Nierversterkende Chinese geneeskunde bij het verlichten van oxidatieve stress bij eicellen bij oudere onvruchtbare vrouwen: een overzicht

Abstract Geassisteerde voortplantingstechnologie (AＲT)is een grote hoop voor oudere, onvruchtbare vrouwen. De klinische resultaten zijn echter onbevredigend vanwege de slechte ovariële reserve, het lage aantal antrale follikels,lage kwaliteit van de eicellenen een klein aantal embryo's van hoge kwaliteit. De kwaliteit van de eicellen is de sleutel tot de zwangerschap.Oxidatieve stressis de belangrijkste reden voor granulosacelapoptoseEnslechte eicelkwaliteit．Nierversterkende Chinese geneeskundespeelt daarbij een essentiële rolhet verlichten van schade door oxidatieve stress, het remmen van granulosacellapoptose, het verbeteren van de eikwaliteit en het verbeteren van het zwangerschapspercentage.Nierversterkende Chinese geneeskundeis op grote schaal gebruikt in verschillende stadia van invitrofertilisatie-embryotransfer(IVF-ET)． Het is een nieuwe manier voor de behandeling van ouderenonvruchtbare vrouwen．

Trefwoorden:Nierversterkende Chinese geneeskunde; Ouder; IVF-ET; Eicel;Oxidatieve stress; Apoptose; Ｒoverzicht

KRUIDENFORMULERING VOOR LAGE KWALITEIT VAN OOCYTEN

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Door de ontwikkeling van de samenleving en de toename van de werk- en levensdruk is de vruchtbare leeftijd van vrouwen de afgelopen jaren geleidelijk toegenomen. Het percentage vrouwen dat na de leeftijd van 35 jaar hun eerste kind kreeg, steeg van 1/100 in 1970 naar 1/12 in 2006 [1-2]. Leeftijd hangt nauw samen met de reservefunctie van de eierstokken en kan een onafhankelijke factor zijn bij het voorspellen van de vrouwelijke vruchtbaarheid. De vrouwelijke vruchtbaarheid neemt aanzienlijk af na de leeftijd van 35 jaar [3-4]. Met de versoepeling van het tweekinderenbeleid zijn er in China 90 miljoen paren die voldoen aan de voorwaarden om kinderen te krijgen [], waarvan 60% vrouwen zijn ouder dan 35 jaar [5-7]. Deze vrouwen hebben een verminderde ovariële reservefunctie en een laag klinisch zwangerschapspercentage. Hoe de vruchtbaarheid van oudere, onvruchtbare vrouwen kan worden verbeterd, is een belangrijke kwestie die verband houdt met de nationale economie en het levensonderhoud van mensen.

Momenteel neemt het aantal oudere, onvruchtbare vrouwen ouder dan 35 jaar die kiezen voor kunstmatige voortplantingstechnologie (Assisted Reproductive Technology, ART) voor behandeling wereldwijd snel toe [8-9]. De resultaten van begeleide zwangerschap zijn echter vaak niet ideaal. Buitenlandse studies hebben aangetoond dat het aantal embryo-implantaties bij vrouwen ouder dan 35 jaar in de IVF-ET-cyclus begint af te nemen. Voor elk levensjaar daalt het aantal embryo-implantaties met 2,77%. Het percentage embryo-implantaties bij vrouwen ouder dan 44 jaar bedraagt ​​slechts 2,3% [10]. Tegelijkertijd daalt het aantal klinische zwangerschappen scherp en neemt het aantal spontane abortussen toe [11]. Het aantal antrale follikels bij oudere onvruchtbare vrouwen neemt af en de kwaliteit van de eicellen neemt af. Het gebruik van een grote hoeveelheid exogene ovulatie-inducerende medicijnen in de IVF-ET-cyclus en herhaalde ovariële stimulatie kunnen oxidatieve stress veroorzaken en de eicelkwaliteit verminderen [12]. De kwaliteit van de eicellen is een sleutelfactor die het succes van de zwangerschap beïnvloedt en neemt af met de leeftijd. Om dit probleem op te lossen gebruiken reproductieve artsen in de klinische praktijk een verscheidenheid aan strategieën om de ovariële respons te verbeteren, zoals het toevoegen van co-enzym Q10,dehydroepiandrosteron (DHEA), groeihormoon (GH), etc., maar de onderzoeksresultaten zijn nog steeds controversieel. Als belangrijk onderdeel van de traditionele Chinese geneeskunde is in een groot aantal onderzoeken aangetoond dat de nierversterkende Chinese geneeskunde de kwaliteit van de eicellen verbetert, de dosering van gonadotropines (Gn) verlaagt, de normale bevruchtingssnelheid en het aantal embryo's van hoge kwaliteit verhoogt, en de klinische zwangerschapsresultaten van oudere onvruchtbare vrouwen tijdens IVF-ET-cycli verbeteren [11-36]. Er wordt gespeculeerd dat dit verband kan houden met de nierversterkende Chinese geneeskunde die schade door oxidatieve stress in eicellen van oudere vrouwen verbetert en de apoptose van granulosacellen remt, maar het exacte mechanisme ervan is nog steeds onduidelijk.

Onderzoeksvoortgang naar de relatie tussen onvruchtbaarheid op hogere leeftijd en oxidatieve stress De snelle daling van de vruchtbaarheid bij vrouwen op hogere leeftijd houdt nauw verband met de daling van het aantal en de kwaliteit van de eicellen. Vrouwelijke baby's hebben bij de geboorte 1 tot 2 miljoen eicellen in hun eierstokken en daarna worden er geen nieuwe eicellen meer geproduceerd. In plaats daarvan gaan ze voortdurend verloren. Uit onderzoek is gebleken dat tijdens de puberteit het aantal eicellen is afgenomen van 100,000 naar 300,000. Eind jaren dertig, vooral na de leeftijd van 35 jaar, neemt het aantal eicellen sterker af [17]. Hoewel de redenen voor de afname van het aantal en de kwaliteit van eicellen relatief complex zijn, heeft de impact van oxidatieve stress steeds meer aandacht getrokken. Algemeen wordt aangenomen dat oxidatieve stress veroorzaakt door reactieve zuurstofsoorten (ROS) in het lichaam kan leiden tot mitochondriale dysfunctie in de eicellen van vrouwen op hogere leeftijd. Er is gemeld dat de achteruitgang van de antioxidantfunctie, veroorzaakt door veroudering, verband houdt met de achteruitgang van de eicelkwaliteit [18-19]. Oxidatieve stress verwijst naar een onevenwicht tussen oxidatie en antioxiderende activiteit veroorzaakt door overmatige productie van ROS, die het antioxidatieve afweerniveau van het lichaam overschrijdt, waardoor weefsel- en celschade wordt veroorzaakt [20-21]. Onder fysiologische omstandigheden is 90% van de ROS afkomstig van het mitochondriale oxidatieve fosforylatieproces [22]. ROS speelt een belangrijke rol in het voortplantingsproces en beïnvloedt de groei, ontwikkeling en rijping van eicellen, evenals de ovulatie, bevruchting, embryo-implantatie en embryonale ontwikkeling [23]. Tijdens de ovulatie produceren vasculaire endotheelcellen, als gevolg van de toename van het luteïniserend hormoon (LH) en de vorming van nieuwe bloedvaten in de follikels, een grote hoeveelheid ROS, wat de noodzakelijke voorwaarden biedt voor de rijping van de eicellen en het scheuren van de follikel. Overmatige ROS kan echter celbeschadiging veroorzaken. Als verdedigingsmechanisme tegen ROS bestaan ​​er antioxiderende enzymen en antioxidanten in de follikels en eicellen om eicellen te beschermen tegen schade door oxidatieve stress. Enzym-antioxidanten omvatten superoxide-dismutase (SOD), catalase (CAT), gereduceerd glutathion (GSH), glutathionperoxidase (GSH-Px), enz.; Niet-enzyme antioxidanten omvatten vitamine C, vitamine E, GSH, carotenoïden, melatonine, enz. [2-25]. Als het ROS-niveau niet in evenwicht is met het antioxidantsysteem, worden eicellen en granulosacellen gemakkelijk beschadigd door oxidatieve stress, wat de kwaliteit van de eicellen aantast. Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol in de fysiologische en pathologische processen van het vrouwelijke voortplantingssysteem en is een belangrijke factor die de achteruitgang van de vrouwelijke voortplantingsfunctie veroorzaakt.

1. 1 Oxidatieve stress en afname van de eicelkwaliteit

Oxidatieve stress is de belangrijkste reden voor de achteruitgang van de eicelkwaliteit bij oudere vrouwen [26]. Oxidatieve stress kan de ‘initiator’ zijn van eicelveroudering en voortplantingsziekten en is de belangrijkste oorzaak van abnormale follikelatresie, abnormale meiose, verminderde bevruchtingssnelheid en vertraagde embryonale ontwikkeling [27]. Mitochondria zijn nauw verwant aan de achteruitgang van de eicelkwaliteit. De mitochondriën van eicellen bevatten een uniek genetisch systeem dat mitochondriaal DNA (mtDNA) wordt genoemd. Sommige onderzoeken hebben erop gewezen dat veroudering oxidatieve schade aan mtDNA kan veroorzaken, en dat onvoldoende aantallen mtDNA-kopieën schade aan de eicellen kunnen veroorzaken.

Het celontwikkelingspotentieel is verminderd [28]. Het kopieaantal van mtDNA hangt nauw samen met de leeftijd en de ovariële reserve. Het aantal kopieën van mtDNA is aanzienlijk verminderd bij oudere vrouwen met een slechte ovariële reserve [29-31]. Volgens de theorie van reproductieve veroudering wordt de afname van de eicelkwaliteit bij oudere vrouwen veroorzaakt door de verkorting van de mitochondriale telomeren. Overmatige ROS-niveaus kunnen verschillende soorten telomeer-DNA-schade veroorzaken, waardoor (lokale telomeer) enkelstrengsbreuk (Single-strand Breakage) ontstaat. , SSB), wat de transcriptie van telomeer herhalend RNA (TERRA) of de binding van beschermende eiwitten aan telomeren beïnvloedt, wat leidt tot de verkorting van telomeren en een afname van de eicelkwaliteit [32-34].

Mitochondriale disfunctieis de focus van eicelveroudering [35]. Jönsson et al. [36] ontdekte dat wanneer een redoxreactie optreedt, elektronen in de mitochondriën worden overgebracht naar zuurstof via complexen I en III van de ademhalingsketen, wat de oxidatieve fosforyleringsactiviteit verbetert en de ROS-productie verhoogt. Vanwege de bijzonderheid van de tDNA-structuur is het, wanneer ROS te hoog is, gemakkelijk te combineren met mtDNA, wat mutaties veroorzaakt, mitochondriale disfunctie veroorzaakt, de elektronentransportketen beïnvloedt, elektronenlekkage veroorzaakt en de combinatie met zuurstofmoleculen een grote hoeveelheid genereert. van ROS, wat een vicieuze cirkel veroorzaakt en schade aan de eieren veroorzaakt. Moedercelschade en mitofagie kunnen niet genoeg adenosinetrifosfaat (ATP) produceren, wat de ontwikkeling van eieren en embryo's beïnvloedt.

Oxidatieve stresskan leiden tot een slechte embryonale ontwikkeling en verminderde klinische zwangerschapspercentages bij oudere vrouwen [37-38]. Hoge niveaus van ROS zijn de belangrijkste oorzaak van falen van IVF-ET [39]. Patiënten met een hoge ROS van granulosacellen in het follikelvocht hebben een lagere kans op het verkrijgen van eicellen en een lagere embryo-implantatiesnelheid [40]. Carbone et al [41] ontdekten dat de niveaus van CAT en SOD in het follikelvocht van oudere vrouwen aanzienlijk lager waren dan die van vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Wen Canxin et al. [42] ontdekte dat de ROS in het follikelvocht van oudere vrouwen toenam, de SOD-activiteit afnam en de CAT- en GSH-niveaus in granulosacellen aanzienlijk afnamen. Bovendien beïnvloedde de SOD-activiteit in het follikelvocht de kwaliteit van de eicellen en de bevruchtingssnelheid, wat uiteindelijk het ontwikkelingspotentieel van het embryo en de vorming van blastocysten beïnvloedde. Al Saleh et al. [43] ontdekten dat hoe hoger het gehalte aan malondialdehyde (MDA) in de folliculaire vloeistof, hoe ernstiger de schade aan het DNA van granulosacellen; CAT kan ROS in het follikelvocht verwijderen en heeft antioxiderende effecten. De toename van het CAT-niveau in de vloeistof verbetert het bevruchtingspercentage en het aantal levendgeborenen, wat een positieve invloed heeft op de klinische resultaten van IVF-ET.

1.2 Oxidatieve stress en apoptose

Verhoogde niveaus van ROS kunnen oxidatie van DNA, RNA, koolhydraten, eiwitten en lipiden veroorzaken, resulterend in onherstelbare celbeschadiging en leidend tot apoptose [44]. Apoptose speelt een belangrijke rol bij het in stand houden van de interne omgeving van het lichaam en de ontwikkeling van meerdere systemen. Het wordt strikt gereguleerd door meerdere genen, zoals de familie van B-cellymfoom-2 (Bcl-2) en de caspasefamilie. Bcl-2-familie-eiwitten zijn een klasse van sleuteleiwitten die de mitochondriale integriteit behouden door de balans tussen pro-apoptose en anti-apoptose te reguleren [45].

Bcl-2-geassocieerd X-eiwit (BAX) kan de permeabiliteit van het mitochondriale membraan verbeteren en het transmembraanpotentieel veranderen, waardoor de afgifte van mitochondriaal cytochroom C in het cytoplasma wordt bevorderd, wat een cascadereactie van caspase veroorzaakt en uiteindelijk leidt tot de activering van caspase -3, waardoor apoptose wordt geïnduceerd [46-48]. Bcl-2-eiwit kan anti-apoptotische effecten uitoefenen door een reeks signaalactivaties te remmen die worden geïnduceerd door apoptotische eiwitten [49-50]. Oxidatieve stress kan apoptose van granulosacellen veroorzaken, wat leidt tot verlaagde oestradiolspiegels (Estradiol, E2), een verlaagde ovulatiesnelheid en een verminderde eicelkwaliteit [51]. Door oxidatieve stress gemedieerde apoptose van granulosacellen vermindert de verbinding tussen granulosacellen en eicellen, waardoor de toevoer van voedingsstoffen naar de eicellen wordt verminderd, wat de kwaliteit van de eicellen verder beïnvloedt [52]. Lee et al. [53] rapporteerden dat apoptose van granulosacellen verband houdt met de leeftijd, en dat de apoptosesnelheid van granulosacellen bij oudere IVF-ET-patiënten hoog is. Sommige onderzoeksresultaten tonen aan dat het ROS-niveau en de apoptosesnelheid van granulosacellen de zwangerschapsuitkomst van IVF-ET schaden, en dat de expressieniveaus van beide in de niet-zwangere groep aanzienlijk hoger zijn dan die in de zwangere groep [54]. Er zijn drie hoofdroutes voor celapoptose: de door mitochondriën gemedieerde intrinsieke apoptoseroute, de door de doodreceptor gemedieerde extrinsieke apoptoseroute en de door het endoplasmatisch reticulum gemedieerde apoptoseroute. Onder hen is de door mitochondria gemedieerde intrinsieke apoptoseroute een belangrijke route voor oxidatieve stress om apoptose van eicellen te veroorzaken [55-56]. Studies hebben aangetoond dat oxidatieve stress een sleutelfactor is die leidt tot apoptose van eicellen en granulosacellen. Overmatige ROS activeert de door mitochondriën gemedieerde signaalroute voor apoptose, induceert apoptose van granulosacellen en leidt tot eicelatresie [57-59]. De essentie van eicelapoptose is het resultaat van de verstoring van het dynamische evenwicht tussen het intracellulaire oxidatieve systeem en het antioxidantsysteem.