Consolidatie van cellulaire geheugenrepresentaties in oppervlakkige neocortex

SAMENVATTING

Geheugenconsolidatie op systeemniveau, een sleutelconcept in geheugenonderzoek, omvat de conversie van herinneringen die voor hun vorming afhankelijk zijn van de hippocampus in efficiënte hippocampus-onafhankelijke vormen, vermoedelijk gecodeerd door corticocorticale verbindingen. Toch is er weinig bekend over de aard van geconsolideerde neurale codes op cellulair ensembleniveau.

Herinneringen op systeemniveau verwijzen naar voorkeuren of gedragspatronen die een persoon vroeg in zijn leven ontwikkelt en zich in de loop van de tijd verdiept. Het geheugen op systeemniveau beïnvloedt het denken, handelen en beslissen van een persoon. Het is onbewust gedrag.

Geheugen verwijst daarentegen naar het vermogen van een persoon om informatie op te roepen en vast te houden. Een goed geheugen helpt ons vaardigheden te leren, problemen op te lossen en succes te behalen. Om over uitstekend geheugen te beschikken, hebben we echter ondersteuning nodig van geheugen op systeemniveau.

Geheugen op systeemniveau verbetert ons geheugen omdat het ons een raamwerk biedt voor het verwerven van nieuwe kennis. Wanneer we nieuwe dingen leren, verbinden we ze meestal met wat we eerder hebben geleerd. Deze verbinding vormt een solide kennisstructuur die ons helpt nieuwe informatie beter te begrijpen en te onthouden.

Bovendien kan geheugen op systeemniveau de manier waarop we denken beïnvloeden. Als we een positieve, probleemoplossende houding ontwikkelen, zullen we helderder en sneller denken, waardoor het gemakkelijker wordt om informatie vast te houden en problemen op te lossen. Als we daarentegen een negatieve, passieve houding ontwikkelen, zal ons denken traag en wazig worden, waardoor ons geheugen en leervermogen worden belemmerd.

Daarom moeten we ernaar streven een goed geheugen op systeemniveau te cultiveren, wat ons geheugen en succespercentage zal helpen verbeteren. We kunnen goede gewoonten ontwikkelen door in een positieve richting te gaan en ze in ons dagelijks leven te integreren, waardoor we een positieve en proactieve probleemoplossende houding ontwikkelen. Op deze manier kunnen we het geheugen op systeemniveau beter gebruiken om ons geheugen en leervermogen te verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder zuren, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Muizen hebben een intacte hippocampus nodig voor 'virtueel' ruimtelijk leren en voor het ontwikkelen van neocorticale representaties van de overeenkomstige ervaringen. We vinden dat, terwijl een nieuwe virtuele omgeving niet wordt aangeleerd of gerepresenteerd in de oppervlakkige cortex na ernstige schade aan de hippocampus, pre-operatief geleerde herinneringen en hun overeenkomstige schaarse en wijdverspreide neurale ensemble-representaties in corticale lagen II-III behouden blijven, een conditio sine qua non. van geheugenconsolidatie. Deze bevindingen bieden een nieuw venster voor toekomstig onderzoek naar de cellulaire mechanismen van geheugenconsolidatie.

INVOERING

Schade aan de hippocampusformatie belemmert ernstig de verwerving van nieuw, ‘episodisch’ geheugen.1,2 Dit fenomeen kan verband houden met de positie van de hippocampus aan de top van de hiërarchie van neocorticale associatiegebieden, en met het feit dat het aantal corticale neuronen zijn veel groter dan het aantal verbindingen dat door een bepaald neuron kan worden ondersteund (Schwindel & McNaughton, 2011, ter beoordeling).3 Deze beperkte verbinding betekent dat de vorming van willekeurige associaties in realtime (vooral lange-afstandsverbindingen) moeilijk zou zijn omdat de noodzakelijke synapsen tussen twee willekeurige actieve neocorticale cellen bestaan ​​hoogstwaarschijnlijk niet eerder.

De neocortex zou dit probleem kunnen overwinnen door de snelle vorming van indirecte associaties tussen de momenteel actieve neuronen, gemedieerd door een gemeenschappelijk, top-down patroon vanuit de hippocampus. Volgens deze opvatting genereert elke unieke ervaring een overeenkomstig uniek, spaarzaam patroon in de hippocampus, dat dient als context of ''index''4-6 voor de reeks momenteel actieve corticale neuronen. Deze patronen zijn uniek voor de locatie en de aard van elke ervaring (bijv. Leutgeb et al.7). Associatieve plasticiteit in de feedbackprojecties van de hippocampus (de ''index'') naar de overeenkomstige actieve corticale cellen (de ''attributen''). ') zou het later ophalen van de geheugenattributen mogelijk maken.

Het geheugen wordt dus, althans aanvankelijk, gecodeerd als verbindingen tussen de hippocampus en de cortex, in plaats van rechtstreeks tussen corticale cellen. Sommige herinneringen en aangeleerd gedrag verliezen nooit hun afhankelijkheid van een intacte hippocampus; Sommige worden echter in de loop van de tijd resistent tegen schade aan de hippocampus,8 wat erop wijst dat geschikte cortico-corticale verbindingen, die voldoende zijn om de hippocampo-corticale verbindingen te vervangen, zich in de loop van de tijd ontwikkelen en dominant worden.

Dit proces kan ook gepaard gaan met het extraheren van structuur uit het geheugen naar de ‘semantische’ kennis van de cortex,9–15 die doorgaans het verlies van de hippocampus overleeft. Hoewel er veel onderzoek is gedaan naar de gedrags- en genexpressiedynamiek van dit geheugenconsolidatieproces, is er op cellulair coderingsniveau weinig onderzoek gedaan naar de aard en locatie van dergelijke hippocampus-onafhankelijke geheugenrepresentaties in de cortex.

Recente studies hebben aangetoond dat corticale neuronen, vooral in de oppervlakkige cortex, tijdens het doorlopen van een reeks locaties (reëel of virtueel) schaarse, positie-gecorreleerde sequenties van neurale activiteit ontwikkelen, net als in de hippocampus.

Bij intacte muizen verschijnen positie-gecorreleerde cellen binnen enkele sessies in de cortex in een nieuwe virtuele ''omgeving'', bestaande uit een loopband met aangehechte ''ruimtelijke'' signalen, maar ontwikkelen zich slecht bij muizen met dorsale hippocampale laesies. Hier laten we zien dat oppervlakkige corticale representaties van een pre-operatief aangeleerde virtuele omgeving behouden blijven na hippocampale laesies, net als het overeenkomstige ruimtelijke geheugen, terwijl dezelfde muizen geen post-operatief nieuwe omgeving leren, noch deze representeren als positie-gecorreleerde cellen. in de oppervlakkige cortex.

RESULTATEN

Ca2+-beeldvorming met twee fotonen werd gebruikt om neurale activiteit bij muizen vast te leggen tijdens hoofdgefixeerd hardlopen op loopbandriemen die verschillende visuo-tactiele signalen bevatten (Figuur 1; STAR-methoden), voor en na bilaterale laesies van de dorsale hippocampus. Dieren werden getest op dezelfde ‘bekende’ band voor en na hippocampallesies (of schijnoperaties). Er werden ''nieuwe'' riemen met verschillende cue-sets gebruikt voor de pre- en postoperatieve (laesie/schijn) perioden na (her)kennismaking met de ''vertrouwde'' gordel. We volgden de neuronale activiteit in drie neocorticale gebieden: de retrospleniale cortex (RSC), de secundaire motorische cortex en de primaire somatosensorische cortex.

De hippocampale laesie veroorzaakt anterograde maar geen retrograde amnesie voor beloningslocaties in virtuele ruimtelijke omgevingen

Elke band had een bepaalde virtuele locatie waar de waterbeloning werd afgeleverd (Figuur 1C). Pre-operatief vertoonden beide groepen vergelijkbaar gedrag in zowel bekende als nieuwe omgevingen. Figuur S2. De postoperatieve loopsnelheden in de bekende en nieuwe banden waren ook vergelijkbaar tussen de schijn- en laesiegroepen. Postoperatief deden schijn- en laesiegroepen een vergelijkbaar aantal pogingen om de beloningspoort te likken tijdens het experiment (Figuur 2- links); de verdeling van likstenen in de nieuwe omgeving was echter significant verschillend tussen de groepen.

Voor de schijngroep was een overweldigend deel van de likjes geconcentreerd op de beloningsplaats in zowel bekende als nieuwe omgevingen. Hetzelfde gedrag vertoonde de laesiegroep in de vertrouwde omgeving; In de nieuwe omgeving likten de beschadigde muizen echter meestal buiten de beloningszone. (Figuur 2-midden, rechts). Het pre-operatieve geheugen bleef dus behouden, maar het leren in de nieuwe omgeving werd ernstig aangetast. Dit is het bepalende kenmerk van het geheugenconsolidatieconcept.

Corticale neuronen behouden de codering van een bekende ruimtelijke omgeving na een hippocampalesie, maar de codering van een nieuwe omgeving slaagt er niet in zich te vormen

We gebruikten relatief liberale criteria (zie STAR-methoden) om cellen te categoriseren als ''ruimtelijk selectief'' en om cellen ''plaatsvelden'' te definiëren. Over het geheel genomen waren er geen verschillen tussen groepen (laesie versus schijn) of tussen omgevingen (F, N) in een van de drie corticale gebieden in het aandeel cellen dat de selectiviteitsdrempel passeerde, wat in totaal ongeveer 40% was met deze liberale criteria. (Figuur S3A). Voor de nieuwe omgeving waren cellen die aan de selectiviteitscriteria voldeden echter over het algemeen veel minder ruimtelijk selectief en vormden ze collectief een minder uniforme populatiecodering van de riem in de laesiegroep (figuren 3A en 3B). Dit verschil ging gepaard met een toename van het aantal laesiegroepcellen met velden met meerdere plaatsen, in plaats van één enkele (Figuur S3B).

De opkomst van laag II-III corticale positiecodering werd gekwantificeerd met behulp van metingen van de ruimtelijke informatie-inhoud per neuron voor alle cellen die de ruimtelijke selectiviteitsdrempel passeerden. Er werd enige vergetelheid verwacht in de 30-dagpauze tussen de laatste pre-laesie/schijnsessie en de eerste postoperatieve sessies. Er was inderdaad een tijdsafhankelijke degradatie (vergeten) van de ruimtelijke informatie-inhoud in de vertrouwde omgeving ; het vertrouwde geheugen herstelde zich echter tijdens sessies bij zowel laesie- als schijnmuizen, zonder verschil tussen de groepen (Figuur 3C bovenaan). De schijnmuizen vertoonden een normale verwerving van de corticale representatie van de nieuwe omgeving (Belt 3); de laesiegroep vertoonde echter zeer weinig ruimtelijke informatie in de nieuwe omgeving in RSC (Figuur 3C-onder). In alle corticale gebieden was de ruimtelijke informatie-inhoud van neuronen vergelijkbaar tussen schijnvertoning en laesie voor de vertrouwde omgeving, terwijl deze hoeveelheid aanzienlijk was verminderd in de laesiegroep voor de nieuwe omgeving (figuren 3D en 3E).

We hebben de betrouwbaarheid van ruimtelijke codering op populatieniveau gekwantificeerd door de fout van lap-voor-lappositie-decodering te berekenen, met behulp van een Bayesiaanse decoder (STAR-methoden). Tijdens de postoperatieve fase geeft de verdeling van de gedecodeerde positie als functie van de locatie van het dier aan dat de decoder van de laesiegroep in de nieuwe omgeving een minder nauwkeurige schatting van de positie geeft (Figuur 4A). Er was een aanzienlijke toename (2 x) in decodeerfouten in de nieuwe omgeving in alle drie de corticale gebieden, in de laesiegroep, maar niet in de schijngroep, en geen enkele in de vertrouwde omgeving in welke groep dan ook (Figuur 4B).

DISCUSSIE

Terwijl laesies in de hippocampus de opkomst van positie-gecorreleerde cellen die een nieuwe virtuele omgeving vertegenwoordigen ernstig belemmerden, en het ruimtelijk leren in die nieuwe context op soortgelijke wijze verstoorden, bleef de representatie van een pre-operatief blootgestelde vertrouwde omgeving en het geheugen voor de beloningslocatie in die omgeving gespaard. . De ruimtelijk selectieve schietactiviteit van beschadigde muizen in de nieuwe omgeving was gericht op schieten in de buurt van de meest opvallende signalen. Niet-selectieve of zwak selectieve reacties op de meest opvallende signalen waren gebruikelijk bij de beschadigde muizen in de nieuwe omgevingen, wat aanleiding gaf tot velden op meerdere plaatsen, die mogelijk hebben bijgedragen aan de hogere ruimtelijke decoderingsfout.

De laesies zelf beschadigden 50% of meer van de dorsale hippocampus, maar lieten de ventrale hippocampus grotendeels intact (Figuur 1E). Daarom kunnen we niet concluderen dat het bewaarde geheugen volledig onafhankelijk was van de uitstroom van de hippocampus22, hoewel veel onderzoeken aantonen dat het de dorsale hippocampus is die voornamelijk nodig is voor ruimtelijk leren23,24 en waarvan de output gericht is op de retrospleniale cortex.25–28 Beide groepen vertoonden een achteruitgang in de ruimtelijke afstemming voor de vertrouwde omgeving tijdens het 30-daginterval tussen de laatste pre-laesie/schijnproef en de eerste post-laesie/schijnproef. Of dit te wijten was aan het verstrijken van de tijd of aan de chirurgische ingreep (bijvoorbeeld anesthesie) is onbekend; Deze dynamiek geeft echter aan dat een spoor van de eerdere codering behouden bleef, terwijl de nieuwe codering werd aangetast. Een mogelijke verklaring voor de afname van de ruimtelijke afstemming in de afgelopen 30 dagen is dat de intacte hippocampus de vorming van nieuwe synaptische verbindingen in de cortex mogelijk maakt, die in de loop van de tijd hun werkzaamheid kunnen verliezen, maar fysiek blijven bestaan, zodat ze opnieuw kunnen worden versterkt bij hernieuwde blootstelling aan de omgeving. vertrouwde omgeving.

Een andere verklaring is dat de codering bewaard blijft in diepere lagen van de cortex, die in deze onderzoeken niet toegankelijk waren voor beeldvorming. Het is algemeen bekend dat hernieuwde blootstelling aan een vertrouwde omgeving niet essentieel is voor het plaatsvinden van geheugenconsolidatieprocessen; ze kunnen ook plaatsvinden tijdens 'offline'-perioden, zoals slow-wave-slaap.4 Het ophalen van geconsolideerde processen kan echter opnieuw blootstellen vereisen in afwezigheid van de hippocampus.

Over het geheel genomen laten de huidige resultaten zien dat een intacte hippocampus de oppervlakkige cortex in staat stelt schaarse, selectieve representaties te ontwikkelen van de ervaring van het zijn op bepaalde locaties onder een bepaalde gedrags- en sensorische context en dat deze opkomende neurale codes na beschadiging van de hippocampus voldoende blijven bestaan ​​om nieuw leren op dat moment te voorkomen. neurale en gedragsniveaus onder vergelijkbare omstandigheden. Deze bevindingen bieden een nieuw raamwerk waarin de cellulaire en moleculaire grondslagen van het lange termijn, hippocampus-onafhankelijke geheugen kunnen worden bestudeerd.

Limitaties van de studie

Gegeven de beperkte steekproefomvang kon slechts één enkel corticaal gebied van de drie interessegebieden met redelijk statistisch vermogen worden beoordeeld tijdens de blootstellings-/herblootstellingsfasen van de experimenten, gedurende opeenvolgende opnamedagen. We hebben de retrospleniale cortex gekozen met het oog op het feit dat deze directe projecties ontvangt van de dorsale hippocampus.25-28 We hebben waargenomen dat na hippocampale laesie de neuronale representatie van een vertrouwde omgeving in de retrospleniale cortex geleidelijk opnieuw wordt verkregen bij herhaalde hernieuwde blootstelling. Dit sluit echter niet uit dat andere corticale gebieden sneller kunnen herstellen. Bovendien kunnen uitwisselingen tussen verspreide regio's bijdragen aan dit herstel, wat niet kan worden bepaald tenzij twee of meer regio's tegelijkertijd worden geëvalueerd. Hoe ruimtelijke geheugensporen behouden blijven en ‘opnieuw versterkt’ worden in verschillende corticale gebieden, na verlies van de hippocampus, moet daarom nog worden bepaald.

DANKWOORD

Wij danken Dr. M. Mohajerani voor het toezicht/beheer van de microscoop en dierenfokkerijfaciliteiten, Jennifer Tarnowsky voor logistieke ondersteuning, Valerie Lapointe en Karim Ali voor technische ondersteuning, en WestGrid en Compute Canada voor IT-ondersteuning. BLM erkent financiering vanuit het NIH Research ProjectGrant Program (R01) [nr. NS121764], Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) [nr. HR0011-18-2-0021], Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC) [nr. 1631465], en de Canadian Institutes of Health Research (CIHR) [nr. PJT156040]. HC wordt ondersteund door het Canada Graduate Scholarships for Doctoral Program (NSERC CGS-D).

AUTEURSBIJDRAGEN

IME en BLM hebben het experiment geconceptualiseerd. IME en ARN voerden de experimenten uit en verzamelden de gegevens. IME, HC en BLM analyseerden en interpreteerden de gegevens. IME, HC en BLM schreven het manuscript, dat alle auteurs hielpen herzien.

BELANGENVERKLARING

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

REFERENTIES

1. Scoville, WB, en Milner, B. (1957). Verlies van recent geheugen na bilaterale hippocampale laesies. J. Neurol. Neurochirurg.Psychiatrie 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme,JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman,KF, en Knight, RT (2002). Effecten van uitgebreide schade aan de temporale kwab of milde hypoxie op herinnering en vertrouwdheid. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD, en McNaughton, BL(2011). Hippocampus-corticale interacties en de dynamiek van reactivering van geheugensporen. Prog. Hersenonderzoek. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Corticale hiërarchieën, slaap en het extraheren van kennis uit het geheugen. Kunstmatig. Intel. 174.205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ, en DiScenna, P. (1986). De hippocampale geheugenindexeringstheorie.Gedrag. Neurowetenschappen 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ, en Rudy, JW (2007). De hippocampale indexeringstheorie en episodisch geheugen: het bijwerken van de index. Hippocampus17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL, en Moser, M.-B. (2005). Onafhankelijke codes voor ruimtelijk en episodisch geheugen in hippocampale neuronale ensembles. Wetenschap 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ, en Lehmann, H. (2011). Alternatieve opvattingen over geheugenconsolidatie en de rol van de hippocampus op systeemniveau bij knaagdieren. Curr. mening. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW, en Bontempi, B. (2005). De organisatie van recente en verre herinneringen.Nat. Ds. Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). Een theorie voor cerebrale neocortex. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Wetenschap 176.161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com