Gunstige effecten van exogene ketogene supplementen op verouderingsprocessen en leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten, deel 3

2.4. Mitochondriale disfunctie

Mitochondriale disfunctie wordt geassocieerd met de afname van de mitochondriale activiteit, zoals een defect aan de ademhalingsketen, een afname van de ATP-synthese en -niveau, evenals een toename van de ROS-productie.

Uit een groeiend aantal onderzoeken blijkt dat verminderde mitochondriale activiteit het geheugen van mensen kan schaden. Mitochondria zijn een belangrijk onderdeel binnen de cel. Ze zijn verantwoordelijk voor het omzetten van energie in de chemicaliën die de cel nodig heeft, waardoor de overleving en het functioneren van de cel worden ondersteund. Mitochondria zijn niet alleen het centrum van energieconversie, maar zijn ook nauw verbonden met celmembranen, endoplasmatisch reticulum en andere cellulaire structuren. Ze spelen een cruciale rol bij het reguleren van het celmetabolisme, het handhaven van de celhomeostase en het beschermen van cellen tegen schade door oxidatieve stress.

Studies hebben aangetoond dat mitochondriale disfunctie nauw verband houdt met geheugenverlies. Het aantal en de functie van mitochondriën in hersencellen van Alzheimerpatiënten zijn bijvoorbeeld aanzienlijk verminderd, en schade of mutaties in mitochondriaal DNA kunnen ook leiden tot het optreden en de progressie van dementie. Bovendien hebben sommige onderzoeken ook aangetoond dat een verzwakte mitochondriale antioxidantcapaciteit, een vertraagd energiemetabolisme en een verstoord calciumionenmetabolisme ook verband houden met geheugenverlies.

We moeten echter ook naar de positieve kant kijken. Door de mitochondriale functie en gezondheid te bevorderen, kunnen we het geheugen verbeteren en veel leeftijdsgebonden ziekten voorkomen. Hier zijn enkele eenvoudige manieren om u te helpen gezonde mitochondriën te behouden:

1. Eet een uitgebalanceerd dieet. In de voeding moeten de juiste hoeveelheden voedingsstoffen worden geconsumeerd, waaronder vitamines, mineralen, eiwitten, koolhydraten en vetten. Besteed speciale aandacht aan de inname van antioxidanten die rijk zijn aan vitamine B, vitamine C, vitamine E, selenium, zink, enz.

2. Blijf sporten. Matige lichaamsbeweging kan de gezondheid van het cardiovasculaire en ademhalingssysteem bevorderen en de metabolische efficiëntie en de operationele capaciteit van de mitochondriën verbeteren.

3. Vermijd slechte gewoonten zoals overmatig drinken, roken, te veel eten, enz., die uw gezondheid schaden.

4. Zorg voor een goede nachtrust. Slaap speelt een belangrijke rol bij het herstel en onderhoud van de mitochondriale functie. Het wordt aanbevolen om 's nachts 7-8 uur slaap te garanderen, een regelmatig biologisch klokritme te handhaven en te voorkomen dat u 's avonds laat wakker blijft.

Kortom, we moeten aandacht besteden aan de gezondheid en functie van de mitochondriën en de normale werking en het metabolisme van de mitochondriën bevorderen door een gezonde levensstijl en een uitgebalanceerd dieet te handhaven, waardoor het geheugen wordt verbeterd en de lichamelijke gezondheid wordt beschermd. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te vergroten

Dit kenmerk van veroudering kan bijvoorbeeld worden opgeroepen door verminderde mitochondriale biogenese, defecte mitofagie en mtDNA-mutaties die leiden tot processen (bijv. versterking van ontstekingsprocessen), die de levensduur kunnen verkorten, de veroudering kunnen vergroten en het risico op leeftijdsgebonden ziekten kunnen verminderen [69,153 ].

Er is inderdaad aangetoond dat een afname van de mitochondriale functies of schade aan de mitochondriën ook op de achtergrond kan liggen van de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten [154] door overmatige ROS-vorming die leidt tot ontstekingen en genomische instabiliteit. Deze processen kunnen cellulaire veroudering, verouderingsprocessen en de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten bevorderen [154].

Er werd ook aangetoond dat een verhoogd niveau van ROS beschermende, homeostatische (verlichtende) processen kan genereren (bijvoorbeeld op levensduurbeperkende cellulaire processen via ROS-afhankelijke, beschermende, stress-responsroutes), maar door de voortgang van de veroudering boven een bepaald niveau te komen. ROSkan leeftijdsgerelateerde schade oproepen (verergeren) [155].

Er werd aangetoond dat autofagie (en mitofagie) afnam met de leeftijd [156], wat een accumulatie van beschadigde mitochondriën kan genereren, waardoor de ontsteking toeneemt (bijvoorbeeld via verhoogde door ROS-niveau opgewekte activering van NLRP3/NOD-achtige receptorpyrinedomein 3 en NF-KB ), celdood (bijv. door activatie van caspasen en mitochondriale permeabiliteitsovergang/mPT-porie door overmatige ROS) en DNA-schade (door ROS leidend tot toename van apoptotische signalering, zoals p53) [153].

Bovendien is aangetoond dat defecten in de mitochondriën en autofagie (waardoor aggregatie van niet alleen -synucleïne en A-peptide maar ook beschadigde mitochondriën) een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer [153,156-158].

Geneesmiddelen of interventies, zoals caloriebeperking, die autofagie en mitofagie kunnen bevorderen, kunnen daardoor de mitochondriale dysfunctie, de ROS-productie, de aggregatie van toxische eiwitten, ontstekingen, celdood en celveroudering remmen, leeftijdsgebonden degeneratie vertragen, de gezonde levensduur verlengen en neurodegeneratieve ziekten verlichten. [159–161].

Er werd bijvoorbeeld aangetoond dat SIRT1 een rol speelt bij de eliminatie van beschadigde mitochondriën via autofagie (door verhoogde activiteit van autofagie-eiwitten) [162-164] en bij mitochondriale biogenese (toename van mitochondriale biogenese) via verhoogde transcriptionele cofactor PGC{{3 }} activiteit [87] (Figuur 1), terwijl een mitochondriaal deacetylase SIRT3 het ROS-niveau regelt (verlaagt) door versterking van de antioxiderende activiteit van superoxide dismutase 2 (SOD2) tijdens caloriebeperking, wat leidt tot verhoogde weerstand tegen oxidatieve stress [165].

Bovendien werd ook aangetoond dat verhoogde SIRT3-activiteit de vorming van mPT-poriën kan onderdrukken, wat mitochondriale disfuncties kan voorkomen [166]. Er werd ook aangetoond dat PGC-1-activering de mitochondriale biogenese kan verbeteren en het mitochondriale energiemetabolisme kan verbeteren, waardoor de levensduur wordt verlengd en bescherming wordt geboden tegen neurodegeneratieve ziekten [167].

PGC-1 kan de transcriptiefactor PPAR binden en co-activeren (behoort tot de superfamilie van nucleaire receptoren) en bevordert niet alleen de mitochondriale biogenese, maar ook SOD- en katalase-activiteit, glucosemetabolisme en oxidatieve fosforylatie [162,168-170], terwijl vermindert het niveau van NF-KB en pro-inflammatoire cytokines [171,172], evenals de A-generatie [173,174].

Een verlaagd niveau van PGC1- kan inderdaad resulteren in een verminderde mitochondriale ademhaling en versterkte ontstekingsprocessen [175]. Bovendien kan mitochondriale ontkoppeling via de overexpressie van ontkoppelingseiwit 1 (UCP1) ook de levensduur verlengen [176].

2.5. Veranderde intercellulaire communicatie: verhoogde ontstekingsprocessen

Verouderingsprocessen houden ook verband met ontregeling van cel-celconnectiviteit en intercellulaire communicatie, wat onder andere leidt tot steriele (activatie van de immuunrespons zonder de verschijning van ziekteverwekkers), chronische, laaggradige ontstekingen (genaamd "inflammaging") met activering van NF-KB evenals verhoogde synthese en afgifte van pro-inflammatoire cytokines (bijv. IL-1 en TNF-/tumornecrosefactor-) [69,125,177,178].

Toename van ontstekingsprocessen en pro-inflammatoire cytokineniveaus kan ook verouderingsprocessen versterken (triggeren), bijvoorbeeld door verhoogde activering van het intracellulaire multiproteïnesensor NLRP3-inflammasoom, de door senescente cellen opgewekte afgifte van pro-inflammatoire cytokines en NF-KB-niveau en -signalering [177,179,180]. Het falen van autofagie bij oude organismen (bijv. afname van de activiteit van autofagie) en bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson [181,182] werd ook aangetoond.

Er werd gesuggereerd dat veroudering (bijvoorbeeld verminderde autofagie door leeftijd) de NF-KB-signalering kan stimuleren, waarbij transcriptiefactor NF-KB (vergelijkbaar met toename van ROS door mitochondria en aggregatie van A) ontstekingsprocessen stimuleert, bijvoorbeeld via verhoogde NLRP3-expressie en IL-1 release [161,179,183-185], terwijl autofagische opname van beschadigde mitochondria (resulterende afname van het ROS-niveau) NLRP3-stimulatie onderdrukt [161]. Er werd dus gesuggereerd dat autofagie een ontstekingsremmend effect kan genereren door remming van het NLRP3-ontstekingsmasker, waardoor de NLRP3-opgewekte splitsing van pro-IL-1 naar zijn actieve vorm/IL-1 door caspase wordt verminderd. -1 [186,187]leidend tot vertraging van verouderingsprocessen [180].

Bovendien neemt de responsiviteit van AMPK-signalering af met de leeftijd [180,188], wat de remmende activiteit op NF-KB-signalering [82] (Figuur 1) vermindert en de autofagische activiteit schaadt, wat leidt tot verhoogde oxidatieve stress en activering van inflammasomen [180] en de levensduur kan verkorten [82 ].

Omdat mTORC1 autofagie kan remmen (bijv. mitofagie of macro-autofagie van veranderde eiwitten), kunnen alle geneesmiddelen of interventies die mTORC1 kunnen remmen (bijv. caloriebeperking die leidt tot mTOR-remming) een krachtige vertraging zijn van verouderingsprocessen en een verlenging van de levensduur via remming van ontstekingen [180]. ] (Figuur 1), waardoor niet alleen neuro-ontstekingen kunnen worden verlicht, maar ook neurodegeneratie en aanverwante ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofische lateraalsclerose [183,189]. Remming van NF-KB-signalering kon inderdaad leeftijdsgebonden kenmerken in muismodellen voorkomen, waardoor hun levensduur werd verlengd [190].

2.6. Cellulaire veroudering

Cellulaire veroudering kan worden veroorzaakt door intracellulaire en extracellulaire, genomische en epigenomische schadelijke stimuli en schade die resulteren in kenmerken van veroudering (bijv. leeftijdsgebonden stress: oxidatieve stress en verkorting van telomeren; metabolische en ER-stress; mitochondriale disfunctie, verlies van proteostase) [ 191–193].

Een van de belangrijkste kenmerken van veroudering is de versterking van cellulaire veroudering (onomkeerbare stopzetting van de celcyclus, gereguleerd door bijvoorbeeld telomeerafslijting/door DNA-schade veroorzaakte p53-afhankelijke DNA-schadereactie, waarbij p53 wordt geactiveerd).

Overmatige accumulatie van verouderde cellen, welke cellen de weefselregeneratie verminderen en resistent zijn tegen apoptose (bijvoorbeeld door opregulatie van anti-apoptotische Bcl-2/Bcel-lymfoom-2 familie-eiwitten resulterend in resistentie tegen apoptose-inducerende signalen), kan schadelijke effecten veroorzaken. processen op omliggende cellen door uitscheiding van pro-inflammatoire middelen (SASP-factoren, bijv. IL-1,) en andere componenten (bijv. IGF-1) [2,191,194,195].

Eerdere onderzoeken tonen bijvoorbeeld aan dat acute toediening van IGF-1 celproliferatie en overleving kan bevorderen, terwijl langdurige toediening van IGF-1 het stoppen van de celgroei en veroudering bevordert (en de laatste, verouderingsprocessen verbetert en tumorigenese remt) via SIRT1 remming en verhoogde p53-activiteit (door verhoogde acetylering) [196] en onderdrukking van autofagie (bijv. via mTOR) [197] (Figuur 1).
SIRT1 kan inderdaad niet alleen DNA-schade remmen, maar ook cellulaire veroudering via deacetylering (remming) van p53, wat resulteert in anti-verouderingseffecten [198]. In tegenstelling tot cellulaire veroudering vindt cellulaire rust plaats wanneer de voedings- of groeifactorniveaus zeer laag zijn (of ontbreken), wat leidt tot een omkeerbare stilstand van de celcyclus. In deze toestand kunnen de cellen de initiatie van celveroudering belemmeren [199] en een rol spelen bij het in stand houden van de stamsterkte [200]. Hoe het cellulaire evenwicht ook behouden blijft, de veroudering van cellen is een tweesnijdend zwaard [2].

Cellulaire veroudering kan bijvoorbeeld leverfibrose verminderen [201], weefselherstel bevorderen en niet alleen een rol spelen in fysiologische, maar ook pathofysiologische processen (bijv. embryogenese en wondgenezing) [195] en de ontwikkeling van kanker voorkomen [202], maar overdreven verzwakking van processen van celveroudering en accumulatie van verouderde cellen kunnen veroudering veroorzaken (of versterken) en, als gevolg daarvan, de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en kanker [192,195,203-205].

Medicatie voor cellulaire veroudering vereist dus zorgvuldige aandacht. Onder omstandigheden zonder glucose versterkt AMPK-geïnduceerde p53-activering de cellulaire overleving (p53-afhankelijke metabolische stilstand), maar overmatige (duurzame) AMPK-activering leidt tot verbeterde p53-afhankelijke cellulaire veroudering [206,207]. Niet alleen SIRT maar ook AMPK-activering kan echter de cellulaire veroudering verbeteren via bijvoorbeeld remming van pro-inflammatoire mediatoren [5,81,82] (Figuur 1).

2.7. Verlies van proteostase en uitputting van stamcellen

Verminderde eiwithomeostase (verlies van proteostase) door leeftijd kan ook op de achtergrond liggen van veroudering en aanverwante ziekten (bijv. neurodegeneratieve ziekten) die leiden tot ontregeling van eiwitsynthese, afbraak en eiwitaggregatie, desaggregatie, assemblage, vouwing en transport [208]. ].

De activiteit van het f ubiquitine-proteasoomsysteem en autofagie namen bijvoorbeeld af met de leeftijd [209], terwijl de verhoogde activiteit van het f-proteostasenetwerk (bijv. verbeterde autofagie) de gezondheidsspanne en levensduur verlengde [210]. Remming van mTOR-routes (bijvoorbeeld door caloriebeperking door verminderde eiwitsynthese en activering van autofagie) kan de eiwithomeostase verbeteren en de levensduur verlengen [211,212] (Figuur 1).

Er is aangetoond dat het behouden van de mitochondriale proteostase de levensduur verlengde en de A-eiwitaggregatie verminderde in modellen voor de ziekte van Alzheimer [213]. Bovendien kan verminderde activiteit van de autofagie-lysosomale route een rol spelen bij de ontwikkeling van zowel de ziekte van Alzheimer als de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten [77].

Activering van mitofagie (waardoor autofagie-lysosomale pathware beschadigde/disfunctionele mitochondria verplaatst) kon de levensduur van wormen en reversecognitieve tekorten in modellen van de ziekte van Alzheimer verlengen [214,215]. AMPK-activering kan deelnemen aan het behoud van proteostase via remming van mTOR en fosforylatie van eIF2 (eukaryote initiatiefactor 2; resulterend in verzwakking van de eiwitsynthese) en via activering van autofagie [79,80] (Figuur 1). Bovendien werd ook aangetoond dat autofagie kan worden versterkt via remming van mTOR door SIRT1 [216] (Figuur 1).

Activering van AMPK/SIRT1 en remming van mTOR-activiteit (mTORC1, maar niet mTORC2 omdat dit laatste nodig is voor autofagie) kunnen dus een veelbelovend doelwit zijn bij antiverouderingstherapie [77]. Veroudering en leeftijdsgeassocieerde ziekten kunnen mTORC1 inderdaad opreguleren [77]. 69].Uitputting van stamcellen kan een rol spelen bij het ouder worden en het optreden van ouderdomsziekten, door het verlies van het regeneratieve vermogen van cellen, weefsels en organen.

De activiteit en het aantal hematopoëtische cellen en darmstamcellen nemen bijvoorbeeld af met de leeftijd, wat leidt tot een afname van het aantal lymfoïde cellen en de adaptieve immuunrespons, een toename van het risico op de ontwikkeling van bloedarmoede en het aantal myeloïde cellen, evenals storingen in de darmfuncties [217,218]. . Bovendien werd ook een leeftijdsafhankelijke afname van de n-functie van andere stamcellen, zoals neuronale stamcellen, aangetoond [71].

Er werd gesuggereerd dat stamcelveroudering kan worden veroorzaakt door verschillende factoren, zoals DNA-schade en -mutatie, cellulaire veroudering, defecten in de proteostase, mitochondriale disfunctie en telomeerafslijting [63,71].

We kunnen dus concluderen dat activering van door AMPK/SIRTs gemoduleerde signaalroutes, remming van mTOR-effecten (bijvoorbeeld door remming van de IIS-route) en modulatie van genexpressie (bijvoorbeeld door HDAC-remmers) verouderingsprocessen (kenmerken) kunnen verlichten via directe en indirecte manier (bijv. verbetering van een van de kenmerken van veroudering, zoals het verlies van telomeren, kan andere kenmerken van veroudering verbeteren, zoals senescentie en mitochondriale disfunctie), wat leidt tot een langere levensduur en het uitstellen van neurodegeneratieve ziekten.

For more information:1950477648nn@gmail.com