Blootstelling aan biomonitoring en vroege diagnose bij silicose: een uitgebreid overzicht van de huidige literatuur

Abstract: Silicose is een bijzondere vorm van longfibrose die kan worden toegeschreven aan beroepsmatige blootstelling aan kristallijn silica. Beroepsmatige blootstelling aan kristallijn silica verhoogt ook het risico op chronische obstructieve longziekte (COPD), kanker en longinfecties, vooral longtuberculose. Silicose wordt momenteel gediagnosticeerd bij eerder blootgestelde werknemers door middel van standaard röntgenfoto's van de borstkas, wanneer de laesies zichtbaar en onomkeerbaar zijn. Daarom zou het nodig zijn om specifieke en niet-invasieve markers te vinden die silicose in eerdere stadia kunnen detecteren, vóór het optreden van röntgenopaciteiten. In deze narratieve review presenteren we verschillende diagnostische, monitoring en voorspellende biomarkers met een hoog potentieel bij de behandeling van silicose, zoals pro- en anti-inflammatoire cytokines (TNF (Tumour Necrosis Factor-), IL-1 (Interleukine{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara cel 16, een indirecte marker voor vernietiging van epitheelcellen), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, een indirecte marker van alveolaire epitheliale schade), neopterine (een indicator van cellulaire immuniteit) en MUC5B-gen (Mucin 5B, gelvormende mucine in slijm). Studies hebben aangetoond dat alle bovengenoemde markers een groot potentieel hebben voor vroege diagnose of evaluatie van de progressie van silicose en veelbelovende alternatieven voor radiologie vertegenwoordigen. Wij zijn van mening dat een multicentrische studie nodig is om deze biomarkers te evalueren in samenhang met de beroepsgeschiedenis, histopathologisch onderzoek, beeldvormende tekenen en longfunctietests bij grote groepen proefpersonen om de nauwkeurigheid van de gepresenteerde biomarkers beter te kunnen evalueren.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Trefwoorden: silicose; biomarkers; vroege diagnose; toezicht houden; beroepsgeschiedenis

1. Inleiding

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), en de blootstellingstijd moet minimaal 5 jaar zijn [1]. De ontwikkeling van silicose is een chronisch en progressief proces; daarom is het, zodra het zich voordoet, onomkeerbaar. Er zijn verschillende individuele kenmerken en gedragingen die het risico hierop vergroten, zoals reeds bestaande pathologie van de luchtwegen (longtuberculose, chronische rhinitis, bronchitis, enz.), genetische polymorfismen, alcoholgebruik, roken en fysieke activiteit [1 ,4].

2. Beroepsmatige blootstelling

Kristallijn silica is het etiologische agens dat betrokken is bij de ontwikkeling van silicose. Het is een mineraal dat voorkomt in de aardkorst, [5] waar het in twee onderscheidende vormen voorkomt: kristallijn (kwarts) en amorf (diatomeeën) [1]. Zowel kristallijne als amorfe vormen veranderen bij hoge temperaturen (800–1000 ◦C) in tridymiet, dat op zijn beurt, onderworpen aan nog hogere temperaturen (1100–1400 ◦C), verandert in cristobaliet . Deze drie vormen (kwarts, tridymiet, cristobaliet) zijn de belangrijkste etiologische verwekkers van silicose, waarvan het fibrogene potentieel in de genoemde volgorde toeneemt. In Roemenië zijn de grenswaarden voor blootstelling voor kwarts 1 mg/m3, terwijl voor tridymiet en cristobaliet de waarde 0,5 mg/m3 is [1,2,4]. Het National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) beveelt aan dat de blootstellingslimiet lager is dan 0,5 mg/m3 voor elke allomorfe vorm [6]. Volgens het National Institute of Public Health registreerde silicose in Roemenië een aanzienlijke daling van het aantal nieuwe gevallen in 2019: 87 vergeleken met 149 in 2018 en stond op de tweede plaats in de algemene morbiditeitsstructuur. Later, in 2021, werd een lichte stijging van het totale aantal gevallen waargenomen: 55 vergeleken met 30 in 2020. Tussen 1998 en 2021 bedroeg de gemiddelde waarde van nieuwe gevallen van silica 294,3 per jaar [7]. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat blootstelling aan kristallijn silica geassocieerd is met verhoogde sterfte- en morbiditeitscijfers [8] als gevolg van silicose, chronische obstructieve longziekte (COPD) en longkanker [9]. Wereldwijd werden in 2019 655,7 duizend voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren toegeschreven aan silicose [10]. In 2017 werden wereldwijd 23.695 gevallen van silicose gemeld. Tussen 1990 en 2017 rapporteerden sommige geografische regio’s een afname van het aantal gevallen van silicose (voornamelijk in Europa), maar bepaalde regio’s zoals Noord- en Zuid-Afrika, China en Afrika bezuiden de Sahara rapporteerden een opwaartse trend [11]. NIOSH identificeert de volgende activiteiten als risicoberoepen: (1) productie van glas, aardewerk, keramiek, baksteen, beton en kunststeen, (2) stralen, (3) gieterijwerk, (4) hydraulisch breken, (5) steenhouwen en stenen aanrecht, (6) steenboren, (7) steengroeven, (8) tunnelbouw, (9) constructie, (10) mijnbouw, (11) olie- en gaswinning en (12) tandheelkunde [6]. Gezien de evolutie van de samenleving en de technologische processen moeten artsen bijzondere aandacht besteden aan het diagnosticeren van silicose, zowel bij degenen die eerder in de voormalige industrieën aan het licht zijn gekomen, zelfs als sommige ervan in bepaalde landen zijn verdwenen (bijvoorbeeld mijnbouw, gieterijen) als bij degenen die in nieuwe industrieën zijn geplaatst. opkomende beroepen (bijv. zandstralen van jeans, werkbladen van kunststeen) [9,12].

cistanche plantverhogend immuunsysteem

3. Materialen en methoden

Dit artikel is een verhalende recensie bedoeld om verschillende diagnostische, monitoring en voorspellende biomarkers te evalueren en presenteren die worden gebruikt voor patiënten met beroepsmatige blootstelling aan kristallijn silica. Voor dit overzicht is bestaande literatuur geselecteerd uit verschillende databases zoals Pubmed, Scopus, ScienceDirect en Google Scholar. Na een grondige analyse, zoals weergegeven in figuur 1 (n=138 274 artikelen), hebben we 33 onderzoeken geselecteerd, weergegeven in tabel 1, met als doel markers te bestuderen om de vroege diagnose en progressie van silicose te beoordelen. De cytokinen (TNF- (tumornecrosefactor-), IL-1 (Interleukine-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara cel 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) gen en neopterine werden geselecteerd als aandachtspunten voor verder onderzoek. We gebruikten de namen van de bovengenoemde markers, gevolgd door de termen ‘silicose’, ‘ontsteking’, ‘ontstekingsremmend’, ‘ontregeling van het immuunsysteem’, ‘fysiopathologie’, ‘evolutie’, ‘vroege diagnose’, ‘genetische polymorfismen’ en "behandeling" in verschillende permutaties. Voor elk item hebben we de biologische mechanismen samengevat met behulp van de hierboven beschreven zoekmachines en de nationale literatuur. Vervolgens presenteerden we een selectie van klinische en experimentele onderzoeken waarin verschillende biomarkers werden geëvalueerd op hun potentiële waarde bij de vroege diagnose en evolutie van silicose. We hebben het tijdsbereik niet beperkt, hoewel recentere onderzoeken de voorkeur hadden.

Figuur 1. Stroomdiagram van het literatuuronderzoek. Stroomschema van het literatuuronderzoek.

Tabel 1. Extractietabel van de 33 artikelen opgenomen in de narratieve review (TNF – Tumornecrosefactor, OR-Odds ratio, CI – Betrouwbaarheidsinterval, IL – Interleukine, CC16 – Clara cel 16, BALF – Broncho-alveolaire lavagevloeistof, FEV1 —Geforceerd uitademingsvolume in 1 s, VC —Vitale capaciteit, ELISA —Enzym-gekoppelde immunosorbenttest, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Serum surfactant proteïne D, MMP—Matrix metalloproteïnase, MUC5B—Mucine 5B, CWP — Pneumoconiose van kolenarbeiders, NF-KB — Nucleaire factor kappa B, iNOS — Induceerbare stikstofoxidesynthase, IHC — Immunohistochemie, TEM — Transmissie-elektronenmicroscopie).

Tabel 1. Vervolg

Tabel 1. Vervolg

4. Gezondheidseffecten

Silicose is de meest voorkomende pneumoconiose en wordt op basis van de radiologische bevindingen in twee categorieën ingedeeld: eenvoudig (<10 mm diameter opacities) and complicated (>opaciteiten met een diameter van 10 mm). De pathogenese van silicose is gebaseerd op drie theorieën: vernietiging van macrofagen, ontstekingen die tot fibrose leiden, en immunologische mechanismen [4].

De vernietiging van macrofagen vormt de basis voor het ontstaan ​​van ontstekingen, fibrose en immunologische processen. Kristallijne silicadeeltjes worden gefagocyteerd door macrofagen, wat leidt tot een reeks gebeurtenissen die, in chronologische volgorde, als volgt plaatsvinden: (1) breuk van de fagosoomwand onder invloed van lysosomen, (2) vrijgave van de inhoud in het macrofaagcytoplasma, (3) ) desintegratie van de macrofaag, (4) vrijgave van deeltjes en enzymen in de extracellulaire vloeistof, (5) hervatting van het proces. Eenmaal geactiveerd door silica van inadembare grootte, zullen de macrofagen het ontstekingsproces, de hypersynthese van collageen en immunologische processen initiëren (Figuur 2) [1,4].

Figuur 2. De rol van gepresenteerde biomarkers bij de pathogenese van silicose

Gegeven dat het histopathologische begin van de ziekte geen radiologische tekenen vertoont (er is een vertraging tussen het histopathologische begin en radiologisch zichtbare laesies) [1,3], zijn potentiële biomarkers voorgesteld die bruikbaar zijn voor een vroege diagnose. We hebben de meest relevante bovengenoemde biomarkers samengevat, zoals tot nu toe benadrukt door de gespecialiseerde literatuur.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarkers

5.1. TNF

Alveolaire macrofagen, de eerste verdedigingslinie tegen vreemde stoffen, nemen geïnhaleerd silica op, wat leidt tot celdood en het vrijkomen van extracellulair silica. Het silica wordt vervolgens opgevangen door andere macrofagen, wat leidt tot een zich herhalende cyclus die het ontstekingsproces in stand houdt. Macrofagen geven een aantal mediatoren vrij, zoals cytotoxische oxidanten, arachidonzuurmetabolieten en inflammatoire cytokines, waaronder TNF- en IL-1. Deze mediatoren initiëren de instroom van ontstekingscellen en induceren hun infiltratie in de alveolaire wand, waarbij proteolytische enzymen en toxische zuurstofderivaten vrijkomen, wat leidt tot celbeschadiging en vernietiging van de extracellulaire matrix [45]. TNF is een glycoproteïne dat voornamelijk wordt geproduceerd door geactiveerde macrofagen, maar ook door andere cellen: mestcellen, lymfocyten, fibroblasten, granulocyten en NK-cellen (natural killer-cellen) [46]. De effecten van TNF omvatten activering van neutrofielen, macrofagen, B- en T-lymfocyten en stimulatie van de synthese van immunoglobulinen. Het induceert ook de dood van tumorcellen door necrose of apoptose en stimuleert de synthese van andere cytokines: IL-1, IL-6 en IFN (interferon). TNF- stimuleert de synthese en afzetting van extracellulaire matrix- en collageensynthese, waardoor de ontwikkeling van fibrose wordt bevorderd [13]. Daarom speelt TNF- een belangrijke rol bij het in stand houden van het ontstekingsproces door macrofagen te activeren, de productie van ontstekingseiwitten (cytokinen) te stimuleren en T-lymfocyten te stimuleren [4]. TNF- speelt verschillende belangrijke rollen bij silicose, waaronder het teweegbrengen van de instroom van ontstekingscellen en de afgifte van andere cytokines [13]. Studies hebben aangetoond dat de TNF-niveaus verhoogd zijn voordat de klinische symptomen geassocieerd met silicose optreden, waardoor TNF- een waardevolle optie is voor vroege diagnose [14,47]. Gegevens uit één onderzoek met 30 controlepersonen (gezonde individuen), 28 aan silica blootgestelde individuen (zonder klinische ziekte) en 30 silicaproefpersonen toonden aan dat de TNF-plasmaspiegels verhoogd waren bij blootgestelde werknemers (p < 0,05) en significant hoger bij silicosepatiënten dan bij de groep gezonde proefpersonen (p < 0,01), wat bewijst dat TNF- een bijdrage levert aan de pathogenese van silicose [13]. Bewijs uit TNF-deficiënte muizen, die resistent zijn tegen de ontwikkeling van door silica geïnduceerde fibrose, ondersteunt het idee dat TNF- een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van longfibrose [16]. Er is aangetoond dat lokale afgifte van IL-1 en TNF- op culturen van monocyten en macrofagen bij mensen consistent is met ziektepathogenese [39]. Met behulp van specifieke TNF-remmers die de NF-collageen (niet-fibrillair), F-collageen (fibrillair) en P4H (Prolyl 4-hydroxylase) genrespons (fibrogene genexpressieniveaus) veranderen, werd aangetoond dat in kwarts- behandelde explantaatculturen was er, vergeleken met controles, een overexpressie van TNF en silica-geïnduceerde sponscollageenproductie [36]. Anti-TNF kan door silica geïnduceerde longontsteking verminderen door NF-KB (nucleaire factor kappa B), signalering, oxidatieve stress en TNF- te verlagen, wat erop wijst dat anti-TNF kan worden gebruikt om door silica geïnduceerd longletsel te behandelen [37]. Uit eerder onderzoek is gebleken dat promotorpolymorfismen van TNF- voorkomen bij ontstekings- en infectiegevoelige aandoeningen [4]. Momenteel is er geen gedocumenteerd verband tussen TNF-polymorfisme-gerelateerde gevoeligheid voor infecties en silicose, [23,48] maar het blijft open of een direct verband mogelijk is, gezien de gevoeligheid van patiënten met silicose voor longtuberculose [4]. Een meta-analyse wijst uit dat TNF -308 (11 onderzoeken) en -238 (8 onderzoeken) polymorfismen geassocieerd zijn met gevoeligheid voor silicose [17]. Onze bevindingen laten zien dat ook andere TNF-polymorfismen verband houden met silicose. Corbett et al. identificeerde een sterk verband tussen TNF-polymorfismen -238 en -376 en ernstige silicose [18]. Uit een onderzoek onder proefpersonen die in een cementfabriek werkten, bleek dat personen met genetische variatie op de TNF -308-genloci vatbaarder waren voor het ontwikkelen van silicose. Deze bevindingen werden ondersteund door de hogere hoeveelheid TNF-geproduceerd door TNF -308 proefpersonen met genvariatie (p=0.004) [19]. Over het geheel genomen toonden de onderzoeken aan dat verhoogde TNF-niveaus bij aan silica blootgestelde werknemers zonder klinische symptomen van de ziekte een potentiële biomarker zouden kunnen zijn voor het diagnosticeren van vroege silicose. Er zijn nog twee kwesties die verdere beoordeling behoeven bij de interpretatie van deze resultaten. In de eerste plaats moet rekening worden gehouden met de genotypering van de TNF-polymorfismen in alle onderzoeken waarin naar TNF wordt verwezen als een biomarker voor silicose, aangezien is aangetoond dat TNF de gevoeligheid voor silicose bepaalt en een gecompliceerde vorm ontwikkelt (progressieve massieve fibrose). Ten tweede moet de bijgewerkte classificatie van TNF/TNF- worden gebruikt. TNF werd oorspronkelijk toegeschreven aan twee moleculen, TNF-, een van monocyten afgeleide tumornecrosefactor, en TNF--, een van lymfocyten afgeleide tumornecrosefactor [46]. Vervolgens werd op het zevende internationale TNF-congres (17-21 mei 1998; Hyannis, Massachusetts) de naam "TNF-" veranderd in "lymfotoxine-". Tegelijkertijd werd "TNF-" een overbodige term, met dezelfde betekenis als de oorspronkelijke term "TNF", die opnieuw werd ingesteld als de officiële cytokinenaam [49]. Hoewel de naam meer dan twintig jaar geleden werd gewijzigd, wordt TNF in een groot aantal huidige wetenschappelijke onderzoeken nog steeds gebruikt als TNF-, wat leidt tot een soort misverstand over de vraag naar welke moleculen de auteurs verwijzen. In één experimenteel onderzoek toonde anti-TNF-behandeling veelbelovend potentieel bij het verminderen van silica-gerelateerde ontstekingen. Er ontbreken echter klinische onderzoeken en op dit moment kunnen we geen conclusies trekken over de werkzaamheid van silicose.

5.2. IL-1

Macrofagen die worden geactiveerd door kristallijn silica van inadembare grootte produceren mediatoren en initiëren het ontstekingsproces. IL-1 produceert synergetische effecten met andere pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF- en IL-6. Cytokinen die worden uitgescheiden door geactiveerde macrofagen (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​zullen op hun beurt T-lymfocyten aantrekken en activeren, wat leidt tot stimulatie van B-lymfocyten door dit laatste (via IL-11 en IL{{10}}) en het initiëren van de immunologische respons. De persistentie van silicadeeltjes in het longweefsel veroorzaakt een chronische activering van al deze cellen, waardoor een voortdurend ontstekingsproces wordt verzekerd [4]. Experimentele dierstudies en klinische onderzoeken tonen aan dat TNF- en IL-1 belangrijk zijn bij de regulatie van fibrotische mediatoren bij silicose. Interindividuele verschillen in de productie van IL-1 en TNF ondersteunen het idee dat silicose en de progressie naar de gecompliceerde vorm ervan verband houden met de genetische aanleg van de gastheer om deze eiwitten te produceren, aangezien sommige allelische varianten bij ontstekingsziekten bleken te voorkomen. overexpresseerd zijn. Het polymorfisme van het IL-1-gen (IL-1RA +2018) vertoont bijvoorbeeld onafhankelijke en gecorreleerde effecten met de gevoeligheid en ernst van silicose bij blootgestelde individuen. Het optreden van silicose hangt dus niet alleen af ​​van de intensiteit, duur en tijd van blootstelling, maar ook op het cytokinepolymorfisme [24,39]. Deze resultaten zijn in overeenstemming met de bevindingen van Yucesoy B et al., waarin IL-1RA +2018 significant verhoogd was bij patiënten met matige en ernstige silicose, wat suggereert dat deze variant vooral de ziektegevoeligheid beïnvloedt [39]. . Een onderzoek uitgevoerd bij een groep van 99 proefpersonen die waren blootgesteld aan kristallijn silica in een Turkse keramische plant liet significant verhoogde niveaus van de onderzochte interleukines in serum zien, waaronder IL-1, in vergelijking met de controlegroep van 81 proefpersonen. Bovendien hadden oudere proefpersonen hogere serum-IL-1-waarden vergeleken met jongere proefpersonen [20]. Studies die de relatie tussen IL-1-niveaus in het bloed en blootstelling aan kristallijn silica evalueerden, lieten significante correlaties zien tussen de overvloed aan opaciteiten in de silicagroep vergeleken met gezonde proefpersonen (p < 0,05) [21,38]. Hoewel de homologie tussen IL-1 en IL-1 27% is, [50] binden ze aan dezelfde receptor, IL-1R1 (IL-1 type 1 receptor), en induceren dezelfde biologische functies [50,51]. Daarom is IL-1 bij silicose betrokken bij de afzetting van collageen en bij de modulatie van de activiteit van PDGF (bloedplaatjes-afgeleide groeifactor) [40]. Bovendien heeft een onderzoek uitgevoerd op kweken van cellen uit het longweefsel van knaagdieren aangetoond dat IL-1 na blootstelling aan kristallijn silica snel wordt vrijgegeven door alveolaire macrofagen, waardoor de productie van IL-1 wordt gestimuleerd, waardoor longontsteking wordt bevorderd. [41]. Naast TNF toonden de resultaten aan dat genotypering van IL-1-polymorfismen, vooral IL-1RA +2018, verband kan houden met de gevoeligheid en ernst van silicose. De correlatie tussen de niveaus van IL-1 en de dichtheid van radiologische opaciteiten bij silicapatiënten werd slechts in één onderzoek gerapporteerd en moet in andere cohorten worden bevestigd. Daarom zijn verdere studies bij grotere groepen proefpersonen nodig om uiteindelijk IL-1 te implementeren bij het monitoren van de ziekte en IL-1 in het screeningprotocol van blootgestelde individuen en om de specifieke IL te bepalen-1 polymorfismen die verband houden met de ontwikkeling van silicose.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

5.3. IL-10

Ontstekingsremmende cytokines zijn een groep immuunregulerende moleculen die de pro-inflammatoire cytokinerespons aanpassen. Om de immuunrespons onder controle te houden, werken cytokinen samen met bepaalde specifieke cytokineremmers en oplosbare cytokinereceptoren. Eén van de belangrijkste ontstekingsremmende cytokines is IL-10. IL-10 is een belangrijke controller van de differentiatie en proliferatie van verschillende immuuncellen en het matigen en zelfs onderdrukken van ontstekingsreacties [52]. Bij silicose is IL-10 verhoogd, maar heeft een tweeledig effect: aan de ene kant beperkt IL-10 de amplitude van de ontstekingsreactie door de productie van IL-1, IL{{9 te onderdrukken }}, en TNF- in monocyten en macrofagen [53]. Aan de andere kant draagt ​​IL-10, door het fibrotische proces te induceren, bij aan de uitbreiding van de pneumoconiose-laesies. Kurniawidjaja LM ging uit van de hypothese dat het ontstekingsproces de productie van IL-10 stimuleert, dat een ontstekingsremmende rol speelt. De verhouding TNF-tot-IL-10 werd geëvalueerd en de resultaten toonden aan dat een verhouding kleiner dan 1 een beschermend effect had op de ontwikkeling van silicose. De meest waarschijnlijke verklaring was dat het ontstekingsremmende effect van IL-10 groter is dan het ontstekingsremmende effect van TNF-. Als de verhouding TNF-/IL-10 supraunitair is, is IL-10 niet in staat het pro-inflammatoire effect van TNF- te onderdrukken, wat erop wijst dat de risicofactor voor silicose afgeleid moet worden van deze verhouding en niet van deze verhouding. van de onafhankelijke waarden van TNF- en IL-10. Het significante verschil tussen de TNF-/IL-10-ratiowaarden was onafhankelijk van de TNF-genetische variatie [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} is een multifunctioneel cytokine en speelt een essentiële rol bij ontstekingen en immuniteit. Bij longziekten worden verhoogde niveaus van IL-6 aangetroffen in bronchoalveolaire lavagevloeistof, longweefsel en bloed. IL-6 vergemakkelijkt longinfiltratie met ontstekingscellen door celexpressie van adhesiemoleculen op ontstekingscellen te induceren en speelt een rol bij het reguleren van fibrose door de expressie van Th2-cytokinen te moduleren [54]. IL-6 regelt de productie van IL-1 en TNF- en staat bekend als een primaire mediator van de acute fase respons en heeft ook ontstekingsremmende effecten. In de aanwezigheid van TGF- (transformerende groeifactor- ) remt IL-6 de ontwikkeling van regulerende T-cellen en bevordert het de Th17-differentiatie, die IL-17 produceert [16]. Braz NFT et al. en Blanco-Pérez JJ et al. onderzocht verschillende cytokinen; een van de belangrijkste bevindingen van beide onderzoeken was dat hogere serumniveaus van IL-6 werden gevonden bij silicosepatiënten en bij degenen die werden blootgesteld aan kristallijn silica dan bij niet-blootgestelde gezonde individuen [15,16]. In een recent klinisch onderzoek werd een groep silicosepatiënten in twee categorieën verdeeld om een ​​mogelijke behandeling voor silicose (acetylcysteïne + tetrandrine) en het effect ervan op de serum-IL-6- en TNF-waarden te evalueren. Tetrandrine samen met N-acetylcysteïne werd routinematig gebruikt om patiënten in de observatiegroep te behandelen, terwijl de controlegroep een standaard, symptomatische behandeling kreeg. Vóór de behandeling werd er geen merkbaar verschil waargenomen tussen de bloedspiegels van IL-6 en TNF- (p > 0.05) van de twee groepen. Na de behandeling waren de niveaus van bovengenoemde cytokines in beide groepen verlaagd, maar in de observatiegroep was de reductie aanzienlijk lager (p < 0,05). Tetrandrine kan samen met acetylcysteïne goed bijdragen aan het vergroten van de klinische therapeutische impact bij silicose en het verminderen van de ernst van ontstekingen. Het klinisch therapeutische effect werd beoordeeld door het bepalen van FVC (geforceerde vitale capaciteit), FEV1 (geforceerd expiratievolume in 1 s) en RR (ademhalingsfrequentie). FVC, FEV1 en RR vertoonden een verbetering na de behandeling, maar er werd geen correlatie gevonden met de thoraxfoto of computertomografie. Op basis van deze resultaten concludeerden de auteurs dat IL-6- en TNF-niveaus in het perifere bloed belangrijk zijn voor de behandeling van silicose, en dat de detectie ervan het aantal röntgenfoto's zou kunnen verminderen als vervolgprocedure [22]. Samen met TNF- en IL-1 wordt IL-6 lange tijd beschouwd als een pro-inflammatoir cytokine dat wordt geproduceerd door lipopolysacharide. IL-6 wordt vaak gebruikt als teken van systemische pro-inflammatoire cytokineactiviteit. IL-6 bezit pro-inflammatoire en anti-inflammatoire eigenschappen, net als veel andere cytokines, waarbij de acute fase-eiwitrespons sterk wordt geïnduceerd door IL-6. IL-6 heeft een verminderde impact op de productie van ontstekingsremmende cytokines, zoals IL-10 en TGF-, en vermindert de uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines. Naast het verbeteren van de productie van IL-1Ra (IL-1 receptorantagonist) en de afgifte van oplosbare TNF-receptoren, verhoogt IL-6 de synthese van glucocorticoïden. IL-6 voorkomt ook de synthese van pro-inflammatoire cytokines zoals GM-CSF (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor), IFN- en MIP-2 (macrofaag-inflammatoir eiwit-2) [55]. IL-6 liet veelbelovende resultaten zien bij het diagnosticeren van silicose, inclusief het beginnende stadium, wanneer opaciteiten niet radiologisch zichtbaar zijn. IL-6 is echter een cytokine dat wordt uitgescheiden als reactie op veel andere ontstekingsreacties (infecties, blootstelling aan andere deeltjes, enz.), en deze omstandigheden moeten worden uitgesloten bij het individuele oordeel over de betekenis van deze biomarker. Bij reeds gediagnosticeerde silicotische patiënten zou de dynamiek van de IL-6 het aantal thoraxfoto's kunnen verminderen en zou deze kunnen worden gebruikt bij het monitoren van de behandeling van de ziekte.

5.5. CC16

Clara-celeiwit (CC16) is een eiwit dat wordt uitgescheiden door Clara-cellen, waarvan de naam komt van het molecuulgewicht van 16 kD. Het wordt voornamelijk aangetroffen in de distale luchtwegen, meer specifiek in de terminale bronchiolen [25,42,56]. Dit eiwit heeft een ontstekingsremmende, antioxiderende, antifibrotische en immunosuppressieve rol [25,57]. Ontsteking van de luchtwegen zou kunnen leiden tot een vermindering van het aantal Clara-cellen, en de mate van vermindering kan de schade aan de epitheelcellen in de loop van de tijd weerspiegelen [58]. Verschillende onderzoeken hebben zelfs gesuggereerd dat CC16 een perifere biomarker is voor longepitheelvernietiging [25-28]. Verschillende niveaus van Clara-celbeschadiging kunnen leiden tot een afname van de functie, vooral wat betreft hun ontstekingsremmende capaciteit. Een mogelijke reden zou het vermogen van het silicastof kunnen zijn om ontstekingsschade aan de longen te veroorzaken; Aangezien deze ontsteking geleidelijk toeneemt bij langdurige blootstelling, resulteert dit in een verminderde uitscheiding van Clara-cellen via cellulaire schade. Gifstoffen die vrijkomen door geactiveerde fagocyten en vrije radicalen zullen ook bijdragen aan deze vernietiging [26]. Eén onderzoek toonde een afname aan van de CC16-waarden in BALF (broncho-alveolaire lavagevloeistof) in de silicosegroep met kleine troebelheden (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/ml), en de resultaten van deze methode lieten een gevoeligheid van 100% en een specificiteit van 95% zien, vergeleken met de ELISA-resultaten [29]. Deze bevindingen stellen een nieuwe aanpak voor CC16-detectie voor, omdat het een veel betaalbare en reproduceerbare methode is, die gemakkelijk kan worden geïmplementeerd als screeningsmethode voor alle silica-gerelateerde beroepsmatige blootstelling, zelfs in minder geavanceerde geografische gebieden. Alle bevindingen toonden aan dat de serum- en BALF CC16-waarden bij silicapatiënten significant lager waren dan bij de niet-blootgestelde groepen. Bovendien werd gerapporteerd dat serum CC16-spiegels afnemen in overeenstemming met het silicosestadium en gecorreleerd zijn met de FEV1/VC-ratio. CC16-detectie door semi-kwantitatieve laterale flow-assay zou moeten worden toegepast op grotere groepen proefpersonen om de gevoeligheid en specificiteit beter te evalueren in vergelijking met ELISA bij aan silica blootgestelde individuen.

5.6. KL-6

KL-6, ook bekend als MUC-1 (Mucine 1), is een mucine-achtig glycoproteïne met een hoog molecuulgewicht en wordt tot expressie gebracht op type 2 pneumocyten (meestal in het cytoplasma en membraan) [59,60], Clara-cellen en bronchiale klieren [61]. Tegenwoordig is het bekend dat verhoogde niveaus van KL-6 in serum de aanwezigheid van actieve alveolaire epitheliale schade weerspiegelen [62]. KL-6 kan de migratie en proliferatie van fibroblasten bevorderen en geprogrammeerde celdood (apoptose) remmen. KL-6 zou dus kunnen leiden tot longfibrose [63]. KL-6 dat vrijkomt door de proliferatie van type 2-pneumocyten bij longfibrose gerelateerd aan beroepsmatige blootstelling aan stof of vezels, zoals pneumoconiosen, leidt tot een verhoogde KL-6-serumconcentratie. Het kan dus fibrotische processen stimuleren bij patiënten met interstitiële longziekte en de mogelijkheid vergroten dat een behandeling met anti-KL-6 antilichamen nodig is [64]. Een onderzoek bij muizen toonde aan dat na 45 dagen blootstelling aan kristallijn silica longfibrose waarneembaar werd en dat het KL-6-gehalte in serum positief gecorreleerd was met de ernst van fibrotische laesies [43]. Gegevens over menselijke proefpersonen lieten zien dat de serum-KL-6-concentraties hoger zijn bij pneumoconiosen dan bij gezonde controles of blootgestelde personen [30]. De resultaten die specifiek betrekking hebben op silica zijn dus schaars. KL-6 is een potentiële biomarker voor beroepsgebonden fibrose en voor longfibrose in het algemeen. De rol bij het diagnosticeren van silicose is nog niet gedefinieerd.

5.7. MUC5B Gene

Het MUC5B-gen codeert voor het MUC5B-eiwit, het belangrijkste gelvormende mucine bij mensen en muizen. MUC5B draagt ​​dus bij aan de smering en visco-elasticiteit van longen, speeksel en baarmoederhalsslijm [65]. Studies hebben aangetoond dat overexpressie van MUC5B in de distale luchtwegen het evenwicht verstoort dat nodig is om efficiënt mucociliair transport te ondersteunen, waardoor de slijmfunctie wordt beïnvloed. De implicatie van MUC5B bij de ontwikkeling van longfibrose stelt twee hypothesen voor. Ten eerste zou de blootstelling aan inadembaar stof en microdeeltjes, en vervolgens de retentie ervan in de longen, kunnen leiden tot mucociliaire disfunctie. Ten tweede zou de ontsteking veroorzaakt door vastgehouden stoffen het begin kunnen zijn van collageenafzetting door fibrotische microlaesies. Een andere theorie voor het optreden van longfibrose gekoppeld aan overexpressie van MUC5B wordt ondersteund door een afname van de longklaring en een verhoogde viscositeit van het slijm [66]. Een onderzoek bij muizen toonde aan dat silicadeeltjes niet alleen konden leiden tot een verandering in de expressie van MUC5B, maar ook tot disfunctie van de cilia en overmatige slijmafscheiding. Er zijn meer onderzoeken nodig om beter te begrijpen of deze bevindingen direct verband houden met silicose en zouden ook gegevens moeten omvatten over MUC5B-polymorfismen en hun implicatie in de gevoeligheid van silica-gerelateerde fibrose [44]. Een onderzoek uitgevoerd onder een Chinese bevolking toont aan dat het MUC5B rs2672794-genpolymorfisme in direct verband staat met de pneumoconiose van mijnwerkers, waardoor het MUC5B rs2672794 CC-genotype het risico op het ontwikkelen van pneumoconiose zou kunnen vergroten [31]. Omdat MUC5B een gen is dat uitgebreid is bestudeerd vanwege zijn rol inlongfibrose moet in toekomstige studies de wijziging van de genexpressie bij mensen door blootstelling aan silica worden overwogen.

5.8. Neopterijn

Neopterine, een pyrazinopyrimidinemolecuul dat tot de pteridineklasse behoort, is oplosbaar in plasma of serum en is een cruciale en vroege indicator van cellulaire immuniteit. Dendritische cellen, macrofagen en monocyten die door IFN zijn gestimuleerd, produceren neopterine. Neopterine is een nuttige prognostische biomarker voor immunologische stimulatie, aanhoudende infectie, celgemedieerde immuniteit en oxidatieve stress [67]. De door IFN-geïnduceerde neopterinesecretie is gekoppeld aan de productie van cytotoxische oxidanten, waardoor neopterine een kandidaat is voor het monitoren van oxidatieve stress, en niet alleen voor cellulaire immuniteit [32]. Serumneopterineniveaus zouden kunnen worden gebruikt als indicator voor de impact van blootstelling aan silica en andere beroepsziekten. Verhoogde niveaus van neopterine in het serum van silicosepatiënten verhogen de mogelijkheid van de implicatie ervan in cellulaire immuniteit en aanhoudende macrofaagactivering in ziektepathogenese [34]. Neopterine zou kunnen worden beschouwd als een potentiële biomarker voor het identificeren van de vroegste gezondheidseffecten van kristallijn silica [32]. Om dit in de klinische praktijk te kunnen implementeren, zijn er echter verdere studies nodig om naast neopterine ook oxidatieve stressparameters te onderzoeken [32]. In een onderzoek onder werknemers die werden blootgesteld aan kristallijn silica werden significant hogere niveaus gevonden bij blootgestelde proefpersonen vergeleken met gezonde individuen (p < 0.05). De resultaten toonden ook aan dat de verhoogde neopterinewaarden bij blootgestelde proefpersonen voornamelijk worden beïnvloed door de aanwezigheid van kristallijn silica in de inadembare fractie en niet worden beïnvloed door individuele kenmerken of blootstellingstijd [35]. Niettemin gaat de analyse van het onderzoek uit van een onvolledige beschrijving van de methode, zonder rekening te houden met de gemiddelde blootstelling van de proefpersonen aan kristallijn silica. Het onderzoek biedt beperkte informatie over blootstelling, vooral over langdurige blootstelling. De gegevens zijn alleen gebaseerd op de inadembare fractie die op een bepaald tijdstip is gemeten, hoewel de blootstelling van proefpersonen in sommige gevallen meer dan 20 jaar bedroeg. Een ander onderzoek leverde significante statistische verschillen op in serum- en urinaire neopterinespiegels tussen de blootgestelde proefpersonen en gezonde individuen. De neopterinespiegels in urine en serum zijn merkbaar verhoogd bij werknemers die aan silica zijn blootgesteld. Verhoogde neopterinespiegels in bloed, urine en andere lichaamsvloeistoffen kunnen het niveau van cellulaire immuunactivatie aangeven en de hoeveelheid oxidatieve stress schatten [33]. Over het algemeen hebben onderzoeken aangetoond dat neopterine een groot potentieel heeft als biomarker voor de vroege detectie van silicose, maar voor een betere nauwkeurigheid moeten ook de oxidatieve stressparameters worden gemeten.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

6. Conclusies

Silicose is nog steeds een van de grootste industriële gezondheidsproblemen over de hele wereld. Gegeven de huidige context waarin de diagnose van silicose alleen wordt gesteld op basis van late en onomkeerbare radiologische veranderingen, wordt het ontbreken van specifieke biomarkers in het screeningsprotocol van aan silica blootgestelde patiënten steeds noodzakelijker.

Om de gepresenteerde resultaten te integreren in de klinische praktijk en het diagnostische protocol voor vroege silicose, zijn verdere studies nodig om het cytokineprofiel en functionele polymorfismen bij silicosepatiënten te onderzoeken. Deze resultaten moeten worden gecorreleerd met de beroepsgeschiedenis (blootstellingstijd, retentietijd, duur en intensiteit van de blootstelling), histopathologisch onderzoek, beeldvormingsbevindingen en resultaten van longfunctietests. Bovendien moeten deze resultaten in een klinische context worden geïnterpreteerd en moeten ze silica-gerelateerde ademhalingsziekten zoals industriële bronchitis en mogelijke exacerbaties uitsluiten. Hoewel alle bevindingen een enorm potentieel voor vroege diagnose van silicose laten zien, lijkt CC16-detectie door immunochromatografie het meest veelbelovend en zou deze moeten worden toegepast op grotere groepen proefpersonen om op veel bredere schaal de gevoeligheid en specificiteit van de methode aan te tonen voor toekomstige introductie in de klinische praktijk. en screeningprotocollen.

Referenties

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului-masker; Silicoza; Ghid Pentru Studenti si Medici; Universitara Carol Davila: Boekarest, Roemenië, 2019; blz. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC Silica-gerelateerde ziekten in de moderne wereld. Allergie 2020, 75, 2785–2797. [Kruisref] [PubMed]

3. Internationale Arbeidsorganisatie. Richtlijnen voor het gebruik van de ILO International Classification of Radiographs of Pneumoconioses, herziene editie 2011, Genève. Online beschikbaar: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (geraadpleegd op 20 november 2022).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Roemenië, 2008; Deel 1, pp. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohammed, AMO; Paleologos, EK Fundamentals of Geoenvironmental Engineering; Lot en effecten van verontreinigende stoffen op het landmilieu; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, VK, 2018; blz. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Centra voor ziektebestrijding en -preventie. Het Nationaal Instituut voor Veiligheid en Gezondheid op het werk (NIOSH). Onderwerpen over veiligheid en gezondheid op de werkplek. Kristallijn silica. Online beschikbaar: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (geraadpleegd op 20 november 2022).

7. Nationaal Instituut voor Volksgezondheid. Beroepsmorbiditeit in Roemenië. Online beschikbaar: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (geraadpleegd op 22 november 2022).

8. Laney, AS; Weissman, DN Luchtwegaandoeningen veroorzaakt door kolenmijnstof. J. Occup. Omgeving. Med. 2014, 56 (supplement S10), S18-S22. [Kruisref] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Bus,natu, S, .S. Diagnostische uitdagingen van radiologische opaciteit bij silicose – Case-rapporten. Bezetten. Med. 2022, 72, 424–427. [Kruisref] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Mondiale en nationale lasten en trends van sterfte en voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren voor silicose, van 1990 tot 2019: resultaten van de Global Burden of Disease-studie 2019. BMC Pulm. Med. 22, 2022, 240. [Kruisref]

11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Trends in de mondiale, regionale en nationale incidentie van pneumoconiose veroorzaakt door verschillende etiologieën: een analyse van de Global Burden of Disease Study 2017. Occup. Omgeving. Med. 2020, 77, 407–414. [Kruisref]

12. Glas, gelijkstroom; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Schattingen van de blootstelling aan silica bij de productie van kunststeen op tafelbladen en nadelige ademhalingsresultaten. Ann. Werk. Expo. Gezondheid 2022, 66, 5–13. [Kruisref]

13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Plasmaspiegels van TNF- en MMP-9 bij patiënten met silicose. EUR. Ds. Med. Farmacol. Wetenschap 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartin, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Serumniveaus van ontstekingsmediatoren als prognostische biomarker bij aan silica blootgestelde werknemers. Wetenschap Rep. 11, 2021, 13348. [Kruisref]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Invloed van cytokines en oplosbare receptoren op de kwaliteit van leven en functionele capaciteit van werknemers die worden blootgesteld aan silica. Bezetten. Omgeving. Med. 2016, 58, 272–276. [Kruisref]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Glans, MI Cytokinepolymorfismen bij silicose en andere pneumoconiosen. Mol. Cel Biochemie. 2002, 234, 219–224. [Kruisref]

17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, huisarts Tumornecrosefactor-genpolymorfismen zijn geassocieerd met silicose: een systemische review en meta-analyse. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [Kruisref] [PubMed]

18. Corbett, GR; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Kerkhof, GJ; Conway, DJ Polymorfismen in de tumornecrosefactor-alfa-genpromotor kunnen predisponeren voor ernstige silicose bij zwarte Zuid-Afrikaanse mijnwerkers. Ben. J. Ademhalen. Kritiek. Zorg Med. 2002, 165, 690-693. [Kruisref] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silicose en de voortgang ervan beïnvloed door genetische variatie op TNF-alfa locus-308, TNF-alfa en IL-10 cytokine bij cementfabriekarbeiders in Indonesië. Pak. J. Biol. Wetenschap 2014, 17, 419-423. [Kruisref] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Effecten van beroepsmatige blootstelling aan silica op oxidatieve stress en immuunsysteemparameters bij keramische werknemers in Turkije. J. Toxicol. Omgeving. Gezondheid A 2017, 80, 688–696. [Kruisref]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Bloedniveaus van IL-I, IL-6, IL-8, TNF- en MCP-1 bij pneumoconiosepatiënten die worden blootgesteld aan anorganisch stof. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [Kruisref] [PubMed]

22. Zon, J.; Lied, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Klinische werkzaamheid van acetylcysteïne gecombineerd met tetrandrinetabletten bij de behandeling van silicose en het effect op serum IL-6 en TNF-. Uitv. Daar. Med. 2019, 18, 3383–3388. [Kruisref]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Interleukine 1- en 1-genvariaties worden in verband gebracht met tuberculose bij aan silica blootgestelde personen. Ben. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [Kruisref]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA-polymorfisme en de gevoeligheid voor pneumoconiose: een meta-analyse. Int. J. Clin. Uitv. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Lied, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Het effect van blootstelling aan silicastof op de serum Clara Cell Protein 16-niveaus bij Chinese werknemers. Biomedisch. Omgeving. Wetenschap 32, 47–50 2019. [Kruisref]

26. Zhang, S.; Jia, Q.; Lied, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Klinische betekenis van CC16 en IL-12 in bronchoalveolaire lavagevloeistof van verschillende stadia van silicose. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [Kruisref]

27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Clubceleiwit 16 als biomarker voor vroege detectie van silicose. Indiase J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [Kruisref]

28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Secundaire preventie van silicose en silico-tuberculose door periodieke screening van aan silicastof blootgestelde werknemers met behulp van serumclubceleiwit 16 als proxymarker. Gezondheid Wetenschap. Rep. 4, 2021, e373. [Kruisref] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Een snelle CC16-kit voor het screenen van werknemers die op het werk aan silicastof zijn blootgesteld voor vroege detectie van silicose/silico-tuberculose. Wetenschap Rep. 11, 2021, 23485. [Kruisref] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Serumconcentraties van Krebs von den Lungen-6, surfactant proteïne D en matrix metalloproteïnase-2 als diagnostische biomarkers bij patiënten met asbestose en silicose: een case-control onderzoek. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [Kruisref] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. MUC5B-promoterpolymorfismen en het risico op pneumoconiose van kolenarbeiders in een Chinese bevolking. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [Kruisref] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Evaluatie van serum- en urineneopterineniveaus als biomarker voor beroepsmatige blootstelling aan kristallijn silica. Ann. Med. Gezondheid Wetenschap. Res. 2016, 6, 274–279. [Kruisref] [PubMed]

33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin als nieuwe biomarker voor de evaluatie van beroepsmatige blootstelling aan silica. Int. Boog. Bezetten. Omgeving. Gezondheid 2003, 76, 318–322. [Kruisref]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. De potentiële rol van neopterine als biomarker voor silicose. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37-41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serumneopterine bij werknemers die worden blootgesteld aan anorganisch stof dat vrij kristallijn siliciumdioxide bevat. Cent. EUR. J. Med. 2009, 4, 104–109. [Kruisref]

36. Pozzolini, M.; Scarfi, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Silica-geïnduceerde fibrose: een oude reactie van de vroege metazoans. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [Kruisref]

37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Subcutane toediening van door infliximab verzwakte, door silica geïnduceerde longfibrose. Int. J. Occup. Med. Omgeving. Gezondheid 2018, 31, 503–515. [Kruisref] [PubMed]

38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Associatie tussen pro-inflammatoire reacties van inadembaar silicastof en nadelige gezondheidseffecten bij aan stof blootgestelde werknemers. J. Occup. Omgeving. Med. 2012, 54, 459-465. [Kruisref]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Groen, ik; Gery, I. Door silica gestimuleerde monocyten geven fibroblastproliferatiefactoren vrij die identiek zijn aan interleukine 1. Een potentiële rol voor interleukine 1 in de pathogenese van silicose. J. Clin. Investeren. 1984, 73, 1462–1472. [Kruisref] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Ja, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Cruciale rol van interleukine-1bèta en stikstofoxidesynthase bij door silica geïnduceerde ontstekingen en apoptose bij muizen. Ben. J. Ademhalen. Kritiek. Zorg Med. 2002, 165, 527-533. [Kruisref] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, ik.; Ryffel, B.; et al. Het alarm in IL-1 is een meestercytokine bij acute longontsteking veroorzaakt door micro- en nanodeeltjes van silica. Deel Vezel Toxicol. 2014, 11, 69. [Kruisref] [PubMed]

42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dynamische veranderingen in de expressie van Clara-celeiwit en oppervlakteactieve proteïne-D-expressies in longweefsels en bronchoalveolaire lavagevloeistof van met silica behandelde ratten. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Correlatie tussen longfibrose en KL-6-niveau bij met silica behandelde muizen. Kin. J. Volksgezondheid 2014, 30, 1536–1538. [Kruisref]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. Invloed van silicadeeltjes op de mucociliaire structuur en MUC5B-expressie in de luchtwegen van C57BL/6-muizen. Uitv. Longonderzoek. 2020, 46, 217–225. [Kruisref]

45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Fundamentele pathogenetische mechanismen bij silicose: huidig ​​inzicht. Huidig mening. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [Kruisref]

46. ​​Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Cytokinen en chemokinen: op het kruispunt van celsignalering en ontstekingsziekten. Biochim. Biofysiek. Acta 2014, 1843, 2563-2582. [Kruisref]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Correlatie tussen TNF-alfa en IL-12p40-bevattende cytokines bij silicose. Toxicol. Ind. Gezondheid 2010, 26, 479–486. [Kruisref] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Genetische polymorfismen in alveolaire macrofaagresponsgerelateerde genen, en het risico op silicose en longtuberculose bij Chinese ijzermijnwerkers. Int. J. Hyg. Omgeving. Gezondheid 2007, 210, 679-689. [Kruisref] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Tumornecrosefactor en de vasthoudendheid. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [Kruisref] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. De rol van interleukine-1 in algemene pathologie. Ontsteken. Regenereren. 2019, 39, 12. [Kruisref] [PubMed]

51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Lied, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Ruiter, P.; Cohen, ik; Romzova, M.; Kaplanov, ik; et al. Unieke versus redundante functies van IL-1 en IL-1 in de tumormicro-omgeving. Voorkant. Immunol. 4, 2013, 177. [Kruisref]

52. Zhang, JM; An, J. Cytokines, ontsteking en pijn. Int. Anesthesiol. Klin. 2007, 45, 27-37. [Kruisref]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Zon, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. IL-10-Productie van CD1dhiCD5+ Regulerende B-cellen kunnen een cruciale rol spelen bij het moduleren van immuunhomeostase bij silicosepatiënten. Voorkant. Immunol. 8, 110 2017. [Kruisref]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Overzicht van cytokines en receptoren bij silicose. J. Appl. Farm. Wetenschap 2011, 1, 1–5.

55. Opaal, SM; DePalo, VA Ontstekingsremmende cytokines. Borst 2000, 117, 1162–1172. [Kruisref]

56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Molenaar, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Exacerbatie van longstralingsschade door virale infectie: de rol van Clara-cellen en Clara-celsecretoir eiwit. Stralen. Res. 2013, 179, 617-629. [Kruisref]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara celeiwit bij voldragen zwangerschappen: de invloed van intra-uteriene groeirestrictie. Kindergeneeskunde Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [Kruisref] [PubMed]

58. Lied, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. De expressie en betekenis van eiwitten AQP5 en CC16 bij longbeschadiging na hemorragische shockreanimatie bij ratten. Kin. J. Ontstaan. Med. 26, 2017, 1397–1401. [Kruisref]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Verschil in serodiagnostische waarden tussen KL-6-geassocieerde mucines geclassificeerd als cluster 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (supplement. S8), 81-83. [Kruisref]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: een serummarker voor interstitiële pneumonie. Borst 1995, 108, 311–315. [Kruisref] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Vergelijkende studie van KL-6, oppervlakteactief eiwit-A, oppervlakteactief eiwit-D en monocyt chemoattractant eiwit-1 als serummarkers voor interstitiële longziekten. Ben. J. Ademhalen. Kritiek. Zorg Med. 2002, 165, 378-381. [Kruisref] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, een mucine-achtig glycoproteïne in bronchoalveolaire lavagevloeistof van patiënten met interstitiële longziekte. Ben. Rev. Ademhaling. Dis. 1993, 148, 637-642. [Kruisref]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, een menselijke MUC1-mucine, bevordert de proliferatie en overleving van longfibroblasten. Biochem. Biofysiek. Res. Gemeenschappelijk. 2005, 338, 1845-1852. [Kruisref]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreada, Y.; Takakura, K.; et al. Prognostische waarde van seriële serum-KL-6-metingen bij patiënten met idiopathische longfibrose. Adem in. Onderzoek. 2017, 55, 16–23. [Kruisref]

65. Nationaal centrum voor biotechnologische informatie. MUC5B Mucine 5B, Oligomeer slijm/gelvormend [Homo Sapiens (humaan)] – Gene. Online beschikbaar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (geraadpleegd op 20 november 2022).