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3.5. De darmmicrobiota en co-infecties: een complexe interactie
De darmen van zoogdieren worden bewoond door biljoenen micro-organismen, waarvan de meeste bacteriën zijn die samen met hun gastheren zijn geëvolueerd in een symbiotische relatie. Een belangrijke functie van de microbiota is het beschermen van de darmen tegen exogene pathogenen en potentieel schadelijke endogene micro-organismen via verschillende mechanismen, waaronder directe concurrentie om beperkte voedingsstoffen en modulatie van de immuunrespons van de gastheer [137]. De belangrijkste bijdragen van de microbiota aan de gastheer omvatten de vertering en afgifte van koolhydraten, de productie van vitamines, de ontwikkeling van darmgeassocieerde lymfoïde weefsels, polarisatie van de darmspecifieke immuunrespons en het voorkomen van kolonisatie van pathogenen. Op zijn beurt reguleert de immuunrespons van de darmen, geïnduceerd door de commensale flora, de samenstelling van de microbiota. De wederkerige relatie tussen de gastheer en de microbiota wordt echter verstoord wanneer ziekteverwekkers binnendringen. Zowel de structuur als de overvloed van het darmmicrobioom zijn veranderd, wat remmende of faciliterende effecten op de ziekteverwekker kan veroorzaken [137]. Het begrijpen van de interacties van bacterieel-virale co-infectie in het darmmicrobioom kan helpen bij het ontwikkelen van strategieën om het microbioom te manipuleren om infectieziekten te bestrijden [125]. Co-infectie met pathogenen in de darm beïnvloedt veranderingen in de microbiële overvloed die gepaard gaat met afzonderlijke infecties. Shilu Mathew et al. evalueerde de samenstelling van de darmmicrobiota bij kinderen die besmet waren met twee belangrijke virussen, RV en NoV, en twee pathogene bacteriën, EAEC en EPEC, alleen of in combinatie met infecties. De resultaten toonden aan dat de overvloed van de Bifidobacterium-familie als probiotica toenam met de ernst van de gemengde virus-bacteriële infecties. De relatieve aantallen Bifidobacteriën waren significant verminderd bij RV- en NoV-infecties en nog meer bij gelijktijdig geïnfecteerde pathogene E. coli. Hoewel gemengde EAEC-infecties resulteerden in significante microbiotaverschillen vergeleken met virale infecties alleen of gemengde EPEC-infecties, verergerden gelijktijdige infecties van beide pathogene E. coli de klinische symptomen bij kinderen [13].
De darmmicrobiota beïnvloedt de virusreplicatie in het maagdarmkanaal en de systemische transmissie. Sharon K. Kuss et al. zuiverde de darmflora van muizen met antibiotica en besmette ze vervolgens met PV. Er werd gevonden dat de mortaliteit hoger was bij onbehandelde muizen dan bij met antibiotica behandelde muizen en dat de herintroductie van fecale bacteriën in de met antibiotica behandelde muizengroep de PV-ziekte versterkte. Deze resultaten suggereren dat muizen met microbiota PV-replicatie effectiever ondersteunen dan muizen zonder microbiota (Figuur 2) [55]. PV-binding aan specifieke microbieel geassocieerde oppervlaktepolysachariden verbetert de virale hittestabiliteit en hechting aan gastheercellen. Het virus is mogelijk geëvolueerd om darmmicroben op de meest geschikte plaatsen voor overdracht te gebruiken als trigger voor replicatie [52,56]. In dezelfde geest voorkwamen antibiotica aanhoudende MNoV-infectie, een effect dat werd omgekeerd door de aanvulling van de bacteriële microbiota. Antibiotica voorkwamen geen weefselinfectie en beïnvloedden de systemische virusreplicatie niet, maar waren bijzonder effectief in de darmen. De antivirale cytokines interferon λ-receptor, Ifnlr1, en de transcriptiefactoren Stat1 en Irf3 zijn vereist voor antibiotica om virale persistentie te voorkomen. De bacteriële microbiota bevordert dus de persistentie van het enterovirus op een manier die wordt tegengegaan door specifieke componenten van het aangeboren immuunsysteem [49]. De enterovirusgroep speelt ook een belangrijke rol bij het in stand houden van de darmhomeostase. Suppletie met specifieke virussen kan immunodeficiënte muizen helpen hun vermogen om enterovirusinfecties op te lopen te verbeteren, en deze resistentie tegen infecties kan tussen gastheren worden overgedragen via de laterale overdracht van de commensale flora. De resultaten benadrukken de rol van enterovirussen bij de resistentie tegen darminfecties en helpen bij het onderzoeken van de mechanismen van enterovirusgroep-gastheerinteracties [41]. Nov-infectie beschermt de darm tegen letsel door een IFN-I-reactie op te wekken in de dikke darm van de muis, waarbij IFN-I inwerkt op IEC's om het aandeel CCR2-afhankelijke macrofagen en IL- 22-producerende natuurlijke lymfocyten te vergroten, waardoor pSTAT3-signalering in IEC's wordt bevorderd. MNV-infectie speelt een beschermende rol bij DSS-geïnduceerd darmletsel en darminfectie veroorzaakt door Citrobacter rhamnosus (Figuur 2) [42,138].
4. Conclusies
Er werd aangetoond dat bacteriële en virale co-infecties op meerdere plaatsen kunnen voorkomen, waaronder de luchtwegen en het darmkanaal. Het darmkanaal is een ingewikkelde en complexe omgeving, die verder wordt gecompliceerd door pathogene stimuli en die verschillende aspecten omvat. Opkomende technologieën zoals high-throughput sequencing (metagenomics, metabolomics, metallomics, enz.) stellen ons in staat darmpathogeneninfecties vanuit een alomvattend perspectief te begrijpen; organoïdemodellen simuleren de darmomgeving realistischer dan cellen alleen in infectietests, en single-cell sequencing biedt een grondig begrip van intracellulaire ontwikkeling vanuit cellulair perspectief. Concluderend kan gesteld worden dat de studie van co-infectie met pathogenen in de darm een nieuwe en uitgebreidere fase ingaat, maar er moet nog meer werk worden verricht om de mechanismen van de interacties tussen bacteriën, virussen en darmen verder op te helderen. Door te focussen op pathogeen-pathogeen en pathogeen-gastheer-interacties, in plaats van alleen op de ziekteverwekker, is het mogelijk om deze routes te gebruiken om nieuwe therapeutische doelen te identificeren.
Referenties
1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et al. Prevalentie van enteropathogenen bij poliklinische patiënten met acute diarree uit stedelijke en landelijke gebieden, Zuidoost-China, 2010–2014. Ben. J.Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [Kruisref] [PubMed]
2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Etiologie van diarreeziekte en evaluatie van virus-bacteriële co-infectie bij kinderen jonger dan 5 jaar in China: een gematchte case-control studie. Klin. Microbiol. Infecteren. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [Kruisref]
3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et al. Impact van co-infecties met darmpathogenen op kinderen die lijden aan acute diarree in het zuidwesten van China. Infecteren. Dis. Armoede 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]
4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Meerdere etiologieën van infectieuze diarree en gelijktijdige infecties in een pediatrische poliklinische screeningstudie in Odisha, India. Darmpathog. 9, 16 2017. [Kruisref] [PubMed]
5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA TGEV-ETEC-co-infectie begrijpen door de lens van Proteomics: een verhaal over varkensdiarree. Proteom. Klin. Appl. 12, 2018, e1700143. [Kruisref]
6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, Wyoming; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Het percentage co-infecties voor biggendiarreevirussen in China en de genetische karakterisering van het varkens-epidemie-diarreevirus en het varkenskobuvirus. Acta Virol. 2016, 60, 55-61. [Kruisref]
7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomische analyse van IPEC-J2-cellen als reactie op co-infectie door overdraagbaar gastro-enteritisvirus bij varkens en enterotoxigene Escherichia coli K88. Proteom. Klin. Appl. 11, 2017, 1600137. [Kruisref]
8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Uitbraak van hondenparvovirus 2b en Clostridium difficile-infectie bij Aziatische kleinklauwotters. J. Vet. Diagnose. Onderzoek. 2020, 32, 226–229. [Kruisref]
9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Co-infectie met Campylobacter en rotavirus bij minder dan 5-jarige kinderen met acute gastro-enteritis in Nepal gedurende 2017-2018. BMC Kinderarts. 20, 20, 68 2020. [Kruisref]
10. Moore, MD; Jaykus, LA Virus-bacteriën-interacties: implicaties en potentieel voor de toegepaste en landbouwwetenschappen. Virussen 2018, 10, 61. [Kruisref]
11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihotram, S. Virale en bacteriële co-infectie en de implicaties ervan. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [Kruisref]
12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Een multiplex reverse transcriptie-PCR-test met twee buizen voor gelijktijdige detectie van virale en bacteriële pathogenen van infectieuze diarree. Biomedisch. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [Kruisref] [PubMed]
13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Gemengde virus-bacteriële infecties en hun effecten op de darmmicrobiota en klinische ziekten bij kinderen. Wetenschap Rep. 9, 2019, 865. [Kruisref]
14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Porcine delta coronavirus-infectie verandert de bacteriële gemeenschappen in de dikke darm en de ontlasting van neonatale biggen. Microbiologie Open 2020, 9, e1036. [Kruisref] [PubMed]
15. Sabey, KA; Lied, SJ; Jolles, A.; Ridder, R.; Ezenwa, VO Co-infectie en infectieduur bepalen hoe ziekteverwekkers de darmmicrobiota van Afrikaanse buffels beïnvloeden. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [Kruisref]
16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Uitgebreide analyse van de prevalentie, epidemiologische kenmerken en klinische kenmerken van mono-infectie en co-infectie bij diarreeziekten bij kinderen in Tanzania. Ben. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [Kruisref]
17. Bain, CC; Mowat, AM Macrofagen in darmhomeostase en ontstekingen. Immunol. Herz. 2014, 260, 102–117. [Kruisref] [PubMed]
18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Blijf kalm: de darmbarrière op het grensvlak van vrede en oorlog. Celdood Dis. 10, 849 2019. [Kruisref]
19. Allaire, JM; Crowley, SM; Recht, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Het darmepitheel: centrale coördinator van slijmvliesimmuniteit. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [Kruisref] [PubMed]
20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Darmgezondheid: de resultaten van microbiële en mucosale immuuninteracties bij varkens. Animatie Nutr. 7, 282–294 2021. [Kruisref] [PubMed]
21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing-zijn rol in intestinale homeostase en immuniteit. Virussen 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]
22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuro-immuuninteracties in de darmen en hun betekenis voor de darmimmuniteit. Cellen 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]
23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Het enterische netwerk: interacties tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel van de darm. Immuniteit 2017, 46, 910–926. [Kruisref] [PubMed]
24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Onderzoeksvoortgang op het gebied van Toll-like receptorsignaaltransductie en de rol ervan in antimicrobiële immuunreacties. Appl. Microbiol. Biotechnologie. 2021, 105, 5341–5355. [Kruisref]
25. Söderholm, AT; Pedicord, VA Intestinale epitheelcellen: op het grensvlak van de microbiota en mucosale immuniteit. Immunologie 2019, 158, 267–280. [Kruisref]
26. Klei, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Prioriteitseffecten binnen de gastheer en de timing van de epidemie bepalen de ernst van de uitbraak in co-geïnfecteerde populaties. Proc. Biol. Wetenschap 2020, 287, 20200046. [Kruisref]
27. McCullers, JA Voorkomen en behandelen van secundaire bacteriële infecties met antivirale middelen. Antivir. Daar. 2011, 16, 123–135. [Kruisref]
28. Hunter, P. Co-infectie: Wanneer het geheel groter kan zijn dan de som: De complexe reactie op gelijktijdige infectie van verschillende ziekteverwekkers kan variabele symptomen veroorzaken. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [Kruisref]
29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: bacterieel-virale interacties bij infectie en immuniteit. Virussen 2018, 10, 122. [Kruisref]
30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Virus-bacteriën-interacties: een opkomend onderwerp bij menselijke infecties. Virussen 2017, 9, 58. [Kruisref]
31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Aanhoudende overdraagbare gastro-enteritisvirusinfectie verbetert de adhesie van enterotoxigene Escherichia coli K88 door het bevorderen van epitheliale-mesenchymale transitie in darmepitheelcellen. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [Kruisref] [PubMed]
32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, parlementslid; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Infectie van menselijke enterocytachtige cellen met rotavirus verhoogt de invasiviteit van Yersinia enter ocolitica en Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897-904. [Kruisref]
33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genisteïne remt de pathogenese van Aeromonas hydro Phila door de door Quorum Sensing gemedieerde biofilmvorming en aerolysineproductie te verstoren. Voorkant. Farmacol. 12, 2021, 753581. [Kruisref] [PubMed]
34. Bertuccio, M.; Picerno, ik; Scoglio, ME Hechting van Aeromonas hydrophila-stammen aan menselijke enterocytachtige cellen die vooraf zijn geïnfecteerd met rotavirus. J. Vorige. Med. 2012, 53, 165–168.
35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-gemedieerde controle in Listeria monocytogenes: inzichten in regulerende mechanismen en rollen in metabolisme en virulentie. Voorkant. Microbiol. 12, 2021, 622829. [Kruisref] [PubMed]
36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfectie door Listeria monocytogenes van gekweekte menselijke enterocytachtige cellen geïnfecteerd met poliovirus of rotavirus. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [Kruisref]
37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Aangeboren immuniteit en immuunontduiking door enterovirus 71. Virussen 2015, 7, 6613-6630. [Kruisref] [PubMed]
38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Basisgrondgedachte, huidige methoden en toekomstige richtingen voor moleculaire typering van menselijk enterovirus. Deskundige ds. Mol. Diagnose. 2007, 7, 419-434. [Kruisref]
39. Barton, ES; Wit, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engels, M.; Diamant, lidstaten; Molenaar, VL; Virgin, HWt Herpesvirus-latentie verleent symbiotische bescherming tegen bacteriële infecties. Natuur 2007, 447, 326–329. [Kruisref]
40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Lied, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Fenotypische complementatie van genetische immuundeficiëntie door chronische herpesvirusinfectie. Elife 2015, 4, e04494. [Kruisref]
41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et al. Virale complementatie van immunodeficiëntie biedt bescherming tegen enterische pathogenen via interferon-lambda. Nat. Microbiol. 4, 2019, 1120–1128. [Kruisref] [PubMed]
42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I en IL-22 bemiddelen beschermende effecten van virale darminfecties. Nat. Microbiol. 4, 2019, 1737–1749. [Kruisref]
43. Bok, K.; Prichodko, VG; Groen, Kentucky; Sosnovtsev, SV-apoptose in met norovirus geïnfecteerde RAW264.7-cellen van muizen is geassocieerd met downregulatie van survivine. J. Virol. 2009, 83, 3647-3656. [Kruisref] [PubMed]
44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: verschillen in overleving, kolonisatie en virulentie tussen serovars. Wetenschap Wereld J. 2015, 2015, 520179. [Kruisref]
45. Agnihotram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, IK; Gezongen, K.; Azevedo, MP Infectie van muizenmacrofagen door Salmonella komt Serovar Heidelberg binnen blokkeert de infectiviteit van het muizennorovirus en door virussen geïnduceerde apoptose. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [Kruisref] [PubMed]
46. Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Winter, ZO; Pfeiffer, JK Bacteriën vergemakkelijken de co-infectie met enterische virussen van zoogdiercellen en bevorderen genetische recombinatie. Celgastheermicrobe 2018, 23, 77–88.e75. [Kruisref]
47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 remt de late stadia van HSV-1- en HSV-2-replicatie in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [Kruisref]
48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: fysiologische aanwijzingen die de synthese van antimicrobiële moleculen inschakelen. Dierenarts. Wetenschap 7, 184 2020. [Kruisref]
49. Baldridge, M.; Leuk, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamant, M.; Ivanova, Y.; Artjomov, M.; Virgin, H. Commensale microben en interferon-λ bepalen de persistentie van enterische muriene norovirusinfectie. Wetenschap 2015, 347, 266–269. [Kruisref]
50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Directe interacties met influenza bevorderen de bacteriële therapietrouw tijdens luchtweginfecties. Nat. Microbiol. 4, 2019, 1328–1336. [Kruisref]
51. Domingo, E.; Holland, J. RNA-virusmutaties en geschiktheid om te overleven. Jaar. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [Kruisref] [PubMed]
52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graven, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Darmbacteriën bevorderen de norovirusinfectie van B-cellen bij mens en muis. Wetenschap 2014, 346, 755-759. [Kruisref]
53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-bloedgroep antigeenachtige stoffen van menselijke darmbacteriën als specifieke adsorbentia voor menselijke norovirussen. J. Virol. 2013, 87, 9441-9451. [Kruisref]
54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bacteriën en bacteriële envelopcomponenten verbeteren de thermostabiliteit van zoogdierreovirussen. PLoS-pathog. 13 2017, e1006768. [Kruisref]
55. Kuss, S.; Beste, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Darmmicrobiota bevorderen enterische virusreplicatie en systemische pathogenese. Wetenschap 2011, 334, 249–252. [Kruisref]
56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Bacteriële lipopolysacharidebinding verbetert de virionstabiliteit en bevordert de omgevingsgeschiktheid van een enterisch virus. Celgastheermicrobe 2014, 15, 36–46. [Kruisref]
57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) blokkeert op efficiënte wijze de overdracht van norovirus in een muismodel. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [Kruisref] [PubMed]
58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH-adhesine van type 1 fimbriae is een krachtige inductor van aangeboren antimicrobiële reacties waarvoor TLR4 en type 1 interferonsignalering vereist is. PLoS-pathog. 4, 2008, e1000233. [Kruisref]
59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bacterieel flagellair filament: een supramoleculaire multifunctionele nanostructuur. Int. J. Mol. Wetenschap 22, 2021, 7521. [Kruisref] [PubMed]
60. SEO, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vaccins tegen gastro-enteritis, huidige vooruitgang en uitdagingen. Darmmicroben 2020, 11, 1486–1517. [Kruisref] [PubMed]
61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Virale infectie. Preventie en genezing van rotavirusinfectie via TLR5/NLRC4-gemedieerde productie van IL-22 en IL-18. Wetenschap 2014, 346, 861–865. [Kruisref] [PubMed]
62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Cytosolische flflagelline-receptor NLRC4 beschermt muizen tegen mucosale en systemische uitdagingen. Mucosale immunol. 2012, 5, 288–298. [Kruisref]
63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Tijdsafhankelijke virale interferentie tussen influenzavirus en coronavirus bij de infectie van gedifferentieerde epitheelcellen van de luchtwegen van varkens. Virulentie 2021, 12, 1111–1121. [Kruisref] [PubMed]
64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Zink is een belangrijk signaal tussen de koninkrijken tussen de gastheer en de microbe. Dierenarts. Res. 2021, 52, 39. [Kruisref] [PubMed]
65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Effecten van intranasale pseudorabiësvirus AH02LA-infectie op de microbiële gemeenschap en de immuunstatus in het ileum en de dikke darm van biggen. Virussen 2019, 11, 518. [Kruisref]
66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interacties van commensale en pathogene micro-organismen met de darmslijmvliesbarrière. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [Kruisref]
67. Segrist, E.; Cherry, S. Gebruik van diverse modelsystemen om de darmepitheelverdediging tegen enterische virale infecties te definiëren. Celgastheermicrobe 2020, 27, 329–344. [Kruisref]
68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Dapper, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Xenobiotische receptor-gemedieerde regulatie van de darmbarrièrefunctie en aangeboren immuniteit. Nucl. Ontvangst. Res. 2016, 3, 101199. [Kruisref]
69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Zorgt een verhoogde expressie van de gastheercelreceptor voor een verband tussen bacteriële adhesie en chronische luchtwegaandoeningen? J. Vert. Med. 14, 304 2016. [Kruisref] [PubMed]
70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Hoe virale en intracellulaire bacteriële pathogenen het metabolisme van gastheercellen herprogrammeren om hun intracellulaire replicatie mogelijk te maken. Voorkant. Cel. Infecteren. Microbiol. 9, 42 2019. [Kruisref]
71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Berk, OW; Covert, MW. Het virus is een metabolisch ingenieur. Biotechnologie. J. 2010, 5, 686–694. [Kruisref] [PubMed]
72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; Koning, HW; Klesjtsjevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bout, L.; et al. Cellen van het menselijke darmkanaal in kaart gebracht in ruimte en tijd. Natuur 2021, 597, 250–255. [Kruisref] [PubMed]
73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Boomgaard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Tropisme voor tuftcellen bepaalt de immuunpromotie van de pathogenese van het norovirus. Wetenschap 2018, 360, 204–208. [Kruisref] [PubMed]
74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Oh nee, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) cellen: belangrijke immunosurveillanceposten in het darmepitheel. Mucosale immunol. 2013, 6, 666–677. [Kruisref]
75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Een nieuw mucosaal vaccin gericht op Peyer's patch M-cellen induceert beschermende antigeenspecifieke IgA-reacties. Int. Immunol. 2014, 26, 619-625. [Kruisref]
76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold celafhankelijk antigeentransport verlicht infectieuze colitis door antigeenspecifieke cellulaire immuniteit te induceren. Mucosale immunol. 13, 679–690 2020. [Kruisref]
77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Paneth-cellen scheiden lysozym uit via secretoire autofagie tijdens bacteriële infectie van de darm. Wetenschap 2017, 357, 1047–1052. [Kruisref]