Gunstige effecten van exogene ketogene supplementen op verouderingsprocessen en leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten, deel 2

SIRT's en AMPK spelen ook een rol bij de modulatie van de levensduur. Activering van AMPK-gemedieerde routes door lage energieniveaus speelt een rol bij de remming van de glucoseproductie, toename van de activiteit van bèta-oxidatie (vetverbranding) en bevordering van mitochondriale functies en mitochondriale biogenese [79,80] (Figuur 1).

Als belangrijkste energieproducenten in de cel hebben de mitochondriën een impact die veel verder gaat. De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat de functie van mitochondriën nauw verband houdt met ons cognitieve vermogen en geheugen. Deze verbinding biedt een nieuwe manier om cognitieve stoornissen en geheugenverlies beter te begrijpen en te voorkomen.

De rol van mitochondriën gaat verder dan reproductie en het behouden van de celfunctie. Nieuw onderzoek toont aan dat mitochondriën cruciaal zijn bij het reguleren van het celmetabolisme, het verminderen van celschade en het behouden van de gezondheid. Hun verbinding met geheugen, cognitieve vaardigheden en meer komt voort uit hun cruciale rol in het energievoorzieningsproces in cellen. Hersencellen verkeren in een staat van hoog energieverbruik en hebben een grote hoeveelheid energie nodig om normale metabolische activiteiten te behouden. Onvoldoende energietoevoer zal de overleving en functie van neuronen beïnvloeden, wat leidt tot problemen zoals geheugenverlies en cognitieve stoornissen.

De functie van mitochondriën wordt beïnvloed door een verscheidenheid aan stoffen en levensactiviteiten. Lichaamsbeweging en gewichtsverlies bevorderen bijvoorbeeld de proliferatie en efficiënte werking van de mitochondriën. Goede voeding en een verhoogde inname van voedingsmiddelen die rijk zijn aan antioxidanten kunnen ook de werkefficiëntie van de mitochondriën verbeteren en celschade verminderen.

Hoewel de mitochondriale functie verband houdt met ons geheugen en cognitieve vaardigheden, hebben niet alle aandoeningen een negatieve invloed op de mitochondriën. Het vermijden van overmatige stress, het verminderen van luchtvervuiling en het leren reguleren van positieve emoties zijn ook nauw verbonden met de gezondheid van de mitochondriën.

Samenvattend zijn mitochondriën integraal verbonden met ons geheugen en cognitieve vaardigheden. Het handhaven van goede leefgewoonten en de zorg voor uw lichaam en gezondheid zal helpen de mitochondriale gezondheid te behouden en op weg te gaan naar geestelijke gezondheid. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op weten om het kortetermijngeheugen te verbeteren

AMPK oefent zijn effect uit op het energiemetabolisme door fosforylering van bijvoorbeeld (i) ACC's (acetyl-CoA-carboxylasen), zoals ACC1, waarbij ACC1-remming leidt tot versterking van vetzuuroxidatie/mitochondriale oxidatie en onderdrukking van lipogenese; en (ii) de transcriptiefactor SREBP1 (sterol regulerend element-bindend eiwit 1).

Het remmende effect van AMPK resulteert in een verminderde vetzuursynthese [80]. Er werd gesuggereerd dat AMPK-activering een veelbelovend therapeutisch doelwit tegen veroudering zou kunnen zijn, bijvoorbeeld door verbetering van mitochondriale disfunctie. AMPK-activering vermindert niet alleen de activiteit van anabole routes en verhoogde activiteit van katabole routes, wat leidt tot een toename van de activiteit van energie (ATP)-genererende routes en een afname van energie (ATP)-consumerende processen, maar verlengt ook de levensduur bij diabetespatiënten [79 ,80].

Bovendien vermindert een toename van de AMPK-activiteit de expressie van pro-inflammatoire cytokines, waardoor de intercellulaire communicatie (Figuur 1) wordt gemoduleerd door remming van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE’s). Dit veroorzaakte een toename van het niveau van transcriptiefactor NF-KB (nucleaire factorkappa-licht). ketenversterker van geactiveerde B-cellen) mRNA en eiwit [81].

AMPK-activatie kan echter de ontsteking onderdrukken via de ontstekingsreactie-inductor NF-KB via andere routes, bijvoorbeeld door het op gang brengen van de remmende activiteit van SIRT1, PGC-1 (peroxisome proliferator-activated receptor/PPAR coactivator 1), FOXOs en p53( transcriptiefactor tumorsuppressoreiwit 53) op NF-KB-signalering of via remming van NF-KB-activator ER (endoplasmatisch reticulum) stress en oxidatieve stress [82]. Bovendien kan AMPK de PGC-1-activiteit niet alleen rechtstreeks verhogen (door fosforylering, vóór daaropvolgende deacetylering van PGC1- door SIRT1) [83] maar ook via het stoppen van het PGC-1-remmende effect van mTORC1 [66 ] (Figuur 1).

Er is ook aangetoond dat caloriebeperking een effect kan hebben op de levensduur via SIRT's [84], daarom worden SIRT's beschouwd als vermeende antiverouderingsfactoren. SIRT's, zoals SIRT1 en SIRT3, kunnen lage energieniveaus detecteren via de detectie van hoge NAD+-niveaus. SIRT's zijn klasse III HDAC's histondeacetylasen, waarbij enzymen co-enzym NAD+ gebruiken om acylgroepen van eiwitten te verwijderen, zoals acetyl-lysineresiduen van histonen en niet -histones, zoals PGC-1, FOXO's, p53 en NF-KB [69,85].

Bij tekort aan voedingsstoffen (calorische beperking) is het niveau van een nutriëntengevoelige deacetylase SIRT1 verhoogd (wat bijvoorbeeld de glucoseproductie in de lever verhoogt via PGC-1), maar het niveau wordt verlaagd door overvoeding [86, 87]. Er is aangetoond dat activering (overexpressie) van SIRT1 de levensduur kan verlengen en een verlichtende rol kan spelen bij alle leeftijdsgerelateerde processen (kenmerken) (Figuur 1) en verschillende ziekten, zoals neurodegeneratieve ziekten [88-90]. De SIRT1-expressie bleek inderdaad af te nemen met de leeftijd, bijvoorbeeld in de hersenen [91].

Bovendien werd ook aangetoond dat een verlaagd niveau van SIRT1 in microglia kan leiden tot cognitieve achteruitgang (Tau-gemedieerde geheugentekorten) bij veroudering en neurodegeneratie door opregulatie van IL-1 (interleukine-1 ) [91]. Er werd ook aangetoond dat caloriebeperking de progressie van de ziekte van Alzheimer kan afzwakken, bijvoorbeeld door de accumulatie van A-plaque te verminderen [92] en een lang leven en gezond ouder worden te bevorderen [93], waarschijnlijk via SIRT1-activering [93-95], terwijl een hogere calorie-inname het risico kan verhogen. van de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer [96].

Verlaging van SIRT1-niveaus werd ook aangetoond in de pariëtale cortex bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, wat geassocieerd was met de accumulatie van A en Tau [97], terwijl activering van SIRT1 de aggregatie van synucleïne kan onderdrukken [98]. Er is aangetoond dat SIRT1-neuroprotectie niet alleen kan leiden tot een afname van de excitotoxiciteit en neurodegeneratie [99.100], maar ook tot een betere gezondheid en langere levensduur, waarschijnlijk door de activering van PGC-1 (regulatie van de mitochondriale biogenese) (Figuur 1) en FOXO's (versterking van de stressrespons via autofagie, weerstand tegen oxidatieve stress en DNA-schade en het vermogen van FOXO30 om het stoppen van de celcyclus te induceren), evenals remming van p53 (regulatie van apoptose en celcyclus) en SREBP1 (regulatie van het lipidenmetabolisme ) activering [6,88,101,102].

Deze routes kunnen leiden tot verlichtende effecten bij neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en amyotrofische laterale sclerose, via bijvoorbeeld SIRT1-gegenereerde deacetylering (en activering) van PGC-1 [94].

Er is aangetoond dat SIRT1 celveroudering kan remmen via p53 (deacetylering waardoor zowel p53 als de proapoptotische activiteit ervan wordt geremd) [103] en de ontwikkeling (het lot) van neurale voorlopercellen kan moduleren [104]. Er werd ook aangetoond dat het cellulaire NAD+-niveau afnam met de leeftijd (veroorzaakt door bijvoorbeeld opgehoopte DNA-schade tijdens het ouder worden), wat leidde tot verminderde SIRT-activiteit, mitochondriale disfunctie [88,105] en de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten, zoals neurodegeneratieve ziekten [106]. Bijgevolg kunnen therapeutische hulpmiddelen, zoals de toediening van verschillende medicijnen en metabolische therapieën, die de NAD+-niveaus verhogen, verlichtende effecten op verouderingsgerelateerde processen en ziekten veroorzaken, en een lang leven bevorderen [6,106] (Figuur 1).

Er werd ook aangetoond dat mutatie, het ontbreken van genetische varianten of inactivatie van de insuline/IGF-1-receptor, evenals caloriebeperking (die de insuline/IGF-1-signalering remt) (Figuur 1), de levensduur verlengt, maar niet alleen bij verschillende dieren, zoals muizen maar ook bij mensen [6,107,108] via PI3K (fosfatidylinositol-3-kinase)/Akt/FOXOs-route die stressverdediging bevordert.

Onder deze omstandigheden (bijv. een door caloriebeperking veroorzaakte verlaging van het insulineniveau) kunnen niet-gefosforyleerde FOXO's naar de kern worden getransporteerd om de transcriptie van verschillende genen te bevorderen (hun fosforylatie belemmert namelijk hun translocatie naar de kern), wat leidt tot verhoogde stressbestendigheid, stopzetting van de celcyclus en beschadiging reparatie en langere levensduur (levensduur) [72,109].

2.2. Telomeerverkorting en genoominstabiliteit

Een verminderde lengte van repetitieve ribonucleoproteïnesequenties aan de distale uiteinden van eukaryotische chromosomen (telomeer) tijdens celdeling werd aangetoond tijdens fysiologische ("natuurlijke") veroudering van zoogdieren [110].

Als de lengte van telomeren echter te kort is, kan dit schade aan de DNA-moleculen, cellulaire veroudering, mitochondriale disfuncties (verminderde mitochondriale biogenese en functies, evenals een verhoogd ROS/reactief zuurstofspecies-niveau via p53-opgewekte repressie van PGC veroorzaken. -1 / ), en ontstekingen die daardoor verouderen [110–112]. Er werd ook gesuggereerd dat activering van telomerase-activiteit niet alleen de overlevingstijd en de levensduur van zoogdieren verlengt [3,113] maar ook gunstig kan zijn voor de ontwikkeling van kankercellen (door verminderde veroudering en onsterfelijkheid) [2,114].

Kortere telomeren en een lage (of geen) door telomerase-activiteit veroorzaakte veroudering kunnen dus tumorigenese voorkomen, tenminste bij dieren met een lange levensduur [2]. Er werd ook gesuggereerd dat telomere-attritie een rol zou kunnen spelen bij de ontwikkeling van leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer [111]. AMPK en SIRT1 kunnen leeftijdsgebonden telomeerverkorting verzachten via PGC-1 (Figuur 1), wat de gunstige rol van AMPK/SIRT1-activering op neurodegeneratieve ziekten suggereert [115].

Niet alleen de verkorting van telomeren, maar ook chromosomale aneuploïdie, somatische mutaties en kopiemutaties kunnen een rol spelen bij DNA-schade [116]. Bovendien kunnen defecten in DNA-herstelmechanismen (zoals herstel van base-excisie), mitochondriale DNA-mutatie en verstoringen van de nucleaire lamina ook genoominstabiliteit (accumulatie van genetische schade), celdisfunctie en veroudering via veroudering veroorzaken [63,117-119]. (of spelen een rol bij) leeftijdsgebonden ziekten [78].

DNA-schade kan inderdaad het ontstaan ​​van neurodegeneratieve ziekten veroorzaken, zoals de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose [120]. Veranderingen in de integriteit en stabiliteit van DNA kunnen worden veroorzaakt door zowel exogene effecten (bijvoorbeeld door chemische, fysische en biologische agentia) als endogene invloeden (bijvoorbeeld door een toename van het ROS-niveau en DNA-replicatiefouten) [118].

SIRT1 heeft een positieve invloed op DNA-reparatie en daarmee op genomische instabiliteit (Figuur 1), wat erop wijst dat het effect van SIRT1-activering op neurodegeneratieve ziekten wordt verlicht [115].

2.3. Epigenetische veranderingen

Het epigenoom bevat moleculaire schakelaars waarmee genen gedurende het gehele leven kunnen worden geactiveerd of geremd [121]. Er werd aangetoond dat epigenetische veranderingen, zoals veranderingen in DNA-methylatiepatronen (welke methylering omgekeerd evenredig is met genactivatie), hermodellering van chromatine, expressie van niet-coderende RNA's en posttranslationele histon-modificaties ook verouderingsprocessen kunnen bevorderen [78,122].

Er is bijvoorbeeld aangetoond dat (hyper)methylering van promotersequenties van de genen (en in het algemeen van het DNA) kan leiden tot het uitschakelen van genen die bijvoorbeeld verband houden met apoptose [123], terwijl DNA-hypomethylering genactivatie bevordert [124,125]. Er werd ook aangetoond dat veranderingen in het patroon van DNA-methylatie (hypermethylatie of hypomethylatie) afhankelijk van de leeftijd belangrijk kunnen zijn in het verouderingsmechanisme [126] en kunnen worden gebruikt als verouderingsklok (er werd bijvoorbeeld een verband tussen methylcytosine/DNA-methylatie en leeftijd aangetoond) [125,127 ].

Zowel de mondiale afname van DNA-methylering (waarvan hypomethylering leeftijdsgebonden genomische instabiliteit en verlies van telomeerintegriteit kan veroorzaken) als plaatsspecifieke hypermethylering van promotersequenties werden waargenomen op basis van de leeftijd [122-124,128]. Een eerder onderzoek toonde aan dat door leeftijd geïnduceerde hypomethylering werd gecorrigeerd door caloriebeperking [129].

Er is gesuggereerd dat caloriebeperking de SIRT1-transcriptie kan opreguleren, wat leidt tot een toename van histondeacetylering en methylering van DNA, welke effecten de afname van zowel SIRT1-activiteit als DNA-methylering kunnen compenseren, evenals een toename van histonacetylering met de leeftijd en een toename van de levensduur. (bijvoorbeeld door het handhaven van een adequaat DNA-methylatiepatroon en genomische stabiliteit) [90.130] (Figuur 1).

Histone-acetyltransferasen (HAT's) kunnen acetylgroepen aan histonen hechten, wat leidt tot een verhoogde positieve lading en verzwakking van de interactie met DNA, en daardoor de DNA-transcriptie verbetert. Omgekeerd kan HDAC acetylgroepen uit histonen verwijderen, welk effect de interactie tussen histonen en DNA versterkt, wat resulteert in een verminderde transcriptie.

Bijgevolg kunnen antagonisten van HDAC's DNA-transcriptie vergemakkelijken [131,132]. Gebaseerd op deze resultaten hierboven kan de expressie van genen worden geblokkeerd (tot zwijgen gebracht) door niet alleen methylering van DNA (bijv. methylering van promotersequenties van genen), maar ook door deacetylering van histonen, waarbij het voortdurend uitschakelen van genen een belangrijke factor kan zijn bij progressieve veroudering [123]. ].

Bovendien kunnen methylering en demethylering van histonen (door histonmethyltransferasen en demethylasen) en acetylering en deacetylering van histonen (door HAT's en HDAC's) de levensduur, veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten moduleren [124,133,134]. SIRT1-opgewekte deacetylering van Nk2 homeobox 1 kan bijvoorbeeld de levensduur verlengen en verouderingsprocessen bij muizen vertragen [133]. Er is aangetoond dat remmers van HDAC’s (Klasse I, II en IV HDAC’s), zoals Trichostatine A, effectief kunnen zijn bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten en de verlenging van de levensduur [135,136].

Bovendien verminderden HDAC-remmers de dood van motorneuronen, verbeterden de motorprestaties, verhoogden ze de overlevingstijd en resulteerden ze in levensverlenging in een muizenmodel van amyotrofische laterale sclerose [137], herstelden ze het leren van angsten, verminderden de accumulatie van A en verbeterden de cognitieve prestaties in muismodellen. van de ziekte van Alzheimer [138,139] en genereerde neuroprotectie in een model van de ziekte van Parkinson [140].

Er werd ook gesuggereerd dat miRNA’s (microRNA’s; een klasse van kleine niet-coderende silencing RNA’s, die een rol spelen bij de regulatie van mRNA-translatie) de levensduur kunnen bevorderen en een rol kunnen spelen bij zowel neurodegeneratie als leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten [141,142]. Opregulatie van miR-181 in de hippocampus en daarmee samenhangende afname van SIRT1-expressie en, als resultaat, vermindering van synaptische plasticiteit, werden bijvoorbeeld aangetoond in een muismodel van de ziekte van Alzheimer [143].

Als reactie op ernstige, aanhoudende DNA-schade (bijvoorbeeld door oxidatieve stress) voegt geactiveerd poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1) ADP-ribose-eenheden toe aan histonen, wat leidt tot de bevordering van chromatine-relaxatie [144], verbetert PARylatie (genereren van PAR-polymeren als epigenetisch effect) op plaatsen van DNA-schade (verandering) [63] en induceert neuronale celdood via modulatie van genexpressie en mitochondriale dysfunctie [145].

Bovendien werd overmatige PARP1-activering aangetoond bij veroudering en neurodegeneratieve ziekten resulterend in mitochondriale dysfunctie, neuro-inflammatie, ionen en ontregeling van autofagie (en mitofagie; bijvoorbeeld via mTOR-activering) [144,146]. PARP1 versterkt bijvoorbeeld de ontsteking via NF-KB, verlaagt het NAD+-niveau en de SIRT1-activiteit, en speelt een rol bij de verkorting van telomeren en verbetert als gevolg daarvan de veroudering, wat leidt tot neurodegeneratie en een kortere levensduur [144,146,147]. Naarmate de activiteit van SIRT1 met de leeftijd afneemt [91], kunnen onder deze omstandigheden zowel de acetylering (activatie) van PARP1 als de door PAPR veroorzaakte neuro-ontsteking toenemen. Om zijn functies te behouden via het behoud van NAD+-niveaus, kan SIRT1 echter Parp1 deactiveren (deacetyleren) [148].

Bovendien werden verhoogde expressie en excessieve activatie van PARP1 aangetoond bij de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en amyotrofische laterale sclerose [145,149,150]. Zoals is aangetoond kan accumulatie van A en -synucleïne activatie van PAPR1 genereren via bijvoorbeeld een verhoogd niveau van ROS; dus verergert verhoogde PARP1-activiteit de symptomen van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson door respectievelijk de aggregatie van A en -synucleïne te bevorderen [145,149].

Bijgevolg kan PARP1-remming neuro-ontstekingen, ontregeling van autofagie en mitochondriale dysfunctie verlichten en daardoor de ontwikkeling van ontstekings(leeftijd)-gerelateerde neurodegeneratieve ziekten remmen (of hun symptomen verlichten), bijvoorbeeld via SIRT1-activering [146,151].

Er werd ook aangetoond dat een verhoging van het HB-niveau epigenetische (posttranslationele) genregulatie kan veroorzaken door -hydroxybutyrylatie van histonen, resulterend in de regulatie van genexpressie, waardoor cellen worden aangepast aan een veranderde cellulaire energiebron [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com