Gunstige effecten van exogene ketogene supplementen op verouderingsprocessen en leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten Deel 1

Abstract:

De levensverwachting van mensen is tot op de dag van vandaag voortdurend toegenomen, maar hun gezondheidstoestand (healthspan) is niet in vergelijkbare mate verbeterd. Om de enorme medische, economische en psychologische last die uit deze discrepantie voortvloeit te verminderen, is een verbetering van de gezondheid nodig, wat leidt tot het vertragen van zowel verouderingsprocessen als de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten, waardoor de levensduur wordt verlengd.

De levensverwachting is de tijdsduur dat een persoon in deze wereld kan overleven, en wordt beïnvloed door vele factoren, zoals genen, voeding, leefgewoonten, enz. Geheugen is een van de belangrijkste vermogens van het menselijk brein. Het kan ons helpen informatie te verkrijgen, levensfragmenten vast te leggen en correcte beslissingen te nemen. Bestaat er een relatie tussen de twee?

Uit onderzoek is gebleken dat er inderdaad een verband bestaat tussen de levensverwachting en het geheugen. Naarmate mensen ouder worden, neemt hun levensverwachting geleidelijk af. Als ze echter een bepaald gezondheidsniveau kunnen behouden, zoals voldoende beweging en goede eetgewoonten, wordt hun levensverwachting ook verlengd. Op dezelfde manier neemt het geheugen van mensen geleidelijk af naarmate ze ouder worden. Maar als ze stappen kunnen ondernemen om hun geheugenvaardigheden te verbeteren, zullen hun hersenen jong en flexibel blijven.

Zoals we al zeiden is de relatie tussen de levensverwachting en het geheugen complex, maar er is een verband. Hoewel mensen hun genen of levensverwachting niet kunnen bepalen, kunnen ze door hun inspanningen hun gezondheid en geheugen verbeteren. Lichaamsbeweging, het handhaven van goede slaapgewoonten en het eten van meer vers fruit en groenten kunnen bijvoorbeeld de algehele gezondheid en hersenfunctie helpen verbeteren. Bovendien kunnen regelmatige hersenoefeningen, het leren van nieuwe vaardigheden en kennis, deelname aan sociale activiteiten, enz. ook helpen het geheugen te verbeteren.

Samenvattend bestaat er een verband tussen de levensverwachting en het geheugen, maar dit is niet absoluut. Ongeacht de lengte van de levensverwachting moeten we elke dag van het leven koesteren en onze gezondheids- en geluksindex verbeteren door een gezonde levensstijl en een positieve instelling. Laten we samen genieten van de prachtige reis van het leven! Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

De ontwikkeling van nieuwe therapeutische instrumenten om verouderingsprocessen en daarmee samenhangende ziekten te verlichten en de levensverwachting te verhogen is dus een onderwerp van toenemende belangstelling. Het is algemeen aanvaard dat ketose (verhoogde niveaus van ketonlichamen in het bloed, bijvoorbeeld -hydroxybutyraat) neuroprotectieve effecten kan genereren.

Door ketose veroorzaakte neuroprotectieve effecten kunnen leiden tot een verbetering van de gezondheidstoestand en zowel veroudering als de ontwikkeling van gerelateerde ziekten vertragen door verbetering van de mitochondriale functie, antioxiderende en ontstekingsremmende effecten, histon- en niet-histonacetylering, -hydroxybutyrylatie van histonen, modulatie van neurotransmittersystemen en RNA functies.

Het is bewezen dat de toediening van exogene ketogene supplementen een effectieve methode is om een ​​gezonde staat van voedingsketose te induceren en te behouden. Bijgevolg kunnen exogene ketogene supplementen, zoals ketonenzouten en ketonesters, verouderingsprocessen verzachten, het ontstaan ​​van leeftijdsgebonden ziekten vertragen en de levensduur verlengen door ketose.

Deze review heeft tot doel de belangrijkste kenmerken van verouderingsprocessen en bepaalde signaalroutes samen te vatten in samenhang met (vermeende) gunstige invloeden van exogene, door ketogene supplementen opgewekte ketose op de levensduur, verouderingsprocessen, de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten (de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofilaterale ziekten). sclerose), evenals verminderde leer- en geheugenfuncties.

Trefwoorden: ketogeen supplement; ketose; veroudering; levensduur; neurodegeneratieve ziekte; leren; geheugen.

1. Inleiding

Verouderingsprocessen resulteren in de onomkeerbare achteruitgang van normale fysiologische functies (tijdsafhankelijke functionele achteruitgang) en leeftijdsgebonden ziekten. Er is aangetoond dat verschillende genen en omgevingsfactoren cellulaire functies kunnen moduleren, wat kan leiden tot het verschijnen van kenmerken van veroudering, zoals cellulaire veroudering, mitochondriale dysfunctie, verlies van proteostase, telomeer-afslijting, gedereguleerde nutriëntendetectie, uitputting van stamcellen en epigenetische veranderingen [1,2 ].

Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld chronische ontstekingen en veroudering veroorzaken, wat leidt tot een verhoogd risico op leeftijdsgebonden chronische ziekten, zoals neurodegeneratieve ziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer), osteoporose, hart- en vaatziekten, kanker, diabetes, sarcopenie en osteoartritis [1,2 Er is een wereldwijde toename van het aantal ouderen voorspeld, aangezien in 2019 ongeveer 9% van de mensen ouder was dan 65 jaar, en dit aantal zou naar verwachting toenemen tot ongeveer 17% in 2050 [3,4].

De menselijke levensduur neemt toe als gevolg van steeds effectievere therapeutische hulpmiddelen en verbetering van de levensomstandigheden, maar de gezondheidstoestand van patiënten verbetert niet in dezelfde mate. De prevalentie van ouderdomsziekten, zoals neurodegeneratieve ziekten, neemt dus elk jaar voortdurend toe [5,6] en de gevolgen van verouderingsprocessen en daaraan gerelateerde ziekten veroorzaken enorme medische, psychologische en economische lasten voor de mensheid [7].

Om de negatieve gevolgen van verouderingsprocessen en aanverwante ziekten te verminderen en daarmee de negatieve effecten ervan op de gezondheid en de economie te verzachten, zijn verschillende medicijnen ontwikkeld die momenteel klinische tests ondergaan.

Rapamycine en zijn analogen [8-10], metformine [11,12], sirtuin (SIRT)-activatoren [13,14] en senolytica (voor de eliminatie van verouderde cellen) [15] kunnen bijvoorbeeld verouderingsmechanismen moduleren en als gevolg daarvan resulteren in een langere levensduur en een lager risico op ouderdomsziekten.

Om leeftijdsgebonden processen en ziekten te voorkomen, te verlichten en uit te stellen, de gezondheid te verlengen en de levenskwaliteit van de oudere bevolking te verbeteren, is de ontwikkeling van veiligere en effectievere medicijnen en therapeutische hulpmiddelen nodig. Exogene ketogene supplementen ( EKS's), zoals ketonesters (KE's, bijv. R,S-1,3-butaandiol-acetoacetaat diester), ketonzouten (KS's, bijv. Na+/K+- -hydroxybutyraat/HBmineraal zout) en triglyceriden met middellange ketens (MCT's/MCT-oliën die bijvoorbeeld ongeveer 60% capryltriglyceride en 40% caprinezuurtriglyceride bevatten) zijn effectief gebleken wanneer ze samen met een normaal dieet worden gebruikt om een ​​verhoogd bloedketonlichaamsniveau (ketose) te induceren en te behouden [ 16–20].

Er is aangetoond dat het niveau van door EKSs geïnduceerde ketose kan veranderen afhankelijk van leeftijd en geslacht [21]. Ketonlichamen (bijv. HB en acetoacetaat) kunnen het centrale zenuwstelsel (CZS) binnendringen via monocarboxylaattransporters en kunnen worden gebruikt voor de synthese van ATP (adenosinetrifosfaat) via de Krebs-cyclus in hersencellen [22-25]. Er is aangetoond dat EKS's snelle (0.5–6 uur na toediening) en milde tot matige [19,26–29] therapeutische ketose (ongeveer 1–7 mM) kunnen genereren [30,31].

Om therapeutische ketose in stand te houden die tot positieve resultaten leidt, moet de toediening van verschillende hoeveelheden EKS's gedurende enkele dagen of maximaal enkele maanden worden herhaald, afhankelijk van de ziekte, de dosis en het type EKS's. Toediening van 30 g MCT-drank/dag gedurende 6 maanden en 75 gKE/dag gedurende 4 weken kon bijvoorbeeld gunstige effecten veroorzaken bij patiënten met respectievelijk milde cognitieve stoornissen en diabetes type 2 [32,33].

Er is echter gesuggereerd dat niet alleen deze, maar ook andere EKS’s effectieve en veilige ketonlichaamvoorlopers kunnen zijn voor de behandeling van ziekten bij mensen door verhoogde HB-waarden (ketose) [29,32,34,35]. Er is aangetoond dat EKS's goed worden verdragen en veilig zijn (met eventuele milde bijwerkingen) [19,26,28,29,33,36]. Bovendien kan de toediening van EKS’s zowel voedingsbeperkingen als de nadelige effecten van ketogene diëten (bijv. nefrolithiase, obstipatie en hyperlipidemie) omzeilen [37]. De toediening van EKS’s kan dus een veilige en effectieve alternatieve metabolische therapie zijn voor het ketogene dieet.

Er is ook aangetoond dat de toediening van EKSs-gegenereerde therapeutische ketose gunstige effecten op CZS-ziekten kan veroorzaken [34,38,39]. KE's, KS'en en MCT-oliën kunnen bijvoorbeeld anti-epileptische en anti-epileptische effecten veroorzaken [36,40-42], anxiolytische invloed [26,43,44], regeneratie van verwondingen aan het zenuwstelsel [45] en verlichtende effecten op neurodegeneratieve effecten. ziekten (zoals de ziekte van Alzheimer) [41,46-48].

Deze gunstige effecten werden waarschijnlijk veroorzaakt door door ketose veroorzaakte neuroprotectieve effecten, bijvoorbeeld door verbeterde mitochondriale functies, verhoogde ATP-niveaus, verminderde ontstekingsprocessen en verminderde oxidatieve stress [23,24,34,49,50]. Bovendien kunnen ketonlichamen verouderingsprocessen moduleren, waardoor de levensduur wordt verlengd en de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten, zoals neurodegeneratieve ziekten, wordt vertraagd.

Er is aangetoond dat niet alleen ketogene diëten, maar ook de toediening van EKS’s de bloedketonlichaamspiegels kunnen verhogen en behouden [19,26-29], welke ketonlichamen, zoals HB, anti-verouderingseffecten kunnen bevorderen [35,51,52] . Bovendien werd aangetoond dat HB, als een endogeen ligandmolecuul, de hydroxycarbonzuurreceptor 2 (HCAR2- of GPR109A-receptor) kan activeren [53,54]. HCAR2-receptoren komen niet alleen tot expressie in macrofagen, maar ook in de hersencellen, voornamelijk in microglia, evenals in astrocyten en neuronen [54-56].

Het HB-molecuul kan dus via bijvoorbeeld HCAR2-receptoren niet alleen fysiologische maar ook pathofysiologische processen in de hersenen moduleren die verband houden met veroudering en neurodegeneratieve ziekten [55,57,58]. Op basis van de literatuur kan een stijging van het HB-niveau de belangrijkste factor zijn die bijdraagt ​​aan de gunstige effecten op veroudering, levensduur en leeftijdsgerelateerde ziekten na toediening van EKS's. Er is inderdaad aangetoond dat HB het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) van zoogdieren verlaagde [59] en de levensduur van C. elegans verlengde [60].

Daarom hebben we ons in dit overzichtsartikel geconcentreerd op de door HB gegenereerde verzachtende effecten. Hoewel beperkt bewijs de verlichtende invloed van EKS's op de levensduur, verouderingsprocessen en gerelateerde ziekten van het centraal zenuwstelsel ondersteunt, kunnen we veronderstellen dat door EKS's veroorzaakte verhoging van het HB-bloedniveau verouderingsprocessen kan moduleren (verlichten) en de symptomen van leeftijdsgebonden ziekten kan verbeteren door hun neuroprotectieve effecten. kan daarom zowel de veroudering als de ontwikkeling van daaraan gerelateerde ziekten vertragen en de levensduur verlengen.

Deze review bespreekt de kenmerken van veroudering en vermeende anti-verouderings moleculaire mechanismen (routes) waarmee EKS’s hun gunstige effecten kunnen uitoefenen op de levensduur, de gezondheid, het ouder worden, de meest voorkomende leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten (de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale ziekten). sclerose), evenals leren en geheugen.

2. Belangrijkste kenmerken van verouderingsprocessen

Er is aangetoond dat veroudering de meest voorkomende risicofactor is voor het ontstaan ​​van neurodegeneratieve ziekten [2]. Naarmate de levensverwachting van mensen toeneemt, lijden steeds meer mensen aan verschillende soorten neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer [61].

Bovendien is aangetoond dat de ontwikkeling en incidentie van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten, de ziekte van Alzheimer (bijvoorbeeld gekenmerkt door extracellulair seniel, amyloïd-/A-plaque en neurofibrillaire wirwar/hypergefosforyleerde en verkeerd gevouwen Tau-accumulatie in de hersenen; verslechtering van het leervermogen en het geheugen), Ziekten van Parkinson (bijvoorbeeld gekenmerkt door de accumulatie van synucleïne en het verlies van dopaminerge neuronen; tremoren en spierrigiditeit) en amyotrofische laterale sclerose (bijvoorbeeld accumulatie van TAR DNA-bindend eiwit 43; progressieve degeneratie van motorneuronen en motorische defecten; spierzwakte) worden bevorderd door veroudering [6,62-64].

Er is ook aangetoond dat kenmerken van veroudering, zoals verminderde telomeerlengte en/orgenomische instabiliteit, epigenetische veranderingen, mitochondriale dysfunctie, cellulaire veroudering, verlies van proteostase, veranderingen in de activiteit van nutriëntenwaarnemingsroutes en intercellulaire communicatie, evenals uitputting van stamcellen, de oorzaak kunnen zijn van veroudering. worden gedetecteerd bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose.

Bij amyotrofische lateraalclerose kunnen de verminderde telomeerlengte, genomische instabiliteit, cellulaire veroudering en veranderingen in de intercellulaire communicatie echter de belangrijkste bijdragende factoren zijn [63,64]. Daarom karakteriseren we in dit hoofdstuk kort de belangrijkste kenmerken van veroudering en hun verband met de ontwikkeling van de bovengenoemde leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten.

Bovendien presenteren we op basis van de literatuur (bijv. toediening en effecten van xenomorfe geneesmiddelen en calorierestrictie) de belangrijkste signaalroutes die bijdragen aan de modulatie van verouderingsprocessen, wat suggereert dat remming of activering van deze routes gebruikt kunnen worden om niet alleen veroudering te vertragen, maar ook om daarmee samenhangende neurodegeneratieve processen te vertragen. ziekten, het verbeteren van leer- en geheugenfuncties, en het bevorderen van de levensduur.

2.1. Nutriëntenwaarnemingsroutes

Veranderingen in de activiteit van nutriëntendetectieroutes kunnen een rol spelen bij veroudering en de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten. Er is aangetoond dat caloriebeperking en vasten veroudering kunnen vertragen, de levensduur kunnen verlengen, neuroprotectieve effecten kunnen genereren en leeftijdsgebonden ziekten kunnen voorkomen via de energie (voedingsstof) detecterende insuline/insuline-achtige groeifactor (IGF) 1 (IIS) route, AMP (adenosinemonofosfaat) geactiveerde serine-threonineproteïnekinase (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) en transcriptionele factor FOXO's (Forkhead boxOs) [65-68].

Eerdere studies tonen aan dat caloriebeperking de IGF-, insuline-, glucose- en aminozuurniveaus kan verlagen, terwijl de NAD+ (nicotinamide-adenine-dinucleotide) en AMP-niveaus toenemen (Figuur 1).

Deze veranderingen worden waargenomen door de (i) IIS-route, geactiveerd door verhoogde IGF- en glucosespiegels; (ii) AMPK, dat lage energietoestanden detecteert via verhoogde AMP-niveaus; (iii) SIRT1, dat ook lage energietoestanden waarneemt via verhoogde NAD+niveaus (NAD+-afhankelijke proteïnedeacetylase); en (iv) mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR), dat hoge aminozuurniveaus waarneemt, wat leidt tot stressbestendigheid, oxidatief metabolisme, verbeterd DNA-herstel, epigenetische stabiliteit en een langere levensduur [69-71]. Nutriënten 2021, 13, {{7 }} van 38Os) [65-68].

Eerdere studies tonen aan dat caloriebeperking de IGF-, insuline-, glucose- en aminozuurniveaus kan verlagen, terwijl de NAD+ (nicotinamide-adenine-dinucleotide) en AMP-niveaus toenemen (Figuur 1).

Deze veranderingen worden waargenomen door de (i) IIS-route, geactiveerd door verhoogde IGF- en glucosespiegels; (ii) AMPK, dat lage energietoestanden detecteert via verhoogde AMP-niveaus; (iii) SIRT1, dat ook lage energietoestanden waarneemt via verhoogde NAD+-niveaus (NAD+-afhankelijke proteïnedeacetylase); en (iv) mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR), dat hoge aminozuurniveaus waarneemt, wat leidt tot stressbestendigheid, oxidatief metabolisme, verbeterd DNA-herstel, epigenetische stabiliteit en een langere levensduur.

Verminderde activiteit van de IIS-routes kan de levensduur verlengen [72], vergelijkbaar met de door mTOR-remmer rapamycine veroorzaakte verlenging van de levensduur [9]. Er werd ook aangetoond dat verminderde IIS-signalering de aggregatie-gemedieerde toxiciteit van de A 1-42 (amyloïde-peptide 1-42) verminderde, wat suggereert dat verminderde insulinesignalering beschermend kan zijn tegen abnormale aggregatie van eiwitten bij neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer. [73].

Bovendien is mTOR (een serine/threonine-eiwitkinase) de belangrijkste regulator van cellulaire groei en massaaccumulatie, die mTORC1- en mTORC2-complexen bevat [6]. mTORC1 kan signalen van voedingsstoffen, groeifactoren, energie en zuurstofniveaus integreren om celproliferatie en groei te bevorderen (bijv. verbetering van het energiemetabolisme/glycolyse en nucleotide-, eiwit-, evenals lipidensynthese en remming van katabolisme/autofagie) [74,75] ( Figuur 1).

mTORC1 ondersteunt bijvoorbeeld de eiwitsynthese door fosforylering van S6K1 (ribosomaal eiwit S6 kinase 1) en 4EBP1 (eukaryote translatie-initiatiefactor 4E bindend eiwit 1) moleculen, welke processen kunnen worden geactiveerd door Akt-kinase (eiwitkinase B) [6,75, 76] (Figuur 1).

Bovendien kan mTORC1 autofagie onderdrukken via remming van ULK1 (ongecoördineerd/Unc-51-zoals kinase 1), wat de cellulaire homeostase-handhavingsprocessen belemmert (bijvoorbeeld het voorzien in te weinig voedingsstoffen en het verwijderen van beschadigde organellen en verkeerd gevouwen eiwitten) [75,77].

Remming van mTORC1-effecten op autofagie kan dus een belangrijk hulpmiddel zijn om leeftijdsafhankelijke processen (kenmerken van veroudering, zoals verlies van proteostase) te verminderen en een lang leven te bevorderen [6] (Figuur 1). Er werd ook aangetoond dat mTORC2 een rol speelt bij de reorganisatie van het cytoskelet (verbonden met celgroei) en modulatie van celoverleving [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com