Bioactiviteit, biologische beschikbaarheid en darmmicrobiota-transformaties van fenolverbindingen in de voeding: implicaties voor COVID-19

contact emailtina.xiang@wecistanche.comvoor meer informatie

Sinds januari 2020 heeft Elsevier een informatiecentrum voor COVID-19 opgericht met gratis informatie in het Engels en Mandarijn over de romancoronavirus COVID-19. Het informatiecentrum voor COVID-19 wordt gehost op Elsevier Connect, de openbare nieuws- en informatiewebsite van het bedrijf.

Elsevier verleent hierbij toestemming om al haar COVID-19-gerelateerd onderzoek dat beschikbaar is in het COVID-19-bronnencentrum - inclusief deze onderzoeksinhoud - onmiddellijk beschikbaar te maken in PubMed Central en andere door de overheid gefinancierde repositories, zoals de WHO COVID-database met rechten voor onbeperkt hergebruik van onderzoek en analyses in welke vorm of op welke manier dan ook met bronvermelding. Deze machtigingen worden gratis verleend door Elsevier zolang het COVID-19 resource center actief blijft.

Abstract

De uitbraak van mysterieuze longontsteking eind 2019 wordt in verband gebracht met wijdverbreide onderzoeksinteresse wereldwijd. Decoronavirusziekte-19(COVID-19) richt zich op meerdere organen via ontstekings-, immuun- en redoxmechanismen, en tot nu toe is er geen effectief medicijn voor de profylaxe of behandeling geïdentificeerd. Het gebruik van bioactieve stoffen in de voeding, zoals fenolische verbindingen (PC), is naar voren gekomen als een vermeende voedings- of therapeutische aanvullende benadering voor COVID-19. In de huidige studie worden wetenschappelijke gegevens beoordeeld over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de bioactiviteit van pc en hun nut bij de beperking van COVID-19. In aanvulling,antioxidant, antivirale, ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten van pc-voeding worden bestudeerd. Bovendien worden de implicaties van de spijsvertering op de vermeende voordelen van pc-voeding tegen COVID-19 gepresenteerd door de biologische beschikbaarheid en biotransformatie van pc door de darmmicrobiota aan te pakken. Ten slotte, veiligheidskwesties en mogelijke interacties tussen geneesmiddelen van pc en hun implicaties voorCovid-19-19therapieën worden besproken.© 2021 Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden. Trefwoorden: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; Curcumine; resveratrol; Quercetine; Oxidatieve stress; ontsteking; Immuunsysteem.

1. Inleiding

De uitbraak van het ernstige acute respiratoire syndroom eind 2019 heeft wereldwijd geleid tot een groot gezondheidsprobleem. De ziekte veroorzaakt doorcoronavirus (COVID-19)is gestart in Wuhan (China) en heeft zich over de hele wereld verspreid. Daarom heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de ziekte uitgeroepen tot pandemie. Tot 28 april 2021 registreerde de WHO meer dan 145 miljoen geïnfecteerde gevallen en het aantal sterfgevallen bedroeg meer dan 3 miljoen [172]. De ziekteverwekker, een nieuw ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS CoV-2), behoort tot een grote familie van virussen die dieren en mensen kunnen infecteren en ademhalings-, gastro-intestinale, lever- en neurologische aandoeningen veroorzaken [168]. De SARS-CoV-2 heeft een hogere overdraagbaarheid en besmettelijkheid, maar een lager sterftecijfer in vergelijking met andere coronavirussen (CoV's), zoals die welke het ernstige acute respiratoire syndroom (SARS-CoV) en het ademhalingssyndroom in het Midden-Oosten (MERS) veroorzaken. -CoV) [93].

De meeste met SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen zijn asymptomatisch of hebben milde symptomen, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van de activering van het immuunsysteem. De ziekte evolueert echter naar acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), acute hartcomplicaties, meervoudige orgaandisfunctiesyndromen, septische shock en overlijden bij ongeveer 20 procent van de geïnfecteerden (gewone mensen met enige comorbiditeit) [52]. Aangenomen wordt dat deze complicaties verband houden met ernstigeopruiendenoxidatieve stressreacties geïnduceerd door virale replicatie [175].

Ondanks de ernst van de ziekte is er geen effectieve therapie beschikbaar om de resultaten te verbeteren bij patiënten met vermoede of bevestigdeCovid-19-19. In deze context hebben voedingsstrategieën om het risico te verminderen of de symptomen van COVID te verminderen- 19 veel aandacht gekregen. Als een niet-farmacologische complementaire benadering is voedingssuppletie van nutraceuticals en probiotica gemakkelijk verkrijgbaar en vertoont deze geen of weinig bijwerkingen [66,67]. In dit opzicht zijn fenolische verbindingen (PC) naar voren gekomen als vermeende voedings- of aanvullende therapieën voor COVID- 19 omdat deze verbindingen worden geassocieerd met gezondheidsvoordelen tegen verschillende pathologieën [47]. Bovendien vertoont pc prebiotische effecten, die de darmmicrobiota beïnvloeden en gastro-intestinale complicaties verminderen die zijn gemeld bij COVID-19. PC wordt gemetaboliseerd door de darmmicrobiota en de resulterende producten kunnen in de darm worden geabsorbeerd en gunstige effecten hebben op verschillende organen [149].

Ondanks de bestaande literatuur over de effecten van pc tegen verschillende virussen, hebben slechts enkele onderzoeken hun werking tegen CoV's aangetoond [8,98]. Een recent onderzoek heeft het potentiële vermogen van pc bij de preventie en therapie van COVID-19 beoordeeld door moleculaire routes aan te pakken die door pc worden gemoduleerd [89]. Deze review besprak echter niet de impact van spijsvertering en metabolisme op de biologische beschikbaarheid van PC of de effecten van darmmicrobiota-afgeleide PC-metabolieten op de vermeende rol van PC inCovid-19-19. Bovendien werden veiligheidskwesties en mogelijke interacties tussen geneesmiddelen niet behandeld.

Deze beoordeling vat het huidige bewijs samen met betrekking tot de bioactieve mechanismen van pc-voeding tegen COVID-19-manifestaties, evenals de invloed van biologische beschikbaarheid en darmmicrobiota-transformaties op de vermeende effecten van pc. Bovendien zijn veiligheidsproblemen en de interactie van een voedings-pc met medicijnen die worden gebruikt om bepaalde COVID-19-verschijnselen te verminderen, aangepakt.

2. Methoden:

De databases PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) en ScienceDirect (HTTPS:// www.sciencedirect.com) werden gebruikt om artikelen te zoeken op een combinatie van termen:coronavirus, Covid-19-19, SARS, MERS, influenza, NF-kB, cytokinestorm, immunomodulatie, EN fenolverbindingen, anthocyanines, flavonoïden, isoflavonen, voeding, fytochemicaliën, bioactieve stoffen enoxidatieve stress. Omdat dit geen systematische review was, werden er geen uitsluitings- en inclusiecriteria gedefinieerd. Alle artikelen tot en met 20 augustus 2020 zijn in overweging genomen en de artikelen die relevante gegevens voor de discussie opleveren, zijn meegenomen in de review.

3. Overzicht van SARS-CoV-2-infectie

CoV's zijn omhulde en enkelstrengs RNA-virussen die een grote verscheidenheid aan gastheersoorten infecteren. Structureel hebben CoV's vier structurele eiwitten: spike (S), membraan, envelop en nucleocapside [181]. S-eiwit bemiddelt het binnendringen van SARS-CoV-2 in de gastheercel door binding aan de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) -receptor in gastheercellen [145]. De CoV-invoer activeert het transmembraanprotease serine 2 (TMPRSS2); dit is, samen met ACE2, de belangrijkste bepalende factor voor het binnendringen van dit virus [145].

CoV-replicatie wordt gemedieerd door RNA-polymerase om polyproteïnen te produceren. Deze polyproteïnen worden verwerkt door virusproteasen, papaïne-achtige protease (PLPro) en serine-hoofdprotease (chymotrypsine-achtige protease-3CLPro). Vervolgens wordt viraal boodschapper-RNA (mRNA) gebruikt om virale eiwitten te construeren (rijping) die vervolgens worden vrijgegeven [185]. Helicase (Nsp13) is een sterk geconserveerd enzym in alle CoV's en is cruciaal voor virale replicatie, waardoor het een veelbelovend doelwit is voor antivirale therapieën [137].

Na de SARS-CoV-2-infectie veroorzaakt de toename van de virale last eenopruiendcytokinestorm, een uit de hand gelopen cytokine-afgifte, leidend tot een hyperinflammatoire aandoening in de gastheer [96]. De nucleaire factor kappa B (NF-KB) speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de expressie van een groot aantal genen die betrokken zijn bij immuun- en ontstekingsreacties [176]. Eenmaal geactiveerd, bevordert de NF-KB-route ook T- en B-celdifferentiatie [92,117].

Een van de belangrijkste routes voor NF-ĸ-activering na CoV-infectie is de myeloïde differentiatie primaire respons 88 (MyD88) route via patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Deze route induceert een verscheidenheid aan pro-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine (IL)-6 en TNF- [60,153]. ACE2 wordt samen met SARS-CoV-2 aan endocytose onderworpen, wat resulteert in een verlaging van ACE2 op cellen, gevolgd door een verhoging van het serum angiotensine II (Ang II) [61]. Ang II werkt zowel als een vasoconstrictor en pro-opruiendcytokine via de Ang II-receptor type 1 (AT1R). De Ang II-AT1R-as activeert NF-ĸ en induceert tumornecrosefactor- (TNF-), epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en oplosbare vorm van IL-6-receptor (SIL-6R ) via desintegrine en metalloprotease 17 (ADAM17) [60,61,153]. Dus hoe hoger de viral load, hoe lager de concentratie van ACE-2 als gevolg van virusbinding, wat verhoogde niveaus van Ang II in het serum veroorzaakt, waardoor de NF-ĸ-route wordt geactiveerd. Van bepaalde glucocorticoïden, zoals methylprednisolon, prednison en dexamethason, is gemeld dat ze de activering van NF-κ remmen en worden gebruikt bij de behandeling vanCovid-19-19in verschillende landen [150]. Stoffen met hetzelfde werkingsmechanisme zouden dus belangrijke mogelijke middelen zijn om deze ziekte in te dammen.

De overproductie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en ontbering vanantioxidantmechanismen zijn cruciale gebeurtenissen voor virale replicatie en de daaropvolgende virusgerelateerde ziekte [21,33]. Bovendien zijn variaties in cellulaire pH, afname van verlaagde glutathion (GSH) niveaus en de activiteit van de NADPH-oxidase (NOX) familie belangrijke gebeurtenissen. De NOX4-afgeleide ROS-productie wordt gemoduleerd door ACE2 [21,33]. Bovendien kunnen vrije radicalen, zoals superoxide-anionradicaal (O2•–), chlooroxide (ClO–), stikstofmonoxide (NO) en peroxynitriet (ONOO–) de doodsoorzaak zijn door een virus-geïnduceerde longontsteking [173]. Bovendien treedt oxidatieve stress niet alleen op door ROS die vrijkomt, maar ook door pro-oxidant cytokinen, zoals TNF- en IL-1, die vrijkomen door fagocytactivering [141].

Oxidatieve stressspeelt een cruciale rol in de pathogenese vanCovid-19-19. Het bestendigt de cytokine-storm en verergert hypoxie, inclusief mitochondriale disfunctie [18]. De wisselwerking tussen ROS en cytokinestorm genereert een zichzelf in stand houdende cyclus tussen de cytokinestorm en oxidatieve stress, wat leidt tot multi-orgaanfalen bij ernstige COVID-19-patiënten bij wie de toestand zich ontwikkelt tot sepsis en shock [18.173].

De Nrf2-bemiddeldeantioxidantsysteem is een essentieel mechanisme om cellen te beschermen tegen oxidatieve schade. Onder oxidatieve stress wordt de transcriptiefactor Nrf2 (nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2) naar de kern verplaatst en activeert op gecoördineerde wijze cytoprotectieve genen tegen oxidatieve stress (OS) door te binden aanantioxidantresponsief element (ARE) in het promotorgebied van DNA. Bovendien reguleert Nrf2 de genen die betrokken zijn bij immuniteit en ontsteking, evenals bij de mechanismen die de virale gevoeligheid en replicatie van respiratoire en niet-respiratoire infecties beïnvloeden [73,79,121,152,39,86].

Een keerCovid-19-19is aangetoond dat het zich op meerdere organen richt via ontstekings-, immuun- en redox-mechanismen. Bioactieve stoffen in de voeding die deze mechanismen moduleren, kunnen een voedingsalternatief zijn om de ernst van de ziekte onder controle te houden.

4. Mogelijke rol van pc op SARS-CoV-2-manifestaties

PC heeft ten minste één aromatische ring waaraan een of meer hydroxylgroepen zijn bevestigd. Volgens hun chemische structuur kunnen ze worden onderverdeeld in verschillende klassen: fenolzuren, tannines, lignanen, flavonoïden, stilbenen, coumarines en curcuminoïden (aanvullend materiaal, figuur S1). Het zijn producten van het secundaire metabolisme van planten, die essentiële functies bieden, waaronder het beschermen van planten tegen herbivoren en microbiële infectie, aantrekking voor bestuivers en zaadverspreidende dieren, allelopathische effecten, UV-bescherming en signaalmoleculen tijdens de vorming van stikstofbindende wortelknobbeltjes [56,32]. In de menselijke voeding is pc verantwoordelijk voor de gezondheidsbevorderende effecten vanwege zijnantioxidant, ontstekingsremmende, immuun- en prebiotische eigenschappen [151]. Toenemend bewijs suggereert dat een bescheiden langdurige inname van pc gunstige effecten kan hebben op de incidentie van chronische ziekten ([114]; Paquette, 2017; [130]). Ondanks een paar menselijke interventiestudies naar het effect van pc om te voorkomen en mogelijk te behandelenCovid-19-19, van deze verbindingen is al gemeld dat ze antivirale activiteit vertonen tegen CoV-infectie en ook sterk zijnantioxidanten ontstekingsremmende eigenschappen, wat wijst op hun mogelijke rol bij het verminderen van deze infectieziekte.

4.1. Antivirale werking van pc tegen COV-infecties

Een goed antiviraal middel zou de groei van virussen in geïnfecteerde cellen moeten voorkomen door hun hechting, penetratie, ontmanteling, genoomreplicatie en genexpressie te remmen. Tabel 1 vat de onderzoeken naar de antivirale effecten van PC tegen CoV's samen.

4.1.1. Thee PC

PC is het belangrijkste bioactieve bestanddeel van Camellia sinensis L., waarvan de bladeren worden gebruikt voor de bereiding van groene en zwarte thee [36]. De antivirale activiteit van groene thee en zwarte thee PC bij de profylaxe en behandeling van COVID-19 is onlangs beoordeeld [112].

Moleculaire docking-onderzoeken (computationele procedures voor het zoeken naar liganden die passen in de bindingsplaats van het eiwit) hebben {{0}}isotheaflavine-3-gallaat, theaflavine-3,3-gallaat, en looizuur als effectieve 3CLPro-remmers (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" die="" vermoedelijk="" de="" cov-replicatie="" zouden="" beïnvloeden.="" onderzoekers="" meldden="" dat="" de="" gallaatgroep="" die="" aan="" de="" 3'-positie="" is="" bevestigd,="" belangrijk="" is="" voor="" interactie="" met="" 3clpro.="" een="" ander="" recent="" in="" silico-onderzoek="" onthulde="" de="" sterke="" interactie="" van="" epigallocatechinegallaat="" (egcg),="" epicatechinegallaat="" (ecg)="" en="" gallocatechine-3-gallaat="" (gcg)="" met="" een="" of="" beide="" katalytische="" residuen="" van="" 3clpro="" [54].="" bovendien="" werd="" voorspeld="" dat="" de="" complexen="" tussen="" protease="" en="" deze="" pc="" zeer="" stabiel="" zouden="" zijn.="" theaflflavine,="" de="" verbinding="" die="" verantwoordelijk="" is="" voor="" de="" oranje/zwarte="" kleur="" van="" zwarte="" thee,="" is="" een="" krachtige="" remmer="" van="" het="" rna-polymerase="" van="" sars-cov-2="" [94].="" catechinegallaat="" (cg)="" en="" gallocatechinegallaat="" (gcg)="" vertoonden="" een="" hoge="" remmende="" activiteit="" tegen="" sars-cov-2="" n-eiwit="" op="" een="" concentratieafhankelijke="" manier="" en="" beïnvloedden="" de="" virusreplicatie.="" deze="" pc's="" met="" een="" concentratie="" van="" 0,05="" µg/ml="" vertoonden="" meer="" dan="" 40="" procent="" remmende="" activiteit="" op="" een="" met="" kwantumdots="" geconjugeerde="" rna-oligonucleotide-ontworpen="" chip="">

4.1.2. Curcumine

Curcumine is gesuggereerd als een mogelijke behandelingsoptie voor patiënten met COVID-19 [187] omdat het ACE2 remt en de toegang van SARS-CoV-2 in de cellen onderdrukt [158]. In een ander moleculair docking-onderzoek vertoonde curcumine een remmend effect op SARS-CoV-2 S-eiwit en zijn cellulaire receptor ACE2, met een hogere affiniteit dan geneesmiddelen zoals nafamostat en hydroxychloroquine [105]. Bij een EC50 van meer dan 10 M remde curcumine de virusreplicatie door het aantal S-eiwitten dat aanwezig is in de kweek van Vero E6-cellen die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV [169] te verminderen.

4.1.3. resveratrol

Het beschermende effect van resveratrol tegen meerdere virussen is onlangs beoordeeld [1]. Resveratrol bindt stabiel aan het virale eiwit/ACE2-receptorcomplex van SARS-CoV-2, wat aangeeft dat het een veelbelovend middel is tegen COVID-19 door het virus S-eiwit te verstoren [162]. Bovendien verminderde het stilbeen de expressie van N-eiwit in SARS-CoV-2 en verminderde het de apoptose van Vero E6-cellen. Bovendien verlichtte resveratrol de door MERS-CoV geïnduceerde Vero E6-celdood, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een antiviraal effect omdat de MERS CoV-RNA- en virustiterniveaus lager waren in met resveratrol behandelde cellen (150-250 µM) [91].

4.1.4. Quercetineen gerelateerde PCA

recente review leverde bewijs voor het gebruik vanquercetinesamen met vitamine C in de therapieën en profylaxe van

COVID-19 (Colunga [15]).Quercetinewerd door de supercomputer SUMMIT drug-docking screen en Gene Set Enrichment Analyses van expressieprofileringsexperimenten geïdentificeerd als een goede therapeutische kandidaat tegen SARS-CoV-2-infectie [55]. Volgens dit systeem isquercetineremde de expressie van verschillende potentiële COV-infectiebevorderende genen [55]. Bovendien hebben docking-onderzoeken aangetoond dat myricetine en het myricetine-bevattende fytomedicine Equivir binden aan de ACE2-receptor en SARS-CoV-2-geïnduceerde COVID-19 [119] voorkomen.Quercetineremde 3CLPro van MERS-CoV (IC50=34.8 µM), terwijl er geen remmende activiteit werd gedetecteerd tegen MERS-CoV PLPro [124]. Andere pc's die verband houden met quercetine, zoals myricetine en scutellarine, vertoonden een remmende werking tegen SARS-CoV-helicase [183]. Luteoline, een pc die structureel verwant is aan quercetine, remde effectief de binnenkomst van wildtype SARS-CoV in Vero E6-cellen [182]. In een recente studie remde het Chinese medicijn Lianhuaqingwen, dat quercetine, luteoline en kaempferol bevatte, de replicatie van SARS-CoV-2 met een IC50-waarde van 411,2 µg.mL–1 in Vero E6-cellen [138].

4.1.5. PC van diverse bronnen

Sambucus nigra-extract is een bron van verschillende anthocyanines (cyanidine {{0}}sambubioside is goed voor bijna de helft) en quercetine 3-rutinoside [161]. S. nigra-extract (0.004 g/ml) verlaagde de titers van infectieus bronchitisvirus (IBV). Dit virus is een pathogeen kippencoronavirus en de aantasting van het virale membraan is het meest waarschijnlijke mechanisme dat door werknemers wordt gemeld, waardoor de envelopstructuur en de vorming van blaasjes in gevaar komen [23]. Forsythia suspensa Vahl. wordt veel gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde en is rijk aan Forsythoside A. Deze PC remde CEK-infectie door IBV op een dosisafhankelijke manier (0,16–0,64 mM). Er werd een direct virusdodend effect waargenomen bij toediening van de pc

vóór IBV, maar niet wanneer cellen eerder waren geïnfecteerd [90]. Papyriflavonol A, aanwezig in Broussonetia papyrifera, is de krachtigste remmer van PLPro, met een IC50-waarde van 3,7 µM [124]. Andere PC van dezelfde plant (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyisolonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-methyl but-2- enyl)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflavaan, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F en kazinol J) waren krachtiger tegen PLPro dan tegen 3CLPro. Een moleculair koppelingsonderzoek onthulde dat hesperidine, mandarijn en naringenine van Citrus sp. presenteerde een hoge affiniteit voor het receptorbindende domein van het S-eiwit en het proteasedomein van ACE2 van de gastheercel [158].

4.2. Antioxiderende eigenschappen

De antioxidantcapaciteit van pc is de afgelopen jaren uitgebreid onderzocht. Het vormt vaak de basis voor verschillende van hun beschermende effecten op levende cellen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het vermogen van pc-antioxidanten omvatten het vermogen om metaalionen te cheleren, het opruimen van ROS en het beschermen van antioxidantafweer [103].

4.2.1. Directe antioxiderende eigenschappen

Het directe wegvangende vermogen van PC wordt uitgeoefend door deel te nemen aan reacties waarbij één elektron wordt gedoneerd (dwz als een H) of door hydroperoxide te reduceren tot alcohol. Dit voorkomt de vorming van de hydroxyl- of alkoxylradicalen [45]. De antioxidantactiviteit van PC is direct gerelateerd aan hun chemische structuren [5]. De aanwezigheid van -CH2COOH en -CH=CHCOOH-groepen op de benzeenring in fenolzuren versterken hun antioxidantactiviteiten in vergelijking met de -COOH-groep (aanvullend materiaal, Fig. S1). Bovendien bevorderen methoxyl (-OCH3) en fenolische hydroxyl (-OH) groepen de antioxiderende activiteiten van deze klasse van PC's [25]. Voor flavonoïden is het belangrijkste structurele kenmerk dat bijdraagt ​​​​aan een hoog opruimingsvermogen de B-ringhydroxylstructuur [139] (aanvullend materiaal, Fig. S1). De hydroxylgroepen op deze ring doneren waterstof en elektronen om ROS te stabiliseren, inclusief hydroxyl- en peroxylradicalen, waardoor een radicale vorm van de antioxidant ontstaat met een grotere chemische stabiliteit dan het initiële radicaal. De vorming van deze relatief langlevende radicalen kan door radicalen gemedieerde oxidaties [127] die betrokken zijn bij verschillende ziekten, waaronder SARS-CoV-2-infectie, wijzigen. Bovendien zou het metaalchelerend vermogen kunnen bijdragen aan de antioxiderende eigenschappen van pc. Flavonoïden vertonen sterke nucleofiele centra met een hoge affiniteit voor metaalionen; het zijn primaire katalysatoren die verantwoordelijk zijn voor de productie van ROS door cellen [48].

4.2.1.1. Op cellen gebaseerde onderzoeken.

De buitensporige niveaus van ROS, samen met een afname van de antioxidantafweer die wordt gegenereerd door SARS-CoV-2-infectie, veroorzaken schadelijke effecten op de functies van longcellen (longepitheel- en endotheelcellen) en rode bloedcellen (RBC's) (die het celmembraan aantasten). en de functionaliteit van de heemgroep), die hypoxische ademhalingsinsufficiëntie veroorzaakte die werd waargenomen in de meeste ernstige gevallen van COVID-19 ([83]; [115]). Daarom kunnen vrije radicalen, zoals PC, gunstige co-adjuvante therapieën zijn voor de meest kwetsbare patiënten.

Tabel S1 (aanvullend materiaal) presenteert een aantal pc's met antioxiderende eigenschappen die zijn waargenomen in verschillende cellijnen, waaronder longepitheel- en endotheelcellen, en RBC's. In het bijzonder speelt het stilbeen-resveratrol een potentiële therapeutische rol in longepitheelcellen door oxidatieve stress te verminderen die wordt gegenereerd na infectie met Pseudomonas aeruginosa [19] en Streptococcus pneumoniae [188]. Het antioxiderende effect van resveratrol is ook aangetoond in i) vasculaire endotheelcellen van de long, waar 0.1 tot 10 µM van de verbinding HMGB1-veroorzaakte mitochondriale oxidatieve schade en de endotheelbarrière van de long beschermde [35 ] en in ii) RBC's, waar 100 µM van de verbinding celoxidatie verhinderde die werd gegenereerd door H2O2 [135]. Het antioxidantpotentieel van resveratrol tegen H2O2-geïnduceerde oxidatieve stress in RBC's wordt versterkt door de interactie van andere PC's in rode wijnextract [154].

Zoals weergegeven in tabel S1 (aanvullend materiaal), vertoonde PC van olijfolie, groene thee en citrusvruchten een beschermend antioxiderend effect in longepitheelcellen en RBC's. Van bepaalde olijfolie-PC's oefenden 3,4-dihydroxyfenylethanol-elenolzuur en hydroxytyrosol de hoogste beschermende activiteit uit bij 3 µM in AAPH-geïnduceerde oxidatieve stress in rode bloedcellen [123]. Oleuropeïne (462,5 µM) verminderde de oxidatieve stressstatus van longepitheelcellen A549, terwijl dit effect meer uitgesproken was wanneer de verbinding werd ingekapseld in nanogestructureerde lipidedragers [63]. Onder groene thee PC onderdrukte EGCG (30 µM) het meest effectief de AAPH-geïnduceerde hemolyse in rode bloedcellen [85] en de flflavonoïde fractie van sinaasappel- en bergamotsappen (die vicenine-2, neohesperidine, narirutine, hesperidine, naringenine, tangeritine bevatten , en nobiletin) verminderde ROS-generatie in longepitheelcellen [43].

4.2.1.2. Menselijke studies.

De antioxidantactiviteit van PC is voornamelijk in vitro of in vivo onderzocht met behulp van diermodellen [41,103], terwijl studies op mensen, dwz klinische proeven, nog steeds beperkt zijn. Tabel S2 (aanvullend materiaal) vat onderzoeken samen naar de antioxiderende effecten van enkele van de geselecteerde pc's bij mensen. De mogelijkheid van een directe in vivo antioxidantwerking is altijd in twijfel getrokken omdat het de aanwezigheid van PC vereist op de exacte locatie van de vorming van ROS. Deze aanwezigheid kan worden beperkt door de lage biologische beschikbaarheid van PC, die grotendeels wordt toegeschreven aan hun slechte absorptie in de darm, snelle metabolisatie en snelle eliminatie [24]. Het metabolisme en de biologische beschikbaarheid van PC [30,103] zijn cruciale aspecten die in overweging moeten worden genomen voor een meer uitgebreide beoordeling van het gezondheidsbevorderende effect van deze verbindingen, zoals verder besproken in sectie 6. Desalniettemin zijn er bepaalde onderzoeken uitgevoerd met antioxidantrijke voedingsmiddelen en dranken die aantoonden dat pc van thee (zwart en groen), wijn, druiven, olijfolie, bessen en fruit en groenten de antioxidantstatus (plasma-antioxidantactiviteit) bij gezonde proefpersonen verbeterde (aanvullend materiaal, tabel S2).

4.2.2. Genetische modulatie van enzymatische antioxidantafweer

Onlangs is gemeld dat de werkingsmechanismen van pc meer processen omvatten dan directe opruiming van ROS. Deze verbindingen activeren bijvoorbeeld i) transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de Nrf2-ARE-route en induceren antioxidante enzymen, ii) vertonen een xenohormetisch effect en iii) verbeteren de celhomeostase vanwege hun bindingsactiviteit aan peptiden en eiwitten [155] .

Hoewel recente onderzoeken het mogelijke gebruik van bepaalde pc's bij de behandeling van COVID hebben gemeld-19, waren ze vooral gericht op de antivirale activiteitsmechanismen [101]. Vervolgens zijn de effecten van pc op het endogene antioxidantsysteem door de Nrf2-route [77] en de implicatie ervan voor COVID-19-therapie te moduleren, nauwelijks besproken. PB125, een fytochemisch voedingssupplement met een mengsel van extracten met carnosol (6 procent) en carnosinezuur (15 procent) van Rosmarinus Officinalis, withaferine A (2 procent) van Withania somnifera en luteoline (98 procent) van Sophora japonica in een verhouding van 15: 5: 2 (m / m / m) en geëxtraheerd met 50 mg van het gemengde poeder per ml in ethanol, was een krachtige Nrf2-activator in concentraties variërend van 4 tot 22 µg / ml in de HepG2-cellijn [65] . Verder reguleerde PB125 de mRNA-expressie van ACE2 en TMPRSS2 bij een concentratie van 16 µg/ml in humane lever-afgeleide HepG2-cellen [107]. Bovendien reguleerde PB125 aanzienlijk 36 genen die coderen voor cytokinen in endotoxine-gestimuleerde primaire humane endotheelcellen van de longslagader. Aangezien verschillende van deze cytokines werden geïdentificeerd in de "cytokinestorm" die werd waargenomen in fatale gevallen van COVID-19, suggereerde de onderzoeksgroep dat Nrf2-activering de intensiteit van de storm aanzienlijk verminderde bij patiënten die door COVID werden getroffen-19 [107].

PC moduleert het endogene antioxidantsysteem tijdens bepaalde virale infecties [80]. Orale suppletie met quercetine (1 mg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen) parallel aan de instillatie van het influenzavirus verhoogde de activiteiten van catalase (CAT) en superoxide dismutase (SOD) en de concentratie van GSH. Daarom zou quercetine de longen kunnen beschermen tegen ROS geproduceerd tijdens influenzavirusinfectie door endogene antioxidanten te herstellen. Quercetine (20 µg/L) induceerde tegelijkertijd de translocatie van Nrf2 van het cytosol naar de kern en de expressie van heem-oxygenase (HO-1) en NAD(P)H-chinondehydrogenase 1 (NQO1) (andere enzymen gereguleerd door de Nrf2-route) in alveolaire macrofagen, wat suggereert dat de suppletie met quercetine gunstig was bij de behandeling van respiratoire virale infecties [179]. Dienovereenkomstig zijn verhoogde antioxidantafweermechanismen besproken door Nrf2 door flavonoïden te activeren [143] en dragen deze waarschijnlijk bij aan hun ontstekingsremmende eigenschappen. Bovendien gaven verschillende andere onderzoeken aan dat flavonoïden de ontstekingsreactie moduleren door routes te activeren die de transcriptie van antioxidant- en ontgiftingsafweersystemen induceren [131]. Dit samenspel tussen antioxiderende en ontstekingsremmende effecten van pc versterkt hun vermeende gunstige rol tegen manifestaties van SARS-CoV-2-infectie.

4.3. Immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten

Het immunomodulerende vermogen van PC wordt bewezen door zijn vermogen om de NF-k-route te moduleren door de activering van IKK te onderdrukken of door de binding van NF-KB aan DNA te voorkomen. Bovendien moduleert PC de expressie van pro-inflammatoire genen en cytokineproductie, naast het beïnvloeden van verschillende populaties van immuuncellen [165.174].

Natural killer (NK), T- en B-cellen zijn bijzonder belangrijk voor de bestrijding van COVID-19-infectie, omdat ze cruciale spelers zijn in de immuunrespons tegen bacteriën en virussen. Lymfopenie (dwz een laag aantal T-, B- en NK-cellen) is een van de tekenen van een COVID- 19-infectie. Dus therapeutische of dieetmiddelen die het aantal immuuncellen verhogen, zijn relevant [95].

De toediening van uit Cassia auriculata afkomstige PC (25-100 mg/kg lichaamsgewicht) verhoogde het aantal T- en B-cellen, evenals de proliferatie en gevoeligheid van T-cellen bij oude ratten [71]. Resveratrol (2,5 µg/ml) verhoogde niet alleen het percentage CD4 plus en CD8 plus T-cellen, maar stimuleerde ook de activiteit van CD8 plus T-lymfocyten en NK-cellen [42]. Honokiol, een PC geëxtraheerd uit de bast van de magnoliaboom, met 120 mg/kg lichaamsgewicht, verhoogde de frequentie van dendritische cellen en de telling en activering van CD4 plus T-cellen in een in vivo sepsismodel [74]. In vitro en in vivo studies gaven aan dat EGCG de migratie van monocyten remde en de regulerende T-celpopulaties verhoogde [110,166].

Meerdere PC's, zoals narirutine [58], buteïne [69], trans cinnamaldehyde en 2-methoxycinnamaldehyde [134], hydroxytyrosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], excisanine A [64], Van kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), sinapic acid [186] en malvidine [31] is beschreven dat ze de activering van de NF-k-route remmen. Naast geïsoleerde pc, remmen plantenextracten die meerdere pc's bevatten, namelijk fenolzuren, flavonoïden en zelfs pc-precursoren zoals kininezuur en shikiminezuur, de NF-k-route in vitro bij concentraties variërend van 10 tot 300 µg/ml [126.189] .

Cytokinestorm, massasecretie van pro-inflammatoire cytokines, is een van de ergste tekenen van de COVID-19-pathologie, wat vaak leidt tot grote complicaties [27,96,111]. Dienovereenkomstig hebben onderzoeken aangetoond dat PC de secretie van pro-inflammatoire cytokinen onder verschillende omstandigheden kan remmen. Zo verlaagde kaempferol (28,62 µg/ml) de concentratie van IFN- in menselijke volbloedculturen significant, terwijl oleuropeïne (54,05 µg/ml) de concentratie van IL verlaagde-1 [113]. Resveratrol verlaagde de niveaus van TNF- en IL-6 in vivo (100 mg/kg lg/dag) [146] en in HTLV- 1-geïnfecteerde CD4 plus T-lymfocyten (20-40 µg/ml) [ 49]. Bovendien werd de secretie van TNF- en IL-6 in humane primaire monocyten verminderd door oligonol (25 µg/ml), een van lycheevruchten afgeleid mengsel van PC met laag molecuulgewicht [88]. Bij concentraties variërend van 10,8 tot 61 µg/ml remden quercetine, fisetine, apigenine, resveratrol en rutine de productie van IL-6, terwijl curcumine en gedeeltelijk fisetine (respectievelijk 7,4 en 11,4 µg/ml) de productie onderdrukten van TNF- in macrofagen geïnfecteerd met dengue-virus (DENV-2) [70]. Bovendien reguleerden fisetine, apigenine en resveratrol de productie van IL-10, terwijl rutine en fisetine de productie van IFN- [70] remden. Al met al toonden deze gegevens aan dat de immunomodulerende en ontstekingsremmende eigenschappen van pc-voeding een mogelijke rol ondersteunen voor pc-gebaseerde adjuvante voedingsstrategieën om de inflammatoire storm die kenmerkend is voor COVID-19 te bestrijden, naast het verminderen van de complicaties die gepaard gaan met deze ontsteking .

5. Menselijke onderzoeken naar pc-gebruik bij COVID-19

Hoewel schaars, onderzoeken bepaalde lopende onderzoeken het therapeutisch potentieel van pc voor COVID-19-patiënten. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie rapporteerden COVID-19-patiënten die gedurende 14 dagen een dagelijkse dosis van 160 mg van een nano-micellaire vorm van curcumine kregen, verminderde IL-6 en IL{{ 8}} expressie en secretie in serum in vergelijking met de placebogroep [159]. Momenteel zijn er drie klinische onderzoeken geregistreerd bij ClinicalTri als.gov waarbij gebruik wordt gemaakt van pc om de ontsteking veroorzaakt door COVID te bestrijden-19. Een van deze onderzoeken zal het gebruik evalueren van een voedingssupplement dat een moleculair complex van quebracho, kastanjetannine-extract en vitamine B12 bevat [128]. De tweede studie heeft tot doel het gebruik van Caesalpinia Spinosa-extract rijk aan PC, met een hoge antioxiderende en ontstekingsremmende activiteit, te beoordelen bij het verminderen van de productie van pro-inflammatoire cytokines (bijv. IL-6) [99]. De derde klinische studie heeft tot doel de veiligheid en effectiviteit te evalueren van colchicine en plantaardige fenolische monoterpeenfracties wanneer toegevoegd aan de standaardbehandeling bij patiënten met COVID-19 [109]. Er zijn nog geen resultaten over deze onderzoeken gepubliceerd.

6. Biologische beschikbaarheid van pc via de voeding

De biologische beschikbaarheid van PC via de voeding moet worden overwogen voor een meer uitgebreide beoordeling van het gezondheidsbevorderende effect van PC [30,103]. Ondanks dat het de meest voorkomende bioactieve fytochemische stof in het menselijke dieet is, is de biologische beschikbaarheid van pc-voeding meestal extreem laag, variërend van 1 tot 10 procent van de oorspronkelijke hoeveelheid. De biologische beschikbaarheid van PC hangt af van verschillende factoren, zoals voedselverwerking (koken), voedselgerelateerde factoren (voedselmatrix) en interacties met andere verbindingen (vet en alcohol), en gastheergerelateerde factoren, waaronder darmfactoren [30].

Dieet-PC wordt geabsorbeerd in de dunne darm (Fig. 1), wat resulteert in plasmaconcentraties die zelden hoger zijn dan 1-10 µM [155]. Van alle PC-klassen vertonen flavonen, zoals quercetine en rutine, een lage absorptiesnelheid (0,3-1,5 procent), terwijl flavonolen (catechinen), flavanonen (naringenine), genisteïne en anthocyanines een hoge biologische beschikbaarheid vertonen (3-30 procent) [155]. Tannines met een hoog molecuulgewicht worden slecht geabsorbeerd vanwege hun relatief grote molecuulgrootte. Suikergebonden pc vertoont een beperkte biologische beschikbaarheid in zijn oorspronkelijke vorm. Sommigen van hen worden gehydrolyseerd in de darm, wat bijdraagt ​​aan de hoge variabiliteit van de biologische beschikbaarheid van PC [72].

Naast hun lage absorptie, wordt pc in de voeding uitgebreid gemetaboliseerd door darm- en levercellen. Daarom zijn ze aanwezig in menselijk plasma en weefsels, niet alleen in hun oorspronkelijke vorm, maar ook als fenolische metabolieten. Deze metabolieten zijn het onderwerp geworden van verschillende onderzoeken die de gunstige effecten (krachtige antioxidanten) van hun verschillende vormen (geglucuronideerd, gesulfateerd of gemethyleerd) aantonen [144].

Na orale toediening wordt resveratrol geabsorbeerd door passieve diffusie of door complexen te vormen met membraantransporteurs gevolgd door afgifte in de bloedbaan. In de bloedbaan zijn ze voornamelijk aanwezig als glucuronide, sulfaat of in de vrije vorm [50]. De concentratie van resveratrol in humaan plasma hangt af van de ingenomen dosis; het is hoger wanneer het 's ochtends wordt toegediend [4]. Bovendien verbetert de toediening met ribose of piperine de biologische beschikbaarheid, terwijl er geen veranderingen werden gemeld bij inname met of zonder alcohol of in combinatie met andere pc's zoals quercetine [132]. Daarentegen compromitteert de consumptie met een vetrijke maaltijd de biologische beschikbaarheid [132]. De menselijke darmmicrobiota speelt een belangrijke rol in de interindividuele variatie met betrekking tot de biologische beschikbaarheid van resveratrol en stammen zoals Slackia equolifaciens sp. en Adlercreutzia equolifaciens sp. zijn geïdentificeerd als producenten van dihydro-resveratrol [14].

De biologische beschikbaarheid van curcumine is substantieel laag - er wordt ongeveer 50 ng/ml gevonden in menselijk plasma na orale toediening (10-12 g curcumine) [6]. De belangrijkste redenen die bijdragen aan de lage plasma- en weefselniveaus van curcumine lijken de lage oplosbaarheid in water, slechte absorptie, snelle stofwisseling en snelle systemische eliminatie te zijn [6]. Om de biologische beschikbaarheid te verbeteren, zijn verschillende benaderingen gebruikt, zoals het gebruik van een adjuvans, bijv. piperine dat interfereert met glucuronidering, gebruik van liposomale curcumine, gebruik van curcumine-nanodeeltjes, gebruik van curcumine-fosfolipidecomplexen en gebruik van structurele analogen van curcumine [ 6].

De biologische beschikbaarheid van quercetine is sterk afhankelijk van het type voedingsmatrix. In het bijzonder is quercetine-aglycon afgeleid van uienschilextractpoeder aanzienlijk meer biologisch beschikbaar dan die verkregen uit appelschilextract [87] of zelfs met quercetinedihydraatpoeder gevulde harde capsules [16]. De orale biologische beschikbaarheid van quercetine is goed bekend. Ondanks de toediening van een hoge orale dosis quercetine, ligt de maximale concentratie van het vrije aglycon in plasma slechts in het lage nM-bereik vanwege de biotransformatie tijdens vertering, absorptie en metabolisme [3]. Daarom wordt gesuggereerd dat quercetine rechtstreeks via alternatieve routes kan worden toegediend, zoals een neus- of keelspray, om COVID-19-patiënten in klinische onderzoeken te behandelen [171].

Naar schatting is slechts ongeveer 1,68 procent van de ingenomen theecatechinen aanwezig in menselijk plasma (0,16 procent), urine (1,1 procent) en uitwerpselen (0,42 procent) 6 uur na de inname van thee [167]. In het bijzonder Yang et al. rapporteerde dat de maximale plasmaconcentraties voor EGCG, EGC en EC respectievelijk {{10}}.57, 1.60 en 0.6 µM waren, na de consumptie van 3 g cafeïnevrije groene thee [177]. Om de biologische beschikbaarheid van theecatechinen te verbeteren, zijn verschillende benaderingen onderzocht. De inkapseling van theecatechinen in op eiwitten gebaseerde, op koolhydraten en op lipiden gebaseerde nanodeeltjes verbeterde bijvoorbeeld hun stabiliteit, duurzame afgifte en celmembraanpermeatie, wat resulteerde in een verhoogde biologische beschikbaarheid [17]. Bovendien verhoogde moleculaire modificatie van verbindingen, zoals het synthetiseren van hypergeacetyleerd EGCG, de biologische beschikbaarheid van deze verbinding omdat het hydroxylgroepen op EGCG beschermde tegen oxidatieve afbraak totdat het wordt gedeacetyleerd tot zijn ouder-EGCG door esterasen in cellen, waardoor biotransformatie en efflux van EGCG afnemen [ 84]. De gelijktijdige toediening van catechinen met andere bioactieve stoffen produceerde een synergetisch effect, wat resulteerde in een verbeterde absorptie en remming van effluxtransporters [17].

De meeste antivirale en directe antioxiderende effecten van pc in de voeding in vitro zijn waargenomen bij concentraties variërend van 0.1 en 640 M (tabel 1 en aanvullend materiaal, tabel S1). Zoals hierboven besproken, liggen systemische PC-niveaus gewoonlijk binnen het bereik van nM of laag M vanwege hun lage biologische beschikbaarheid en uitgebreide biotransformatie tijdens de spijsvertering en na intestinale absorptie [41]. Concentratieproblemen zouden dus de in vivo relevantie van directe systemische antivirale en antioxiderende effecten van pc kunnen beperken. Niettemin bereiken pc-verbindingen concentraties binnen het mM- en hoge M-bereik in het maagdarmkanaal [41], waar ze waarschijnlijk antivirale en antioxiderende effecten zullen uitoefenen.

7. Samenspel tussen pc en darmflora: implicaties voor de bescherming tegen COVID-19

Ongeveer 90 procent van de pc in de voeding wordt niet geabsorbeerd in de dunne darm en bereikt daarom de dikke darm [72], waar het uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de darmmicrobiota tot verbindingen met een klein molecuulgewicht die gewoonlijk een hogere absorptiesnelheid hebben dan hun moederverbindingen (Fig. 1). Veel van deze PC-metabolieten hebben bioactieve effecten en zijn grotendeels verantwoordelijk voor de systemische biologische effecten van PC-voeding [28]. Daarom voldoen ze aan de vereisten om als postbiotica te worden beschouwd, dwz van microbiële afgeleide metabolieten die gunstige effecten hebben op de gastheer [28]. Bovendien moduleert het samenspel tussen pc en darmflora de samenstelling en functie van het microbioom [28,72] (Fig. 1). In dit gedeelte wordt ingegaan op hoe dit samenspel de bioactieve eigenschappen van pc kan wijzigen die relevant zijn voor hun potentiële voordelen tegen SARS-CoV-2-infectie.

Colonmicrobiota deconjugeert glycoside-, glucuronide- en organische zuurresten waarbij van fenol afgeleide aglyconen vrijkomen die vervolgens worden gesplitst door de splitsing van heterocyclische en aromatische ringen en dihydroxylering, decarboxylering, demethylering, reductie en isomerisatie van alkeenresten ondergaan [28]. Bepaalde katabole routes zijn opgehelderd (Fig. 2) waaruit blijkt dat protocatechuïnezuur en andere hydroxybenzoëzuren de belangrijkste metabolieten zijn van anthocyanines en andere flavonoïden [28], terwijl urolithines de belangrijkste metabolieten zijn van ellaginezuur-gerelateerde PC [72,129]. Proanthocyanidinen worden omgezet in catechinen die vervolgens worden afgebroken tot hydroxyfenyl- -valerolactonen en daarna achtereenvolgens worden omgezet in de volgende fenolzuren: hydroxyfenylvaleriaanzuur, hydroxyfenylpropionzuur, hydroxyfenylazijnzuur, hydroxybenzoëzuur en hippuurzuur [10].

Verschillende systemische gezondheidsvoordelen van pc-voeding zijn afhankelijk van fenolische metabolieten die worden gegenereerd door de darmmicrobiota. Bepaalde effecten die zijn aangetoond voor deze fenolische metabolieten, zoals de antioxidatieve, ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen, zijn relevant in de context van bescherming tegen COVID-19 (Fig. 2). Isoflavonen, zoals genisteïne en daidzeïne, worden gemetaboliseerd tot equol dat antioxiderende, ontstekingsremmende, cardioprotectieve, neuroprotectieve en oestrogene activiteit heeft. Equol lijkt zelfs verantwoordelijk te zijn voor de effecten van zijn oorspronkelijke isoflavonverbindingen [28,106]. Bovendien vertonen urolithines hogere antioxiderende, ontstekingsremmende en antiproliferatieve activiteiten dan hun moederverbindingen ellagitannines en ellaginezuur [144], terwijl 3- (3-hydroxyfenyl)propaanzuur betrokken is bij het beschermende effect van druivenpit-polyfenolextract tegen neurodegeneratieve ziekten [164]. Daarentegen waren de antioxiderende en antiproliferatieve eigenschappen van flavonoïde metabolieten, namelijk fenylpropionzuur, fenylazijnzuur en hydroxybenzoëzuurderivaten, lager in vergelijking met hun moederverbindingen [37,51].

De mogelijke rol van microbiële PC-metabolieten tegen SARS-CoV-2-infectie komt voort uit de onderzoeken naar protocatechuïnezuur. Na menselijke inname van cranberrysap namen de plasmaspiegels van protocatechuïnezuur toe en waren sterker gecorreleerd met de plasma-antioxidantcapaciteit dan de ouder-pc [108]. Bovendien is de modulatie van de macrofaagfunctie door protocatechuïnezuur grotendeels verantwoordelijk voor de anti-atherogene effecten van cyanidine-3-glucoside in de voeding in een muizenmodel van atherosclerose [163]. Bovendien is aangetoond dat protocatechuïnezuur de ontstekingsreactie verzwakt en de virale klaring en overlevingskans verhoogt van muizen die zijn uitgedaagd met het influenzavirus H9N2 [122].

Het andere gezicht van de wisselwerking tussen pc en darmmicrobiota is de omvorming van de eerstgenoemde door fenolen in de voeding in een prebiotisch-achtig effect [28]. Een dergelijk effect is geïmpliceerd in verschillende door fenol geïnduceerde voordelen, waaronder verbeterde intestinale homeostase [104] en immuunrespons, naast andere relevante biologische effecten [72] (Fig. 2). Deze prebiotisch-achtige effecten kunnen met name relevant zijn voor SARS-CoV-2-therapie, omdat gastro-intestinale problemen zijn gemeld bij ongeveer 50 procent van de patiënten in een multicenteronderzoek in Hubei, en diarree werd gemeld bij 17 procent van de patiënten [57]. Aanvullende voeding met oplosbare voedingsvezels, die klassieke prebiotica zijn, en zelfs met probiotica, zijn aanbevolen voor voedingstherapie tijdens het herstel van ernstig zieke COVID-19-patiënten [102,118]. Bovendien vertoonden COVID-19-patiënten intestinale dysbiose die wordt gekenmerkt door een afname van de diversiteit en abundantie van de darmmicrobiota [57,190], wat een potentieel doelwit zou kunnen zijn voor het gebruik van pc (Fig. 2). Ter ondersteuning van deze hypothese is aangetoond dat resveratrol [29] en bepaalde resveratrol-oligomeren [184] diarree veroorzaakt door rotavirus in diermodellen verlichten. De remming van epitheliale Ca2 plus-geactiveerde Cl--kanalen draagt ​​bij aan de anti-secretoire en anti-motiliteit beschermende effecten van deze PC [184] (Fig. 2).

ACE2-receptoren, waarvan bekend is dat ze de binnenkomst van SARS-CoV-2 in dierlijke cellen [145] bemiddelen, worden sterk tot expressie gebracht in de gastro-intestinale epitheelcellen (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). De reconstitutie van darmmicrobiota bij gnotobiotische ratten bleek de ACE2-expressie in de dikke darm te verminderen in vergelijking met die in kiemvrije ratten [178], wat bewijs levert dat de expressie van ACE2 in de dikke darm wordt gemoduleerd door de darmmicrobiota. Omdat pc de overvloed en diversiteit van de darmmicrobiota verhoogde ten gunste van de groei van probiotische bacteriën [149], zou het hervormen van de darmmicrobiota door pc vermoedelijk de toegang van SARS-CoV-2 in de gastheer kunnen moduleren (Fig. 2).

Bovendien toonde de ernst van COVID-19 een verband aan met 23 bacteriële taxa van fecale monsters, meestal van de phylum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum en Clostridium hathewayi waren positief geassocieerd met de ernst van COVID-19, terwijl de Erysipelotrichaceae-bacterie een sterke positieve associatie vertoonde met fecale SARS-CoV-2-belasting [190]. Deze Clostridium-soorten zijn naar verluidt geassocieerd met humane bacteriëmie [40,46]. Bovendien vertoont de fecale SARS-CoV-2 belasting van COVID-19-patiënten een omgekeerde associatie met bepaalde Bacteroides-soorten [190], waarvan is gemeld dat ze de expressie van ACE2 in de muizendarm verminderen [53] ]. Deze gegevens suggereren dat Bacteroides-soorten waarschijnlijk bijdragen aan de bestrijding van SARS-CoV-2-infectie door het binnendringen van virussen via ACE2 [190] te belemmeren. Volgens een recent overzicht verminderen verschillende pc- en pc-rijke voedingsmiddelen, zoals curcumine, resveratrol, polymere proanthocyanidinen, alcoholvrije rode wijn en groene thee, de fecale Firmicutes/Bacteroides-ratio [72]. Gezien een oorzaak-gevolgrelatie tussen het darmbacteriële profiel en de prognoses van COVID-19, wordt verwacht dat pc de virusbelasting en de ernst van COVID-19 zal verminderen (Fig. 2).

De in vitro-onderzoeken, diermodellen en klinische onderzoeken leveren steeds meer bewijs dat PC, met name hydrolyseerbare en gecondenseerde tannines, prebiotische effecten kunnen uitoefenen door de groei van Lactobacilli en Bifidobacteria [28,38] te bevorderen, die een sleutelrol spelen bij het reguleren van lokale en systemische immuunresponsen [147]. Daarom wordt verwacht dat pc-inname de ecologie van de darmmicrobiota bij COVID-19-patiënten moduleert om een ​​evenwichtige immuunrespons tegen SARS-CoV-2 mogelijk te maken. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het prebiotische effect van PC zijn tot nu toe niet volledig opgehelderd, hoewel er wordt gesuggereerd om suikergroepen op te nemen als energiebron of selectieve antimicrobiële effecten tegen pathogene bacteriën op basis van ijzerchelerende, anti-adhesie en membraaneiwitinactivatie die zou de groei van probiotische bacteriën bevorderen en de darmmicrobiota hervormen [28].

Het hervormen van de darmmicrobiota verhoogt de productie van vetzuren met een korte keten (SCFA), zoals acetaat, propionaat en butyraat, waarvan is aangetoond dat ze pro-inflammatoire cytokinen downreguleren terwijl ze de systemische immuunrespons verbeteren na intestinale absorptie [78] (Fig. 2). Dit mechanisme kan met name relevant zijn voor het tegengaan van de SARS-CoV-2--gerelateerde ontstekingsstorm die gewoonlijk wordt geassocieerd met ARDS [147]. Het is opmerkelijk dat de oplosbare PC en meestal de matrixgebonden PC van fruit de fecale SCFA-productie in vitro [116,129] evenals in vivo [28,104] verhoogde. Een recentelijk uitgevoerd fecaal transferexperiment bij muizen toonde aan dat veranderingen in de darmmicrobiota verantwoordelijk waren voor de longpneumokokkeninfectie secundair aan influenza A-virusinfectie [142]. Orale suppletie met acetaat, de belangrijkste SCFA die wordt geproduceerd door de darmmicrobiota, verminderde de impact van deze bacteriële infectie door de activiteit van alveolaire macrofagen te moduleren [142]. Deze gegevens duiden op SCFA als relevante therapeutische middelen tegen de complicaties van virale luchtweginfecties en versterken de betrokkenheid van de darmlongas bij deze pathologieën (Fig. 2). De darm-long-as omvat een tweerichtingsinteractie, waarbij de functie en immuunhomeostase van de long kan worden beïnvloed door metabolieten uit de darmmicrobiota en vice versa [26].

COVID-19-geassocieerde dysbiose [57] heeft een potentiële impact op het profiel van van microben afgeleide pc-metabolieten en moet daarom zorgvuldig worden geëvalueerd wanneer pc wordt overwogen als aanvulling op de behandeling met SARS-CoV-2 (afb. 2). Fecale Clostridium-soorten, die positief geassocieerd zijn met zeer ernstige COVID-19-gevallen [190], zijn ook betrokken bij het darmmetabolisme van PC [28]. Bovendien blijkt uit opkomend bewijs dat interindividuele verschillen in de ecologie van de darmmicrobiota resulteren in verschillende profielen van van fenol afgeleide postbiotica, die een sleutelrol kunnen spelen in de biologische effecten van pc. Verschillende metabole profielen, metabotypes genaamd, werden geïdentificeerd voor ellagitannines/ellaginezuur [28] en isoflavon-daidzeïne [106], wat wijst op de relevantie van gepersonaliseerde voeding en farmacologische therapie.

Ondanks de algehele verminderde overvloed aan darmmicrobiota bij SARS-CoV-2-patiënten, is er ook een verhoogde relatieve overvloed aan opportunistische bacteriën in de ontlasting, zoals Rothia- en Streptococcus [57]-soorten, die gewoonlijk worden geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor secundaire bacteriële longinfectie bij immuungecompromitteerde patiënten [100] en patiënten die lijden aan andere respiratoire virale infecties [148]. Omgekeerd is aangetoond dat influenza-infectie het darmmicrobioom wijzigt door van de longen afgeleide immuuncellen (T-cellen) naar de dunne darm te mobiliseren, waar deze cellen de productie van IFN- [34] stimuleren. Deze bevindingen bevestigen de betrokkenheid van de darm-long-as bij het koppelen van de gastro-intestinale en longdisfuncties bij luchtweginfecties, waaronder COVID-19. Bovendien versterkt de modulatie van colon-ACE2 door darmmicrobiota dat de darm-longas waarschijnlijk betrokken is bij COVID-19-infectie [178]. Daarom zou voedingsmodulatie van de darmmicrobiota een veelbelovende benadering kunnen zijn voor de behandeling van COVID-19-infectie, zoals onlangs werd gesuggereerd door een studie die voedingsvezels en probiotica aanbeveelt [26].

Zoals samengevat in figuur 2, geeft het bewijsmateriaal dat in deze sectie wordt besproken aan dat de darmflora waarschijnlijk een sleutelrol speelt in de vermeende effecten van pc tegen SARS-CoV-2-infectie. Daarom kan de darmflora voorzien in metabole routes, hetzij voor de productie van specifieke bioactieve PC-afgeleide postbiotica, hetzij om te worden gericht om de modulatie van de immuunrespons mogelijk te maken, wat resulteert in de vermindering van virale infectie en morbiditeit. Verschillende PC-afgeleide postbiotica vertonen hoge antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen, die mogelijk gunstig zouden zijn tegen SARS-CoV-2-infectie. Bovendien is aangetoond dat het hervormen van de darmmicrobiota door pc verschillende mechanismen triggert die zouden kunnen bijdragen aan het verminderen van SARS-CoV-2-infectie, zoals de downregulatie van ACE2-expressie in de darm, upregulatie van SCFA-productie en controle van opportunistische bacteriën . Het hervormen van de darmmicrobiota door pc zou zelfs de ademhalingscomplicaties van SARS-CoV-2-infectie via de darm-longas kunnen moduleren.

8. Veiligheidskwesties

Naast hun natuurlijke voorkomen in groenten en fruit, is PC ook aanwezig in voedseladditieven voor kleur- en gezondheidsbevorderende doeleinden. PC is ook verkrijgbaar als tabletten, capsules of voedingssupplementen in poedervorm. Het merendeel van de PC's beschikt niet over voldoende toxicologische studies die op dieren zijn uitgevoerd om een ​​specifieke aanvaardbare dagelijkse dosis (ADI) te definiëren voor veilige consumptie door mensen. PC- en pc-rijke voedingsmiddelen worden echter meestal als veilig beschouwd op basis van het empirische bewijs van hun regelmatige consumptie als natuurlijke voedingsbestanddelen en talrijke dierstudies die hun gunstige effecten op de gezondheid onthullen. Toxicologische evaluaties die beschikbaar zijn voor een paar geselecteerde pc's worden hieronder besproken. Over het algemeen lijkt quercetine bij orale inname goed te worden verdragen door mensen, met een aanzienlijk lage incidentie van bijwerkingen waargenomen bij doses tot 1500 mg per dag [7]. In westerse diëten varieert de geschatte dagelijkse inname van quercetine van 3 tot 40 mg (aglyconequivalenten), terwijl de aanbevolen dagelijkse dosering van quercetine aglycon via voedingssupplementen gewoonlijk rond de 500 mg ligt. In 2010 werd een hoogzuiver quercetine-voedselingrediënt door de Food and Drug Administration (FDA) beschouwd als GRAS ("Algemeen erkend als veilig") onder de beoogde gebruiksvoorwaarden. In deze beoordeling werd een hoge inname binnen de geschatte ADI van 19-22 mg/kg lg ook als veilig beschouwd, wat overeenkomt met 1330 tot 1540 mg quercetine/dag voor een volwassene van 70-kg [44]. Uit onderzoek naar chronische toxiciteit bleek dat ratten die gedurende twee jaar 40, 400 of 1900 mg quercetine per dag kregen, een dosisafhankelijke toename van chronische nefropathie en een licht verhoogde incidentie van focale hyperplasie van het epitheel van de niertubuli vertoonden. Bovendien werd een hogere incidentie van nieradenomen waargenomen bij mannelijke ratten bij doses van 400 en 1900 mg quercetine/dag [157].

Resveratrol, dat een lage inname heeft van 6-8 mg/dag [20], is aanwezig in commerciële voedingssupplementen met 50-500 mg trans-resveratrol [140]. In een onderzoek vertoonden resveratrol en een nutraceutische formulering die resveratrol (Longevinex) bevat geen enkel teken van toxiciteit bij Sprague-Dawley-ratten die gedurende 28 dagen dagelijkse doses van 50 en 100 mg kregen. Een andere formulering die een zeer zuivere trans-resveratrol (resVida) bevat, vertoonde een lage orale toxiciteit, hoewel hoge doses (2-3 g/kg lg/dag) de nieren en de blaas bij dieren nadelig leken te beïnvloeden. Frequent gastro-intestinaal ongemak/diarree werd waargenomen bij mensen die gedurende 29 dagen hoge doses (2,5 g of 5 g per dag) resveratrol kregen [160]. Op basis van NOAEL-onderzoeken werd een dagelijkse dosis van 450 mg resveratrol als veilig beschouwd voor een persoon van 60-kg, met een 10-voudige veiligheidsfactor [170].

Van curcumine is gemeld dat het effectief, veilig en verdraagbaar is tegen verschillende chronische ziekten in proeven bij mensen [81]. Klinische onderzoeken met gezonde mensen onthulden dat curcumine een samentrekking van de galblaas met 50 procent veroorzaakte bij een dosering van 40 mg/dag [133]. Desondanks hebben JECFA (The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives) en EFSA (Europese Autoriteit voor voedselveiligheid) een ADI vastgesteld van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht voor curcumine, wat overeenkomt met 210 mg/dag voor een {{6 }}kg volwassene [76].

EGCG is de belangrijkste pc in groene thee. De toxicologische onderzoeken hebben een patroon van hepatotoxiciteit aangetoond dat samenhangt met de innamehoeveelheden van 140 tot 1000 mg/dag EGCG [120]. Een 13-week onderzoek bij ratten en honden rapporteerde een NOAEL van 500 mg/kg lg/dag voor EGCG [68]. Rekening houdend met de zuiverheids- en veiligheidsfactorberekeningen, genereerde deze studie een ADI van 4,6 mg/kg lg/dag voor EGCG, wat overeenkomt met 322 mg EGCG/dag voor een volwassene van 70-kg. Andere onderzoeken naar EGCG-toxiciteit bij zowel dieren als mensen zijn onlangs beoordeeld en een inname van 338 mg EGCG/dag werd als veilig beschouwd [62]. Bovendien hebben Europese regelgevende instanties dagelijkse EGCG-limieten voor supplementen voorgesteld, die variëren van 300 tot 1600 mg/dag [180].

Hoewel bestaande onderzoeken aangeven dat hoge doses veilig zijn voor de meeste pc-voeding, worden er relevante zorgen verwacht bij het gebruik van pc-voeding als adjuvante therapie voor zwangere COVID-19-patiënten. Het wordt aanbevolen om de consumptie van pc-rijke voedingsmiddelen en supplementen te beperken tijdens het derde trimester van de zwangerschap vanwege hun associatie met ductale vernauwing in het foetale hart [59]. Dit effect wordt waarschijnlijk gemedieerd door ontstekingsremmende mechanismen en wordt gedeeld door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [59]. Daarom moet het mogelijke optreden van toxiciteit tijdens pc-voedingsbenaderingen voor COVID-19-therapieën worden overwogen voordat een definitieve verklaring over het klinische gebruik van pc wordt gerapporteerd.

9. Geneesmiddelinteracties

De complexe interacties tussen nutriënten/nutraceuticals en therapeutische geneesmiddelen zijn nog niet opgehelderd. Desalniettemin kan PC de effectiviteit van farmacologische therapieën veranderen door de medicijnabsorptie en biologische beschikbaarheid te beïnvloeden, aangezien PC concurreert met medicijntransporters en metaboliserende enzymen. Geneesmiddeltransporters worden voornamelijk vertegenwoordigd door de ATP-bindende cassette (ABC) en de solute carrier (SLC) transporters, die een cruciale rol spelen bij de absorptie en dispositie van geneesmiddelen, waardoor de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen wordt bepaald (Li et al., 2016). De geneesmiddelmetaboliserende enzymen omvatten de intestinale en hepatische cytochroom P (CYP) -enzymen, glucuronosyltransferasen (UGT's) en sulfotransferasen. PC kan de farmacokinetiek van bepaalde geneesmiddelen veranderen door transporters te remmen of de expressie van transporters en geneesmiddelmetaboliserende enzymen te moduleren. Flavonoïden, die substraten zijn voor UGT's, kunnen, wanneer ze worden geconsumeerd in combinatie met bepaalde geneesmiddelen, de glucuronidering van de geneesmiddelen remmen als gevolg van competitieve remming [82].

Bij het formuleren van een pc-gebaseerde voedingsstrategie voor COVID- 19-therapie, moet de interactie van pc met tal van therapeutische geneesmiddelen, zoals geneesmiddelen die worden gebruikt voor het beheersen van COVID-19-symptomen (antivirale middelen, antibiotica en glucocorticoïden), worden beschouwd. Van groene thee-extract (met 100 µM EGCG) is aangetoond dat het de medicijntransporters OATP1A1 en OATP1A2 in vitro remt [75]. Aangezien deze transporteiwitten betrokken zijn bij het transport van fluoroquinolonen en antiretrovirale middelen, moet groene thee-extract worden vermeden bij het gebruik van deze geneesmiddelen [11]. Aan de andere kant versterkten uien- en knoflookextracten die rijk zijn aan PC de werkzaamheid van streptomycine en chlooramfenicol in vitro [97]. In een onderzoek vertoonden konijnen die het antibioticum norfloxacine (100 mg/kg lgpo) kregen na voorbehandeling met curcumine (60 mg/kg lg per dag, 3 dagen, po) verhoogde norfloxacinespiegels in plasma [125]. Praktisch gezien resulteerde voortzetting van de behandeling met curcumine in een verlaging van respectievelijk 24 procent en 26 procent van de onderhoudsdosis en oplaaddosis van norfloxacine [125]. Daarom is voorzichtigheid geboden bij langdurige toediening van curcumine en norfloxacine om een ​​toename van de bijwerkingen van norfloxacine te voorkomen.

Met betrekking tot antivirale middelen hadden knoflookflavonoïden verschillende effecten op de leverfarmacokinetiek van saquinavir en darunavir [13]. Bovendien zou chronisch gebruik van sint-janskruid, een bron van flavonoïden, de absorptie en biologische beschikbaarheid van indinavir bij mensen aanzienlijk kunnen verminderen. Van de fenolrijke planten, namelijk sint-janskruid en glycyrrhiza uralensis, werd aangetoond dat ze de biologische beschikbaarheid verminderen van respectievelijk midazolam en lidocaïne, die worden gebruikt voor de orotracheale intubatie van COVID-19-patiënten (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Voor zover wij weten, zijn er momenteel geen studies beschikbaar over interacties tussen glucocorticoïden en PC.

Naast de medicijnen die worden gebruikt om COVID{{0}}-manifestaties tegen te gaan, moet medicatie voor continu gebruik voor patiënten met comorbiditeiten (chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en luchtwegaandoeningen) ook worden geëvalueerd op interacties met pc. Er is inderdaad gemeld dat enkelvoudige of herhaalde dagelijkse doses quercetine van 0,6 tot 300 mg quercetine/kg lichaamsgewicht de biologische beschikbaarheid verhogen van geneesmiddelen die worden gebruikt door patiënten met hart- en vaatziekten, zoals digoxine, ranolazine, valsartan, verapamil en diltiazem. Aan de andere kant nam de biologische beschikbaarheid van simvastatine af bij orale inname van quercetine [7]. Met betrekking tot diabetesmanagement verhoogde quercetine (10 mg/kg) de biologische beschikbaarheid van intraveneus en oraal toegediend pioglitazon met 25 tot 75 procent bij vrouwelijke ratten [156]. Het huidige bewijs over de interacties van pc met deze geneesmiddelen is echter schaars en daarom is voorzichtigheid geboden bij het innemen van pc's voor proefpersonen die deze therapieën ondergaan.

10. Conclusies

Zoals weergegeven in afbeelding 3, is aangetoond dat tal van pc's meerdere effecten hebben die COVID-19-verschijnselen kunnen verminderen, waaronder antivirale, antioxiderende, immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten. Aangezien de biologische beschikbaarheid van de meeste pc-voeding via de voeding beperkt is, zijn de gen-gemedieerde antioxiderende, ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten hoogstwaarschijnlijk verantwoordelijk voor de systemische effecten van pc tegen SARS-CoV-2-infectie. Niettemin kunnen directe antivirale en antioxiderende effecten optreden in het maagdarmkanaal waar PC in hoge concentraties voorkomt. Bovendien leidt het samenspel tussen pc en darmmicrobiota, waaronder de productie van van pc-afgeleide postbiotica en het hervormen van darmmicrobiota, tot de activering van verschillende metabole en signaalroutes die vermoedelijk de antioxidant- en immuunrespons van de gastheer tegen SARS-CoV versterken. 9}} infectie. Het is opmerkelijk dat verschillende van de effecten en mechanismen die in deze review worden besproken ook relevant zijn voor een mogelijk beschermend effect van pc tegen andere virale ziekten, waaronder die veroorzaakt door respiratoire virussen en andere CoV's dan SARS-CoV-2.

Ondanks de veelbelovende doelen die zijn geïdentificeerd voor het gebruik van pc om SARS-CoV-2-infectie tegen te gaan, moeten veiligheidskwesties met betrekking tot pc en hun interactie met andere therapeutische geneesmiddelen worden overwogen bij het bepalen van de voedingsbenadering met betrekking tot pc. Bovendien hangt het veilige en rationele gebruik van pc via voeding af van een beter begrip van de manier waarop de ziekte COVID-19 de darmflora aantast en de mogelijke impact ervan op de gunstige effecten van pc. Bovendien kan het unieke microbioomprofiel van verschillende menselijke fenolische metabotypes verschillende reacties opleveren, wat de noodzaak aangeeft om gepersonaliseerde benaderingen te plannen.

11. Beperkingen en vooruitzichten

Hoewel de huidige studie veel nuttige informatie biedt over de vermeende rol van pc in COVID-19-manifestaties, moet een belangrijke beperking van deze studie worden opgemerkt, namelijk het ontbreken van klinische onderzoeken die het gebruik van pc-verbindingen bij COVID evalueren{ {1}} patiënten. Tot nu toe is er slechts één klinische studie afgerond, die de positieve effecten van curcumine (in nano-micellaire vorm) bij het verminderen van de ontstekingsverschijnselen bij COVID-19-patiënten [159] aan het licht heeft gebracht. Hoewel er momenteel andere klinische onderzoeken worden uitgevoerd, hebben ze betrekking op de effecten van pc-bevattende plantenextracten en niet op de effecten van geïsoleerde pc.

bij pc. Daarom zijn verdere studies naar de antivirale effecten van PC in diermodellen of klinische proeven nodig om de veelbelovende in silico en in vitro bevindingen met betrekking tot de antivirale effecten van bepaalde PC verder te bevestigen. Bovendien, aangezien pc een bepaald niveau van toxiciteit kan vertonen en een wisselwerking kan hebben met geneesmiddelen die worden gebruikt bij COVID-19-behandeling, moeten er in vivo-onderzoeken worden uitgevoerd om de veilige dosisniveaus van pc voor therapeutisch gebruik te bepalen. Zodra deze evaluatie is voltooid, moet de volgende stap zijn om klinische proeven bij mensen uit te voeren om de veiligheid van het gebruik van PC Inhumans te bepalen.

Verschillende van de mogelijke beschermende mechanismen van pc tegenCOVID-19-infectie hangen waarschijnlijk af van de wederzijdse interactie tussen pc en darmflora. Daarom zou een beter begrip van de invloed van COVID-19 op de darmflora en de impact van deze veranderingen op de pc-transformatie tijdens de spijsvertering ook nuttig zijn voor het ontwerpen van een rationeel gebruik van pc als aanvulling op COVID-19therapie.

Nu pc de hoofdrolspelers wordt in het nutraceutische scenario voor COVID-19, zonder uitgebreide studies over menselijke proefpersonen, zou de huidige beoordeling kunnen dienen als basis voor het opzetten van klinische proeven in dit opzicht.

Dankbetuigingen

CIA voor de individuele subsidie ​​CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 en UIDP/04462/2020, een programma dat financieel wordt ondersteund door Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, via nationale fondsen is bekend. Financiering uit het INTERFACE-programma, via het Fonds voor innovatie, technologie en circulaire economie (FITEC), wordt ook dankbaar erkend. De auteurs danken de voedingsdeskundige AllanaV. Brasil voor haar vriendelijke hulp bij het tekenen van figuur 3 en grafisch abstract.

Verklaring van concurrerende belangen

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Aanvullend materiaal

Aanvullend materiaal bij dit artikel is te vinden in de online versie op doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

een Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazilië

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazilië

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brazilië

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

bij Tecnológica, Oeiras, Portugal en Instituto de Tecnologia Química en Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazilië

Referenties

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Antivirale activiteit van resveratrol tegen menselijke en dierlijke virussen. Adv Virol 2015;2015:184241. doi: 10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Naringin verzwakt de ontwikkeling van door carrageen geïnduceerde acute longontsteking door remming van NF-κb, STAT3 en pro-inflammatoire mediatoren en versterking van IκB en anti-inflammatoire cytokines. Ontsteking 2015;38:846-57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Biologische beschikbaarheid van quercetine bij mensen met een focus op interindividuele variatie. Uitgebreide Rev Food Sci Voedselveiligheid 2018;17(3):714-31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Farmacokinetisch en veiligheidsprofiel van trans-resveratrol in een stijgende studie met meerdere doses bij gezonde vrijwilligers. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7-15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR en QSAR van de antioxidantactiviteit van flavonoïden. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Biologische beschikbaarheid van curcumine: problemen en beloften. Curr Med Chem 2013;20(20):2572-82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Veiligheidsaspecten van het gebruik van quercetine als voedingssupplement. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Kunnen polyfenolen een rol spelen tegen coronavirusinfectie? Een overzicht van in vitro bewijs. Front Med 2020;7:1–7 mei. doi:10.3389/fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Van olijfolie afgeleide polyfenolen verminderen effectief ontstekingsreacties van menselijke keratinocyten door de NF-KB-route te verstoren. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procyanidine-dimeren worden gemetaboliseerd door de menselijke microbiota met 2-(3,4- dihydroxyfenyl)azijnzuur en 5-( 3,4-dihydroxyfenyl)- - valerolacton als de belangrijkste metabolieten. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084-92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Veel voorkomende interacties tussen kruidenvoedingssupplementen en geneesmiddelen. Am Family Phys 2017;96(2):101-7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol remt door TNF geïnduceerde NF-KB-activering en NF-KB-gemedieerde genexpressie door onderdrukking van IKB-kinase en p65-fosforylering. J Immunol 2002;169(11):6490-7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Knoflook Flavonoïden en organozwavelverbindingen: invloed op de leverfarmacokinetiek van saquinavir en darunavir. Geneesmiddel Metab Farmacokinetiek 2010; 25 (6): 521-30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. In vivo en in vitro metabolisme van trans-resveratrol door menselijke darmmicrobiota. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295-309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetine en vitamine C: een experimentele, synergetische therapie voor de preventie en behandeling van aan SARS-CoV-2 gerelateerde ziekte (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 juni. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Hogere plasma-quercetinespiegels na orale toediening van een uienschilextract vergeleken met pure quercetine-dihydraat bij mensen. Eur J Nutrit 2017;56(1):343-53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Biologische beschikbaarheid van theecatechinen en de verbetering ervan. Moleculen 2018;23(9):10-13. doi: 10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. De pathogenese van SARS-CoV-2-infecties is gerelateerd aan oxidatieve stress als reactie op agressie. Med Hypothesen 2020. doi:10.1016/j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model van Pseudomonas aeruginosa-infectie van longepitheelcellen 1. Can J Physiol Pharmacol 2013; 255: 248-55 januari.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - pillen ter vervanging van een gezond dieet? BrJ Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Redox-modulerende middelen bij de behandeling van virale infecties. Int J Mol Sci 2020;21(11)::1–21. doi: 10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Remming van SARS-CoV 3C-achtige protease-activiteit door theaflavine-3,3-gallaat (TF3). Evidence-based complementaire alternatieve Med 2005; 2 (2): 209-15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Sambucus nigra-extracten remmen het infectieuze bronchitisvirus in een vroeg stadium tijdens de replicatie. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol beschermt tegen arseentrioxide-geïnduceerde oxidatieve schade door handhaving van glutathionhomeostase en remming van apoptotische progressie. Fysiol Gedrag 2016; 176 (12): 139-48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Structuur-antioxidant-activiteitsrelatie van methoxy-, fenolische hydroxyl- en carbonzuurgroepen van fenolzuren. Wetenschappelijke Rep 2020;10:2611. doi:10.1038/s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Het richten op de darm-longmicrobiota-as door middel van een vezelrijk dieet en probiotica kan ontstekingsremmende effecten hebben bij COVID-19-infectie. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi: 10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. De cytokinestorm in COVID-19: een overzicht van de betrokkenheid van het chemokine/chemokine-receptorsysteem. Cytokine-groeifactor Rev 2020; 53: 25-32 mei. doe:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Waar moet je kijken naar de puzzel van polyfenolen en gezondheid? De postbiotica en darmmicrobiota worden geassocieerd met menselijke Metabo-typen. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Beschermende effecten en immunomodulatie op met rotavirus geïnfecteerde biggen na suppletie met resveratrol. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Biologische beschikbaarheid van de polyfenolen: status en controverses. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321-42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin verzwakt pijn en ontsteking bij ratten met artrose door de NF-KB-signaalroute te onderdrukken. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Dieet (Poly)fenolica in de menselijke gezondheid: structuren, biologische beschikbaarheid en bewijs van beschermende effecten tegen chronische ziekten. Antioxidanten en Redox-signalering 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Oxidatieve stress als hoofdrolspeler bij infectie met het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Het griepvirus beïnvloedt de darmmicrobiota en secundaire Salmonella-infecties in de darmen via Type I-interferonen. PLoS-pathogenen 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/journaal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Long-endotheliale barrièrebescherming door resveratrol omvat remming van HMGB1-afgifte en HMGB1-geïnduceerde mitochondriale oxidatieve schade via een Nrf2--afhankelijk mechanisme. Free Rad Biol Med 2015;88 (deel B):404-16. doe:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigallocatechinegallaat (EGCG) is het meest effectieve chemopreventieve polyfenol tegen kanker in groene thee. Voedingsstoffen 2012;4(11):1679–91. doi: 10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Antioxiderende eigenschappen van belangrijke metabolieten van quercetine. Eur Food Res Technol 2011;232:103-11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Een overzicht van modulatie van darmmicrobiota door polyfenolen in de voeding. BioMed Onderzoek Int 2015:850902 2015. doi: 10.1155/2015/850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Ondermijning van de heemoxygenase-1 antivirale activiteit door het zikavirus. Virussen 2019;11(1):1–13. doi: 10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Menselijke infectie veroorzaakt door Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950-2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrias A, Tomás-Barberán FA. De darmmicrobiota: een sleutelfactor in de therapeutische effecten van (poly)fenolen. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Effecten van resveratrol op de menselijke immuuncelfunctie. Life Sci 2001;70(1):81-96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Flavonoïde fractie van sinaasappel- en bergamotsappen beschermen menselijke longepitheelcellen tegen door waterstofperoxide geïnduceerde oxidatieve stress. Evidence-based complementaire Alt Med 2015:957031 2015. doi: 10.1155/2015/957031.

[44] Toediening van voedsel en medicijnen. GRAS-kennisgeving voor zeer zuivere quercetine; 2010. blz. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Hoe werken voedingsantioxidanten echt: nucleofiele tonus en para-hormese versus in vivo opruiming van vrije radicalen. Gratis Rad Biol Med 2014;66:24-35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Spanje DA. Clostridium ramosum bacteriëmie: casusrapport en literatuuronderzoek. Surg Infect 2014;15(3):343-6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. De effecten van polyfenolen en andere bioactieve stoffen op de menselijke gezondheid. Voedselfunctie 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Fundamentele biochemische mechanismen achter de gezondheidsvoordelen van polyfenolen. Mol Aspecten Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Downregulatie van pro-inflammatoire cytokines in HTLV-1-geïnfecteerde T-cellen door resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Eigenschappen van resveratrol: in vitro en in vivo studies over metabolisme, biologische beschikbaarheid en biologische effecten in diermodellen en mensen. Oxidatieve Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi: 10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Van de belangrijkste fenolzuren die gevormd worden tijdens menselijke microbiële fermentatie van thee-, citrus- en sojaflavonoïdesupplementen, heeft slechts 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur een antiproliferatieve werking. J Nutrit 2006;136(1):52-7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 leidt niet tot een "typisch" acuut ademnoodsyndroom. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. De menselijke darmflora ontginnen voor immunomodulerende organismen. Cel 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Evaluatie van groene thee polyfenolen als nieuwe coronavirus (SARS CoV-2) belangrijkste protease (Mpro) remmers - een in silico docking en moleculaire dynamica simulatiestudie. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Tripartiete combinatie van kandidaat-pandemiebeperkende middelen: vitamine D, quercetine en estradiol manifesteren eigenschappen van medicinale middelen voor gerichte mitigatie van de COVID-19-pandemie gedefinieerd door genomics-geleide tracering van SARS-CoV-2-doelen bij mensen cellen. Biomedicijnen 2020;8:129. doi: 10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoïde functies in planten. In: Flavonoïden, chemie, biochemie en toepassingen. Boca Raton: CRC Press; 2006. blz. 397-442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Veranderingen van de darmmicrobiota bij patiënten met COVID-19 of H1N1-influenza. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Narirutine-fractie van citrusschillen verzwakt door LPS gestimuleerde ontstekingsreactie door remming van NF-KB- en MAPK-activering. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498-504. doe:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Polyfenolrijk voedsel in het algemeen en op zwangerschapseffecten: een overzicht. Geneesmiddel Chem Toxicol 2017; 40 (3): 368-74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: een nieuw virus, maar een bekend receptor- en cytokine-afgiftesyndroom. Immuniteit 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 celinvoer is afhankelijk van ACE2 en TMPRSS2 en wordt geblokkeerd door een klinisch bewezen proteaseremmer. Cel 2020;181(2):271-280.e8. doe:10. 1016/j.cel.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. De veiligheid van consumptie van groene thee en groene thee-extract bij volwassenen - resultaten van een systematische review. Regelgevend Toxicol Pharmacol 2018;95:412-33 maart. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Inkapseling van oleuropeïne in nanogestructureerde lipidedragers: biocompatibiliteit en antioxiderende werkzaamheid in longepitheelcellen. Farmaceutica 2020;12(5):429. doi: 10.3390/farmaceutica12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Kaurane diterpenen van Isodon japonicus remmen de productie van stikstofmonoxide en prostaglandine E2 en NF-KB-activering in LPS-gestimuleerde macrofaag RAW264.7-cellen. Planta Medica 2001;67(5):406-10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fytochemische combinatie PB125 activeert de Nrf2-route en induceert cellulaire bescherming tegen oxidatieve schade. Antioxidanten 2019;8(5):1–21. doi: 10.3390/antiox8050119.