Effect van tolvaptan op nierbetrokkenheid bij patiënten met autosomaal dominante polycystische nierziekte volgens verschillende genmutaties
Feb 19, 2022
Introductie
Autosomaal dominante polycystische nierziekte(ADPKD) is de meest geërfdenierstoornis, en bijna 31.000 patiënten worden gediagnosticeerd met ADPKD in Japan [1]. Ongeveer 85% van de patiënten heeft polycystischenierziekte(PKD)1 (16q13.3) genmutatie, en de overige patiënten hebben PKD2 (4q21) genmutatie [2]. ADPKD wordt veroorzaakt door de ontregeling van eiwit polycystine 1 (PC1) of eiwit polycystine 2 (PC2) gecodeerd door het PKD-gen op tubulaire epitheelcellen, wat de Ca 2 + instroom in de cellen zou kunnen verminderen en de cAMP-productie zou kunnen verhogen, wat leidt totrenaalcyste gezwellen [3]. Onlangs heeft het gebruik van tolvaptan, een vas-opressine type 2 receptorantagonist, zich wereldwijd verspreid als een behandeling voor ADPKD, en recente grote klinische studies toonden duidelijk de effecten van tolvaptan aan bij het verlichten vanrenaalcystegezwellen en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) nemen af bij deze patiënten [4, 5].
Het verschil in de genetische achtergrond is gemeld om derenaalprognose bij ADPKD-patiënten. Inderdaad, de patiënten met PKD1-genmutatie van wie de toestand zich ontwikkelde tot het eindstadium Nierfalenjonger waren dan die met PKD2-genmutatie [6], en derenaalprog-nosis en overlevingskansen van patiënten met PKD1-truncating genmutatie (PKD1-T) waren slechter dan die van patiënten met andere genmutaties [7]. Dit suggereert dat de genanalyse voor ADPKD nuttig is voor het voorspellen van de prognose. Echter, variaties in de effecten van tolvaptan oprenaalcystegroei en nierfunctiebij patiënten met ADPKD op basis van de genmutaties blijven onduidelijk. Deze studie had tot doel de verschillende effecten van tolvaptan op de jaarlijkse veranderingen in totaal te onderzoekenniervolume (%TKV) en eGFR volgens het type genmutatie bij patiënten met de diagnose ADPKD.
Zoekwoorden:Autosomaal dominante polycystische nierziekte · Tolvaptan · PKD1 · PKD2 · Nierfunctie · Totaal niervolume
Materialen en methoden
Patiënten en onderzoeksopzet Van januari 1998 tot mei 2019 werden in totaal 135 ADPKD-patiënten gescreend en 50 patiënten kregen een tolvap-tan-behandeling in het Kurume University Hospital; hiervan werden 22 patiënten die tolvaptan gedurende ten minste een jaar gebruikten, geanalyseerd in deze studie (fig. 1). Zestien patiënten konden gedurende 2 jaar worden opgevolgd. Bijna alle patiënten werden gediagnosticeerd met ADPKD en voldeden aan de indicatiecriteria voor behandeling met tolvaptan volgens de verzekeringsaanpassing in Japan (TKV ≥ 750 ml, % TKV / jaar ≥ 5% en eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m 2 ). De medische voorgeschiedenis werd verkregen met een vragenlijst. Na het vasten werden bloedmonsters genomen uit de antecubitale ader om de laboratoriumgegevens van de patiënten te bepalen, waaronder serumcreatinine (Cr) en urinezuur, die werden gemeten in een in de handel verkrijgbaar laboratorium (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, Tokyo, Japan). De andere laboratoriumgegevens werden gemeten in een ander commercieel beschikbaar laboratorium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka, Japan). Spoturine werd verzameld voor de bepaling van proteïnurie (g/gCr). eGFR werd berekend met behulp van de volgende formule: eGFR = 0,741 × 175 × serum Cr − 1,154 × leeftijd − 0,203 × (0,742 indien vrouwelijk) [8, 9]. %TKV en eGFR voor en na de behandeling werden berekend met behulp van de volgende formule: (post-data − pre-data)/pre-data × 100 (%). Daarom werd de aanvankelijke daling van de eGFR opgenomen in de %eGFR. Patiënten werden retrospectief onderzocht en 16 patiënten konden gedurende 2 jaar worden opgevolgd.Nierfunctieen TKV bepaald door computertomografie (CT) werden jaarlijks geëvalueerd. Verder werd een genanalyse uitgevoerd bij 22 ADPKD-patiënten. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten en het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de ethische commissie van de Kurume University (Ethics No. 304). Dit werk werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en werd geregistreerd in de database van klinische proeven van het Universitair Ziekenhuis Medical Information Network (UMIN: 000037987).
Meting van het totale niervolume
TKV werd gemeten door CT met behulp van de volumetrische methoden. Kortom, een radioloog was blind voor de metingen die door de nefroloog waren verzameld. Axiale CT-beelden verkregen met een plakdikte van 5 mm werden elektronisch overgebracht naar het beeldvormingswerkstation. Derenaalcortex werd getraceerd op elke afbeelding die werd getoondrenaalparenchym, en derenaalbekken werd uitgesloten van de volumemeting. Na volledige tracering van elknier, werd TKV automatisch berekend met behulp van de volumemeetsoftware die beschikbaar is op Ziostation 2 (Ziosoft, Inc., Tokio, Japan), SYNAPSE VINCENT (FUJIFILM, Inc., Tokio, Japan) of AZE Virtual Place (Canon, Inc., Tokio, Japan).
Genetische analyse Genomisch DNA uit het perifere bloed werd bereid met behulp van de Gentra Puregene Cell Kit (QIAGEN, Venlo). Sequencing analyse werd uitgevoerd door ofwel volgende-
generation sequencing (NGS) of Sanger sequencing. NGS van PKD1 (PKD1 truncating mutatie: PKD1-T, PKD1 niet-afkappende mutatie: PKD1-NT) en PKD2 werd uitgevoerd door het Kazusa DNA Research Institute (NextSeq500, Illumina), en varianten met een frequentie van< 0.1%="" or="" variants="" already="" reported="" to="" be="" disease-associated="" mutations="" were="" reported.="" to="" perform="" the="" sanger="" sequencing,="" lr-pcr="" primers="" were="" used="" to="" amplify="" 18="" long="" dna="" fragments,="" including="" the="" exonic="" regions="" of="" pkd1="" and="" pkd2="" [10].="" the="" amplified="" fragments="" were="" directly="" sequenced="" using="" pcr="" primers,="" and="" the="" sequence="" primers="" were="" synthesized="" [11,="" 12].="" the="" seqs-cape="" software="" 3="" v3.0="" (thermo="" fisher="" scientific="" inc.)="" was="" used="" to="" detect="" mutations="" based="" on="" comparisons="" with="" reference="" sequences.="" we="" could="" not="" identify="" any="" mutation="" in="" both="" pkd1="" and="" pkd2="" in="" 4="" patients="" and,="" therefore,="" described="" their="" mutation="" type="" as="" “mutation="" not="" found”="" in="" this="" study.="" the="" identified="" mutations="" were="" checked="" for="" their="" registration="" on="">Autosomaal dominante polycystische nierziekte:Mutatie Database (https ://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/v2_displ ay_mutat ions.cgi?apkd_mode=PROD). De pathogeniciteit van een missense mutatie, 4550A > C geïdentificeerd in Geval 11 die niet eerder is geïdentificeerd, werd voorspeld met behulp van Mutation Taster (https ://www.mutat ionta ster.org/) als "diseasecausing". Bovendien kan deze mutatie zeldzaam zijn omdat ze niet wordt aangetroffen in openbare databases, zoals 1000 genoomgegevens (https ://www.inter natio nalge nome.org/home); daarom werd het in deze studie beschouwd als een "PKD1-NT" mutatie. De andere nieuwe mutaties, zoals frameshift of nonsense mutaties, werden als pathogeen beschouwd.
Statistische analyse Een gepaarde t-test werd uitgevoerd om %eGFR en %TKV voor en na de behandeling te vergelijken. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van JMP Pro ver. 14 Software (SAS Insti-tute Inc.). De gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie en een p-waarde van< 0.05="" was="" considered="" statistically="">
Resultaten
Klinische kenmerken en genanalyse van de patiënten De klinische kenmerken van de patiënten vlak voor de behandeling met tolvaptan zijn weergegeven in tabel 1. De gemiddelde en eGFR van de patiënten waren respectievelijk 52,3 ± 11,2 jaar en 53,6 ± 22,6 ml/min/1,73 m 2. De totale gemiddelde TKV was 1976 ± 1142 ml en het gemiddelde proteïnurieniveau was 0,27 ± 0,44 g / gCr. Een familiegeschiedenis van ADPKD werd waargenomen bij 13 patiënten (59%) (tabel 1). Genanalyse aangetoond
PKD1-T (n = 10), PKD1-NT (n = 3), PKD2-mutatie (n = 5) en mutatie niet gevonden (n = 4) bij 22 ADPKD-patiënten (tabel 2). Bijna alle patiënten, op twee patiënten na, hadden levercysten (91%). De prevalentie van ongescheurd hersenaneurysma (UCA) en subarachnoïdale bloeding (SAH) was 32% (zeven op de 22 patiënten). De prevalentie van UCA en SAH bij patiënten met PKD1-genmutatie was 54% (zeven op de 13 patiënten), terwijl geen van de patiënten met PKD2 en niet-gevonden mutaties UCA en/of SAH had (tabel 2). %TKV vóór de behandeling werd niet beïnvloed door het type genmutatie (gegevens niet getoond). Bij alle patiënten was %eGFR
significant afgenomen, ongeacht de behandeling met tolvaptan (een jaar voor de behandeling: 58,5 ± 19,5 ml/min/1,73 m 2 , vlak voor de behandeling: 53,6 ± 22,6 ml/min/1,73 m 2 , een jaar na de behandeling: 45,6 ± 18,9 ml/min/1,73 m 2 , een jaar voor de behandeling vs. vlak voor de behandeling: P = 0,002, vlak voor de behandeling vs. een jaar na de behandeling: P< 0.0001)="" (fig.="" 2a).="" no="" difference="" in="" the="" decline="" in="" %egfr="" was="" observed="">
en na de behandeling (vóór: − 10,5% ± 13,9%, na: − 14,4% ± 8,1%, P = 0,139) (fig. 2b), terwijl de jaarlijkse %TKV significant werd verminderd door de behandeling met tolvaptan (vóór: 14,9% ± 8,0%, na: − 5,4% ± 7,6%, P< 0.001)="" (fig.="">
Effect van tolvaptan op %eGFR en %TKV volgens de PKD-genmutatie
%eGFR veranderde niet voor en na de behandeling bij patiënten met PKD1-T- en PKD1-NT-genmutaties (vóór:–16,9% ± 16,1%, na: –14,1% ± 10,3%, P = 0,323, vóór:− 8,8% ± 13,4%, na: − 12,9% ± 10,3%, P = 0,389, respectievelijk) (fig. 3a, b). Bij patiënten met PKD2 en mutaties die niet werden gevonden, vertoonde %eGFR echter een significante afname (vóór: − 1,7% ± 10,0%, na: − 14,7% ± 4,6%, P = 0,034; vóór: − 6,3% ± 5,4%, na: − 16,1% ± 5,9%, P = 0,001, respectievelijk) (fig. 3c, d). Integendeel, %TKV werd significant verbeterd door de behandeling met tolvaptan, ongeacht het type genmutatie (vóór: respectievelijk: 16,2% ± 10,8%, na: − 3,3% ± 7,2%, P = 0,002; vóór: 12,5% ± 3,2%, na: − 13,6% ± 7,7%, P = 0,006; vóór: 12,8% ± 7,2%, na: − 2,8% ± 8,0%, P = 0,009; vóór: 16,2% ± 2,2%, na: − 7,4% ± 4,9%, P = 0,002, (fig. 3e-h). De jaarlijkse %eGFR was significant verbeterd bij patiënten die minder dan 2 jaar werden behandeld in vergelijking met patiënten die een behandeling van 1 jaar kregen. (Online bron 1A). De afname van de jaarlijkse %TKV met 1-jarige behandeling met tolvaptan keerde terug naar baseline bij patiënten met een behandeling van 2 jaar; het was echter nog steeds significant in vergelijking met %TKV bij baseline onafhankelijk van de dosis tolvaptan (Online Resource 1B en C). Zowel de jaarlijkse %eGFR als %TKV keerden terug naar het referentieniveau; de voordelen van 2-jarige behandeling met tolvaptan op jaarlijkse %TKV bleven echter bestaan bij 16 patiënten, ongeacht het genmutatietype (Online Resource 2A-H).
Dosis tolvaptan en bijwerkingen
In totaal kregen 20 patiënten (91%) tolvaptan toegediend met een adose van 60 mg, volgens de instructies van de fabrikant (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Tolvaptan in een dosis van 45 mg werd gestart bij de overige patiënten (n = 2) (9%) vanwege polyurie (fig. 4a). De gemiddelde dosis tolvaptan veranderde niet bij aanvang en 1 jaar na de behandeling (58,6 ± 4,4, 55,9 ± 9,5 mg/dag, P = 0,081). De dosis tolvaptan werd bij één patiënt verhoogd tot 75 mg, terwijl bij vier patiënten de dosis werd verlaagd (18%) (fig. 4b) vanwege verhoogde leverenzymspiegels (n = 1), onvoldoende waterinname (n = 1), polyurie (n = 1) en hypernatriëmie (n = 1). De gemiddelde dosis tolvaptan na de 2-jarige behandeling was 63,3 ± 21,7 mg/dag (n = 16).
Discussie
In deze studie toonden we aan dat de 1-jarige behandeling met tolvaptan de jaarlijkse %TKV bij Japanse ADPKD-patiënten significant verminderde, ongeacht het type genmutatie. Dit positieve effect hield 2 jaar aan zonder een maximale dosis tolvaptanbehandeling.
Torres et al. onderzochten de effecten van tolvaptan op ADPKD-geïnduceerderenaalbetrokkenheid bij hun TEMPO 4:4-studie en toonde aan dat de behandeling met tolvaptan de jaarlijkse %TKV significant verbeterde bij patiënten met zowel PKD1-T als PKD1-NT/PKD2 genmutaties in vergelijking met de met placebo behandelde groep [13]. In deze studie vertraagde de 1-jarige behandeling met tolvaptan de jaarlijkse TKV-groei aanzienlijk, niet alleen bij patiënten met PKD1-T-, PKD1-NT- en PKD2-genmutaties, maar ook bij patiënten met mutatie die niet werden gevonden. Dit suggereert dat tolvaptan een remmend effect kan uitoefenen op cystegroei bij patiënten met mutatie
niet gevonden. Onlangs is gemeld dat naast PKD1 en PKD2 GANAB (11q12.3) en DNAJB11 genmutaties een pathogene rol spelen in de ontwikkeling van ADPKD [14, 15], en deze mutaties kunnen de PC1-expressie in buisvormige cellen downreguleren. Deze bevindingen suggereren dat onze mutatie niet gevonden patiënten deze genmutaties kunnen hebben, wat leidt tot cystegroei enrenaalDysfunctie. Verder is in de
TEMPO 4:4 studie, Japanse patiënten werden uitgesloten van de studie, en de Aziatische patiënten waren slechts goed voor 0,6% van alle geïncludeerde patiënten [13]. Daarom is de huidige studie het eerste rapport dat aantoont dat tolvaptan beschermende effecten heeft op de TKV-groei bij Japanse ADPKD-patiënten, ongeacht het type genmutatie. %eGFR aan het einde van het eerste jaar van behandeling was verlaagd bij patiënten met PKD2-genmutatie en mutatie niet gevonden. Daarentegen was het onveranderd bij patiënten met PKD1-T- en PKD1-NT-genmutaties in deze studie. Het effect van tolvaptan opnierfunctieis naar verluidt
afhankelijk van de uitgangswaardenierfunctie[16]. Tolvaptan vertraagde de progressie vannierfunctiein ChronischNierziekte(CKD) stadium 2 en CKD stadium 3 patiënten, in tegenstelling tot bij CKD stadium 1 patiënten. Bij onze patiënten met pkd2-genmutatie en mutatie die niet werden gevonden, was de baseline eGFR hoger en leek de jaarlijkse daling van %eGFR bij baseline langzamer dan die met andere genmutaties (tabel 3). Dit kan verklaren waarom onze patiënten met PKD2-genmutatie en mutatie die niet werd gevonden, meer afname van eGFR vertoonden met de behandeling met tolvaptan, hoewel de %eGFR bij deze patiënten normaliseerde na 2 jaar behandeling met tolvaptan. Vanwege de kleine steekproefomvang lijkt dit echter nog steeds niet overtuigend.
Interessant is dat de prevalentie van UCA en SAH hoger was bij onze patiënten dan in het andere eerder gerapporteerde cohort [17]. Bovendien kwamen UCA en SAH voor bij patiënten met PKD1-T- en PKD1-NT-genmutaties, terwijl er geen voorgeschiedenis van UCA en SAH werd gevonden bij patiënten met PKD2 en mutatie niet werd gevonden. Tot op heden hebben slechts enkele studies de relatie aangetoond tussen PKD-genmutaties en de
prevalentie van hersenaneurysma's. Rossetti et al. rapporteerden het risico op een hersenaneurysma bij patiënten met PKD1- en PKD2-genfenotypen bij ADPKD-patiënten [18]. Het verschil in de prevalentie van UCA en SAH, volgens de verschillende soorten genmutaties, in deze studie kan te wijten zijn aan de verschillende rassen en achtergronden van de geïncludeerde patiënten. Verder onderzoek is dus gerechtvaardigd om deze kwestie op te helderen.
In grote klinische studies werd oraal tolvaptan toegediend in dagelijkse gesplitste doseringsschema's van 45/15, 60/30 of 90/30 mg, en ongeveer de helft van de patiënten kreeg een dosis van 120 mg voorgeschreven; hun gegevens toonden aan dat het effect van tolvaptanonrenaalbetrokkenheid was dosisafhankelijk [4, 5]. In onze studie was echter, ongeacht of de dosis tolvaptan ≤ 60 mg was, de jaarlijkse %TKV significant verlaagd. In de TEMPO3:4-studie waren de gemiddelde lengte en het lichaamsgewicht van de patiënten respectievelijk 1,75 ± 0,10 m en 80,5 ± 17,7 kg, terwijl deze veel lager waren (respectievelijk 1,65 ± 0,08 m en 66,2 ± 11,2 kg) bij onze patiënten. Daarom kan tolvaptan effectief zijn als het in een lage dosis wordt toegediend, zoals eerder gemeld, en kan het worden aangepast aan de lichaamsbouw van ADPKD-patiënten.
De meest zorgwekkende bijwerking van tolvaptan is de toename van het leverenzym. In een studie die de medicijnveiligheid bij Japanse ADPKD-patiënten onderzocht, konden patiënten met verhoogde leverenzymspiegels na behandeling met tolvaptan opnieuw worden toegediend aan tolvaptan na behandelingssuspensie; de dosis tolvaptan moet echter kort worden verlaagd [19, 20]. In deze studie hadden twee van de 50 patiënten die met tolvaptan werden behandeld verhoogde leverenzymspiegels, wat vergelijkbaar was met een eerder rapport [16]. Eén patiënt vertoonde een lichte toename van
het leverenzymniveau; daarom verlaagden we de dosis tolvaptan van 60 naar 45 mg en normaliseerden de leverenzymspiegels van de patiënten na het wijzigen van de dosering. Deze patiënt kon doorgaan met de behandeling met tolvaptan. Het leverenzymniveau bij de andere patiënt was drie keer hoger; daarom hebben we de behandeling gestaakt. De prevalentie van een toename van leverenzym was 4% in deze studie, wat vergelijkbaar was met het vorige rapport, hoewel de studieduur anders was [16].
Er zijn verschillende beperkingen in deze studie. Ten eerste was de kleine steekproefomvang onvoldoende voor analyse en maakte het moeilijk om definitieve conclusies te trekken uit deze studie. Ten tweede konden we geen PKD-genmutaties detecteren, inclusief grote insertie of deletie, bij patiënten met een mutatie die niet werd gevonden. Ten derde is de onderzoeksperiode kort. Ten slotte was de dosis tolvaptan in deze studie vrij laag en dus mogelijk niet voldoende om de voordelen van tolvaptan te bevestigen. Daarom zijn verdere grote en longitudinale klinische studies met een nauwkeurige genanalyse en een hoge toegediende dosis tolvaptan gerechtvaardigd om de werkzaamheid van tolvaptan oprenaalbetrokkenheid bij ADPKD-patiënten volgens de verschillende soorten genmutaties.
ConclusieIn deze studie verbeterde de behandeling met tolvaptan gedurende een jaar de jaarlijkse %TKV bij patiënten met ADPKD significant, ongeacht het type genmutatie.
