Veroorzaken protonpompremmers CKD en progressie van CKD?: PRO

Invoering

Protonpompremmers (PPI's) behoren tot de meest voorgeschreven medicijnen in de Verenigde Staten, met een trend naar toenemend gebruik in de afgelopen twee decennia. Drie PPI's zijn zonder recept verkrijgbaar en de klasse wordt over het algemeen als veilig beschouwd. Het totale aandeel PPI-gebruikers is gestegen van 6 procent in 2002-2003 tot 7 procent in 2016-2017 (1). Uit gegevens van de Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) bleek dat 19 procent van de dialysepatiënten in de Verenigde Staten protonpompremmers voorgeschreven kreeg (2). Van de patiënten die minder dan 1 jaar werden gedialyseerd, kreeg 54 procent protonpompremmers (2). PPI's worden vaak ongepast lang door patiënten ingenomen. Lee en collega's ontdekten dat de mediane duur van het gebruik van PPI's 120 dagen was (interkwartielbereik 63-273 dagen) bij patiënten met CKD-stadia 3-4 en 106 dagen (interkwartielbereik 56-266 dagen) bij patiënten met CKD-stadium 5 (3). Acute interstitiële nefritis (AIN) is gemeld in casusreeksen (4). Verschillende bevolkingsonderzoeken hebben het verband tussen PPI-gebruik en AKI, CKD of ESKD onderzocht. In deze beoordeling zullen we het bewijsmateriaal onderzoeken dat het risico van incident CKD of CKD-progressie met een PPI-voorschrift ondersteunt.

Aan een groot deel van de patiënten die een jaar of korter werden gedialyseerd, werden protonpompremmers (54 procent) of histamine{1}receptorantagonisten (H2RA; 36 procent) voorgeschreven, in vergelijking met patiënten die gedurende langere perioden werden gedialyseerd.

Klik hier om te kopenCistanche-supplementen

Criteria voor causale associaties

Grote observationele cohortstudies vormen de belangrijkste gepubliceerde gegevensbron voor het onderzoeken van het verband tussen PPI-gebruik en incident CKD, CKD-progressie en incident ESKD. Om de bevindingen van dergelijke observationele onderzoeken te generaliseren naar de zorg voor onze patiënten, zouden clinici de Bradford-Hill-criteria voor oorzakelijke verbanden moeten overwegen (5). De gegevens van observationele studies moeten interne validiteit hebben en vrij zijn van vooringenomenheid. Typische bronnen van vertekening in deze onderzoeken zijn onder meer (1) informatiebias als gevolg van onbekende blootstelling aan geneesmiddelen of frequentie van nierfunctiemetingen, en (2) verwarring als gevolg van concurrerende risico's. Criteria zoals temporaliteit, biologische plausibiliteit, consistentie van de associatie en bewijs van een dosis-responseffect ondersteunen het aantonen van een oorzakelijk verband (5).

Herba Cistanche en Cistanche-extract

Populatie-gebaseerde studies

Lazarus en collega's evalueerden het aantal gevallen van CKD op basis van diagnostische codering bij 10.482 deelnemers in de leeftijd van 45-64 jaar met een eGFR van 0,60 ml/min per 1,73 m2 uit het atheroscleroserisico in gemeenschappen-cohort die zelf gerapporteerd gebruik van PPI's of H2RA ( 6). Ze stelden vast dat het aantal incidenten met CKD 14,2/1000 persoonsjaren bedroeg bij PPI-gebruikers versus 10,7/1000 persoonsjaren bij H2RA-gebruikers (6). De auteurs repliceerden vervolgens de bevindingen bij 248.751 ambulante patiënten met een poliklinische eGFR van $60 ml/min per 1,73 m2 van het Geisinger Health System. Hier definieerden de auteurs CKD op basis van GFR-criteria (d.w.z. 60 ml/min per 1,73 m2) en stelden vast dat het aantal gevallen van CKD 20,1/1000 persoonsjaren was bij PPI versus 18,3/1000 persoonsjaren bij H2RA-gebruikers (6). . PPI-gebruikers bleken een toename van 3 procent te hebben in hun 10-jaarlijkse risico op CKD (Tabel 1) (6).

Xie en collega's evalueerden het aantal incidenten CKD (gedefinieerd door eGFR-criteria) in PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) en controlecohorten (N5173,321) van het Veterans Affairs Health System (7). De auteurs gebruikten propensity score matching voor de groepen en voerden gevoeligheidsanalyses uit, waarbij werd gecontroleerd op het aantal eGFR-metingen per proefpersoon, albumine-creatinine-ratio in de urine, serumbicarbonaat en het gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, angiotensine-converterende enzymremmers of angiotensine. receptorblokkers. Ze toonden aan dat PPI-gebruikers een hazard ratio (HR) hadden van 1,28 (95 procent betrouwbaarheidsinterval [BI], 1,23 tot 1,34) voor incident CKD, met een toerekenbaar risico van 1 procent, wat consistent werd aangetoond, zelfs na propensity matching (tabel 1) (7). Het risico op ESKD of een afname van 0,50 procent in eGFR was verhoogd bij patiënten die werden behandeld met PPI's (HR51,47; 95 procent BI, 1,38 tot 1,57). De auteurs documenteerden een gradueel verband tussen ongunstige nieruitkomsten en langere gebruiksduur van PPI's (dwz 0,30 dagen vergeleken met 30 dagen) (7).

Om het mechanisme van CKD-ontwikkeling van PPI's verder te evalueren, evalueerden Xie en collega's of ingrijpen in AKI het risico op CKD met PPI-gebruik moduleerde. Incident PPI-gebruikers hadden een verhoogd risico op incident CKD (1,26; 95 procent BI, 1,20 tot 1,33), eGFR daling 0,30 procent (1,22; 95 procent BI, 1,16 tot 1,28), en ESKD of eGFR daling 0,50 procent (1,30; 95 procent BI, 1,15 tot 1,48) (Tabel 1) (8). Het aandeel van het PPI-effect gemedieerd door AKI was 45 procent, 46 procent en 47 procent voor incident CKD, met een eGFR-afname van respectievelijk 0,30 procent en ESKD of 0,50 procent afname van eGFR (8). De auteurs toonden aan dat PPI-gebruik geassocieerd was met een verhoogd risico op CKD-gerelateerde uitkomsten, zelfs in afwezigheid van tussenkomende AKI (8).

We gebruikten postmarketingsurveillancegegevens van de Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting-database om het risico in te schatten op nadelige niergerelateerde voorvallen gemeld bij PPI- en H2RA-gebruikers. In totaal werden 42.537 PPI-rapporten en 8309 H2RA-rapporten gebruikt om de gerapporteerde odds ratio's (ROR) voor nadelige niergerelateerde voorvallen te schatten (9). Voor de uitkomst van CKD was de overeenkomstige ROR 28,4 (95 procent BI, 12,7 tot 63,5), en het hoogste risico was geassocieerd met omeprazol (ROR518.1; 95 procent BI, 7,9 tot 41), esomeprazol (ROR529.9; 95 procent BI, 13 tot 67), en lansoprazol (ROR5154.9; 95 procent BI, 49 tot 490) (Tabel 1) (9). Deze grote ROR's waren statistisch significant volgens algemeen gebruikte 95 procent BI-bereiken en oneindig kleine P-waarden.

Cistanche tubulosa

Een belangrijke vraag die overblijft, is wat het risico is op CKD-progressie bij patiënten met CKD. Cholin en collega's evalueerden het risico op CKD-progressie bij patiënten met CKD met behulp van elektronische medische dossiergegevens. Ze evalueerden het risico op overlijden, ESKD met overlijden als een concurrerend risico, en overlijden met ESKD als een concurrerend risico bij patiënten die geen antacidumtherapie kregen (N515,961), PPI-gebruikers (N58646) of H2RA-gebruikers (N5848) (1{ {17}}). Na 4 jaar was de cumulatieve incidentie van ESKD met overlijden als concurrerend risico niet statistisch verschillend tussen groepen (PPI-gebruikers: 2 procent [95 procent BI, 1,7 tot 2,4]; H2RA-gebruikers: 1,5 procent [95 procent BI, 0,8 tot 2,8 ] en geen medicatiegebruik: 2 procent [95 procent BI, 1,4 tot 1,9]; P50.22) (10). De cumulatieve incidentie van overlijden met ESKD als een concurrerend risico was ook niet statistisch verschillend tussen groepen.

In tegenstelling tot deze bevindingen vonden Grant en collega's een verhoogd risico op CKD-progressie bij PPI-gebruikers. Ze voerden een retrospectieve observationele studie uit van 3824 patiënten met CKD onder behandeling van een nefroloog, van wie er 1195 een PPI kregen voorgeschreven, waarbij het risico op ernstige niergerelateerde bijwerkingen (dwz verdubbeling van serumcreatinine of ESKD) met overlijden als een concurrerend risico (11). PPI-gebruik was geassocieerd met een hoger risico op CKD-progressie (HR51.13; 95 procent BI, 1,02 tot 1,25, P50.02) in een oorzaakspecifieke HR-risicoanalyse, die rekening hield met bloeddruk, eGFR, proteïnurie en comorbiditeiten van hartfalen en diabetes (tabel 1) (11).

Deze observationele studies lijken consistent en voldoende om een ​​oorzakelijk verband vast te stellen. De onderzoeken maakten gebruik van vergelijkende geneesmiddelen zoals H2RA's, die controleren op verstorende factoren op basis van de indicatie van het geneesmiddel, rekening hielden met de temporele opeenvolging van gebeurtenissen bij de zorgvuldige constructie van de inclusiecriteria voor blootstelling, een risicogradiënt vertoonden bij langere blootstellingen en rekening hielden met concurrerende risico's. of confounders. Bovendien is de associatie consistent gerepliceerd in tal van grote onderzoeken. Het biologische mechanisme voor letsel is echter nog niet volledig geïdentificeerd, omdat experimentele studies die letselroutes ophelderen, moeilijk uit te voeren zijn, gezien de chroniciteit van letsel. Xie en collega's hebben aangetoond dat tussenkomende AKI of AIN verantwoordelijk waren voor ongeveer 46 procent van de progressie van incidente CKD en CKD, wat wijst op aanvullende wegen voor PPI-geassocieerde chronische schade aan de nier (8,12). De FDA meldt dat verlaagde niveaus van magnesium, calcium, kalium en natrium worden onthuld (10), terwijl clinici in het bijzonder wijzen op hypomagnesiëmie, wat een goed gedocumenteerde bijwerking is die verband houdt met het gebruik van PPI's (13) en mogelijk een rol speelt bij de progressie van CKD (14).

Cistanche-poeder

Conclusie

Grote observationele onderzoeken tonen consequent een klein absoluut risico aan op incidente CKD, CKD-progressie en incidente ESKD bij patiënten die PPI's kregen voorgeschreven. Deze risico's rechtvaardigen een zorgvuldige overweging van de behandelingsindicatie en de gebruiksduur met als doel het voorschrijven om het risico te minimaliseren.

Referenties

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Nationale trends in het gebruik en de uitgaven van protonpompremmers op recept in de Verenigde Staten in 2002–2017 [online gepubliceerd voorafgaand aan de druk op 22 oktober 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87-94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, ouderling SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: grote variaties in voorschriften voor gastro-intestinale medicatie bij hemodialysepatiënten op drie continenten: de dialyse Onderzoek naar uitkomsten en praktijkpatronen (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: patiënten met chronische nierziekte (CKD) worden blootgesteld aan meer protonpompremmers (PPI) in vergelijking met niet -CKD-patiënten [gepubliceerde correctie verschijnt in PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: protonpompremmers en acute interstitiële nefritis: rapport en analyse van 15 gevallen. Nefrologie (Carlton) 11: 381-385, 2006

5. Hill AB: Het milieu en ziekte: associatie of oorzakelijk verband? Proc R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: gebruik van protonpompremmers en het risico op chronische nierziekte. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: protonpompremmers en risico op incident CKD en progressie naar ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153-3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: nieruitkomsten op lange termijn bij gebruikers van protonpompremmers zonder tussenkomst van acuut nierletsel. Nier Int 91: 1482-1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: analyse van postmarketingveiligheidsgegevens voor protonpompremmers onthult een verhoogde neiging tot nierbeschadiging, elektrolytafwijkingen en nefrolithiase. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: gebruik van protonpompremmer versus H{2}}receptorblokker en het algehele risico op CKD-progressie. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: gebruik van protonpompremmers en progressie tot ernstige nadelige niergebeurtenissen: een concurrerende risicoanalyse. QJM 112: 835-840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: protonpompremmers en de nier: implicaties van huidig ​​bewijs voor de klinische praktijk en wanneer en hoe te stoppen. Am J Kidney Dis 75: 497-507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: het verband tussen het gebruik van protonpompremmers en het risico op hypomagnesiëmie: een systematische review en meta-analyse. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: hypomagnesiëmie bij type 2 diabetische nefropathie: een nieuwe voorspeller van het einde nierziekte in het stadium. Diabeteszorg 35: 1591-1597, 2012

Linda Awdishu en Ruben Abagyan