Calciumsignalering Verstoring en ontwikkeling en progressie van ziekten

Het belang van intracellulair calcium (Ca2 plus) bij het reguleren van integrale biologische functies zoals celdeling, celmotiliteit, autofagie, apoptose en gentranscriptie door zijn capaciteit als een alomtegenwoordige tweede boodschapper is duidelijk. De afbakening van de rol van Ca2 plus signalering binnen ziekte en ziekteprogressie is echter minder gedefinieerd.

Klik hier voor cistanche tubulosa-capsules voor neuroprotectie

Recent bewijs toont aan dat Ca2 plus-signalering disfunctioneel is bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) en de ziekte van Huntington (HD) [1], waarbij Ca2 plus-signaleringsdisregulatie ook geassocieerd is met auto-immuniteit, astma en zelfs longkanker. In het bijzonder kunnen de pulmonale gevolgen van gedereguleerde Ca2 plus homeostase de ontwikkeling van pathologie omvatten: luchtwegontsteking, chronische obstructieve longziekte (COPD), acuut longletsel (ALI), acuut respiratoir ziektesyndroom (ARDS) en longkanker [2] .

Er bestaat echter weinig informatie over de rol die intracellulair Ca2 plus concentratiefluxen spelen bij deze longziekten. Hierin zullen we kort ons huidige begrip benadrukken van de rol die Ca2 plus-signaleringsafwijkingen spelen in de context van longziekte, met specifieke nadruk op de rol van endoplasmatisch reticulum (ER)-resident Ca2 plus ingang en zijn potentieel als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van longziekten.

Zoals eerder vermeld, is cellulair Ca2 plus belangrijk voor normale longfysiologie en voor het reguleren van ontstekingsreacties tegen zowel omgevings- als pathogene blootstellingen [3]. Onder basale toestanden worden intracellulaire Ca2 plus-niveaus strak gereguleerd en onderhouden. Wanneer echter op de juiste manier wordt gestimuleerd, vindt intracellulaire Ca2 plus-afgifte plaats. In het bijzonder, wanneer Ca2 plus op ongepaste wijze uit de ER wordt afgegeven, wordt significante uitputting van ER-resident Ca2 plus geassocieerd met cellulaire apoptose, pro-inflammatoire reacties en ontregeling van ciliaire slagfrequenties [4].

Als zodanig wordt modulatie van Ca2 plus signaalverstoring geassocieerd met de ziekte in het hele lichaam. Merk op dat er recentelijk de nadruk is gelegd op het gebruik van elektronische sigaretten (ook bekend als e-sigaret of e-cig) of "vapen", dat slechts één vignet van Ca2 plus signalering en ziekte presenteert. De recente literatuur heeft een overtuigend verband aangetoond tussen het gebruik van de traditionele brandbare sigaret of e-sigaret/vapen en Ca2 plus signalering en de ontregeling ervan, wat uiteindelijk resulteert in de cytotoxiciteit van longepitheel. Kortom, wij (en anderen) hebben zowel in vitro- als in vivo-modellen gebruikt om aan te tonen dat blootstelling aan e-sigarettenvloeistoffen (e-liquids, de eigenlijke producten die worden geconsumeerd tijdens het dampproces) de cytosolische Ca2 plus-niveaus en resultaat kan verhogen bij significante cytotoxiciteit en/of pathologie [3,5–8].

Hoewel één onderzoek heeft aangetoond dat de instroom van Ca2 plus in het bronchiale epitheel van traditionele rokers afneemt, wat te wijten is aan verminderde ORAI{1}}afhankelijke Ca2 plus mobilisatie [3], hebben onderzoeken ook aangetoond dat bepaalde e-vloeistofaroma's combinaties verhogen specifiek de cytosolische Ca2 plus-niveaus in zowel de humane bronchiale epitheelcellijn CALU-3 als primair afgeleide humane bronchiale epitheelcellen. Deze laatste waarnemingen correleren met verhoogde cytotoxiciteit [5].

Bovendien werden bij het gebruik van e-liquids waarvan eerder was aangetoond dat ze de intracellulaire Ca2 plus-waarden significant verhoogden, verhoogde niveaus van het inflammatoire cytokine IL-6 evenals apoptose en celdood waargenomen in zowel CALU-3-cellen als een 2e humane epitheelcellijn, A549 [6]. Meer recent hebben we, met behulp van een gevestigde methode om verdampte e-liquids af te leveren, de effecten van vapen op blootstelling aan e-sigaretten in de longen in vivo geëvalueerd met behulp van een muizenmodel.

Onze resultaten toonden een rol aan voor verhoogde ER-resident Ca2 plus-afgifte en de duidelijke verergering van longziekte bij gebruik van een bacteriële of virale uitdaging, die verband hield met eerdere acute blootstelling aan dampen. Deze gegevens suggereren sterk dat vapen de intracellulaire Ca2 plus-voorraden kan ontregelen, wat bijdraagt ​​aan verhoogde pathogenese en morbiditeit na een pulmonale pathogeenuitdaging.

We hebben verder farmacologie gebruikt, dat wil zeggen behandelingen met kleine moleculen, om de associatie te versterken tussen een dubbele blootstelling, dwz de bacteriële of virale uitdaging met eerdere blootstelling aan dampen, en Ca2 plus-gemedieerde pathologie. Ten slotte is er een theorie dat vapen de polarisatie van M0-macrofagen tot pro-inflammatoire M1-macrofagen induceert, een proces waarvan gedocumenteerd is dat het wordt gemedieerd door verhoogde intracellulaire Ca2 plus-niveaus [7,9].

Vapen kan dus macrofaagpolarisatie veroorzaken en leiden tot de accumulatie van populaties van inflammatoire macrofagen in de longen, wat de longontsteking zou verhogen. Dit is een ander pro-inflammatoir mechanisme dat we momenteel in vivo onderzoeken. Omdat Ca2 plus-signalering intrinsiek belangrijk is voor algemene biologische homeostase, kunnen therapieën niet worden ontworpen om signalering in het algemeen af ​​te remmen in de aanwezigheid van een stimulerende factor.

Deze eerdere beschrijving lijkt meer op het gebruik van een spreekwoordelijke "hamer" om een ​​aandoening te behandelen. Specifieke en gerichte benaderingen moeten inderdaad worden nagestreefd om Ca2 plus-signalering te moduleren en ontsteking te verminderen wanneer dit gerechtvaardigd is. Een dergelijke benadering zorgt echter voor een mate van complexiteit voor studies met Ca2 plus-afhankelijke pathologieën, waardoor nieuwe benaderingen en innovatieve en ongetwijfeld intensieve studies nodig zijn om de geschikte "reostaat" voor therapeutisch ontwerp te ontwikkelen.

Daarom gaat deze speciale uitgave over "Verstoring van calciumsignalering en ontwikkeling en progressie van ziekten" in op de complexe reeks omstandigheden die ontstaan ​​wanneer zo'n intrinsiek belangrijke signaalcascade, zoals Ca2 plus signalering, ontregeld raakt en de daaruit voortvloeiende pathologie die kan resulteren.

De opgenomen werken zullen de nieuwe geavanceerde en experimentele resultaten aan het licht brengen die toekomstige studies op dit gebied zullen stimuleren, die het raamwerk van Ca2 plus signalering zullen verhelderen en hoe de ontregeling ervan kan leiden tot ziekte. Verder is dit nummer bedoeld om potentiële nieuwe therapeutische toepassingen en/of richtingen te benadrukken om Ca2 plus ontregeling, en dus ziekte, te verbeteren, waarvoor interdisciplinaire studies nodig zijn op het gebied van genetica, toxicologie, fysiologie en daarbuiten.

Hoe beschermt Cistanche neuronen?

Van Cistanche is aangetoond dat het neuroprotectieve effecten heeft door verschillende cellulaire mechanismen te reguleren, zoals het verminderen van oxidatieve stress, het reguleren van het immuunsysteem, het verhogen van neurotrofe factoren zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en het verbeteren van de mitochondriale functie. Deze mechanismen werken samen om neuronale schade te verminderen en neuronale overleving te bevorderen. Bovendien is gevonden dat Cistanche ontstekingsremmende effecten heeft, die door ontsteking veroorzaakte neuronale schade kunnen verminderen. Over het algemeen dragen deze eigenschappen bij aan de neuroprotectieve effecten van Cistanche.

Referenties

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Calciumsignalering en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan neurodegeneratieve ziekten. Cel Calcium. 2018, 70, 87-94. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Calcium en kanker: gericht op Ca2 plus transport. Nat. Rev. Kreeft 2007, 7, 519-530. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Klein, A.; Knabe, L.; Kelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Bronchiale epitheliale calciummetabolismestoornissen bij rokers en chronische obstructieve longziekte. Verminderde ORAI3-signalering. Ben. J. Adem. Cel mol. Biol. 2019, 61, 501-511. [Kruisreferentie] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Controle van macroautofagie door calcium, calmoduline-afhankelijke kinase kinase-bèta en Bcl-2. mol. Cel 2007, 25, 193-205. [Kruisreferentie] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Engels, GL; Scharen, SB; Tarran, R. Gearomatiseerde e-liquids verhogen cytoplasmatische Ca (2 plus) niveaus in luchtwegepitheel. Ben. J. Fysiol. Longcel. mol. fysio. 2020, 318, L226-L241. [Kruisreferentie] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU JUUL blootstelling aan e-vloeistof wekt cytoplasmatische Ca(2 plus)-reacties op en leidt tot cytotoxiciteit in gekweekte luchtwegepitheelcellen. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46-56. [Kruisreferentie] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Cellulaire effecten van nicotinezoutbevattende e-liquids. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 493-505. [Kruisreferentie] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Bestanddelen van tabaksrook triggeren cytoplasmatische calciumafgifte. Appl. In Vitro Toxicol. 2017, 3, 193–198. [Kruisreferentie] [PubMed]

9. Chauhan, A.; zon, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aland, MO; et al. Polarisatie van M1-macrofagen is afhankelijk van TRPC{2}}gemedieerde calciuminvoer. iScience 2018, 8, 85–102. [Kruisreferentie] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* en Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Afdeling Biologische en Biomedische Wetenschappen, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, VS

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, VS

3 Afdeling Farmaceutische Wetenschappen, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, VS