Werkzaamheid van mesenchymale stamceltransfusie van de navelstreng voor de behandeling van ernstige AKI: een protocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde studie
Nov 23, 2023
ABSTRACT
InvoeringAcuut nierletsel (AKI) is een veelvoorkomend en ernstig klinisch probleem dat gepaard gaat met een hoge mortaliteit, lange ziekenhuisverblijven en een hoog verbruik van gezondheidszorgmiddelen. Ongeveer een kwart van de overlevenden van AKI zal een chronische nierziekte ontwikkelen. Mesenchymale stamcellen (MSC's) zijn multipotente stamcellen met antiapoptotische, immunomodulerende, antioxidatieve en proangiogene eigenschappen. Daarom worden MSC’s beschouwd als een potentiële nieuwe therapie voor de behandeling van AKI. Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd, maar de resultaten waren inconsistent. In deze studie werd onderzocht of MSC's het nierherstel en de mortaliteit bij patiënten met ernstige AKI kunnen verbeteren.Methoden en analyseHonderd proefpersonen die lijden aan ernstige AKI zullen deelnemen aan dit patiëntgeblindeerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoek met parallelle opzet. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan twee doses MSC's of placebo (zoutoplossing) op dag 0 en 7. Urine-biomarkers voor nierbeschadiging en -herstel zullen worden gemeten met behulp van in de handel verkrijgbare ELISA-kits. De belangrijkste uitkomstmaten zijn veranderingen in de nierfunctieniveaus binnen de eerste 28 dagen na MSC-infusie.Ethiek en verspreidingDe studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Chinese PLA General Hospital. De bevindingen van het onderzoek zullen worden verspreid via publieke en wetenschappelijke kanalen.ProefregistratienummerNCT04194671.
Klik om herba te gebruiken voor nierziekten
INVOERING
Acuut nierletsel (AKI) is een mondiaal volksgezondheidsprobleem dat wordt gekenmerkt door een plotseling verlies van de nierfunctie, wat een belangrijke impact heeft op de morbiditeit en mortaliteit.1–3 Hogere serumcreatinine wordt geassocieerd met een verhoogd risico op sterfte bij patiënten met AKI. Patiënten met ernstige AKI, dat wil zeggen degenen met een verdubbeling van de creatinine bij aanvang binnen 48 uur of een urineproductie van minder dan 0,5 ml/kg/uur gedurende meer dan 12 uur, hebben een grotere kans om te overlijden dan patiënten met milde AKI.4–6 Een verscheidenheid aan factoren, zoals chirurgie, hypoxie, medicijnen, sepsis, ontstekingen, mechanisch trauma, op katheters gebaseerde interventies,7 hemodynamische instabiliteit en post-transplantatieprocedures, kunnen AKI veroorzaken.8 AKI is voornamelijk veroorzaakt door ischemie-reperfusieletsel (IRI), infectie en medicijnen, en AKI kunnen zich ontwikkelen tot chronische nierziekte (CKD) of zelfs nierziekte in het eindstadium.9 10 Ongeveer 25% van de AKI-overlevenden zal CKD ontwikkelen. 11 De effecten van behandelingen voor AKI, inclusief symptomatische en ondersteunende behandelingen, blijven onvoldoende. Daarom is het belangrijk om een effectieve behandelstrategie te ontwikkelen voor de behandeling van ernstige AKI.
De pathogenese van AKI omvat acuut tubulair letsel, het genereren van reactieve zuurstofsoorten (ROS), activering van ontstekingsreacties, apoptose van tubulaire epitheelcellen, infiltratie van ontstekingscellen en uitgebreide afgifte van pro-inflammatoire cytokines.12–16 Daarom wordt de immuunrespons verminderd en het nierweefsel verbeterd. schade is een potentiële therapeutische benadering voor AKI.
Mesenchymale stamcellen (MSC's) zijn gebruikt in celgebaseerde therapieën voor veel ziekten bij de mens.17 De therapeutische effecten van MSC's zijn te wijten aan paracriene effecten. Er is voorgesteld dat MSC's immunomodulerende, ontstekingsremmende, antioxidatieve, anti-apoptotische en herstellende eigenschappen hebben.18 19 MSC's verzwakken acute IRI aanzienlijk in een diermodel.20–25 Daarom is de klinische toepassing van MSC's voor AKI-behandeling veelbelovend. 17
Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd (tabel 1).26-29 De resultaten van klinische onderzoeken naar MSC-therapie voor AKI na hartchirurgie suggereerden dat MSC-therapie de verslechtering van de nierfunctie na een hartoperatie voorkwam, het ziekenhuisverblijf verkortte en de noodzaak van heropname en verbeterde langetermijnresultaten van de nierfunctie.26 28 Een ander klinisch onderzoek heeft echter aangetoond dat allogene MSC-transfusie na hartchirurgie de tijd tot herstel van de nierfunctie niet verkortte.27 Aangezien het nog steeds niet bekend is of MSC's de nierfunctie kunnen verbeteren de nierfunctie van patiënten met AKI en omdat ernstige AKI een hoge mortaliteit kent, hebben deze resultaten ons ertoe aangezet een gerandomiseerde klinische studie (RCT) op te zetten om de veiligheid en werkzaamheid van MSC-therapie voor AKI te testen.
METHODEN EN ANALYSE Studieontwerp
We hebben een patiëntgeblindeerd, gerandomiseerd, parallel placebogecontroleerd klinisch onderzoek ontworpen onder patiënten met ernstige AKI; we zullen patiënten willekeurig toewijzen om MSC's te krijgen in een dosis van 1×106 cellen/kg of een placebo op dag 0 en dag 7. Het totale aantal cellen zal niet meer zijn dan 1×108 per persoon . Deze single-center studie zal worden uitgevoerd in de afdeling Nefrologie, het Eerste Medische Centrum, het Chinese PLA General Hospital, het Chinese PLA Institute of Nephrology, Beijing, China. Een overzicht van het onderzoek wordt weergegeven in figuur 1. Eventuele methodologische veranderingen in de onderzoeksopzet of de steekproefomvang, die mogelijk van invloed kunnen zijn op de veiligheids- of werkzaamheidsresultaten van de patiënt, zullen vóór implementatie door de ethische commissie worden gevalideerd.
Deelnemers bestuderen
Deelnemers die aan de volgende criteria voldoen, worden opgenomen: (1) ernstige AKI, gedefinieerd als een meer dan tweevoudige stijging van het serumcreatinineniveau vergeleken met het basiscreatinineniveau binnen 48 uur en/of de urineproductie consistent<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
Figuur 1 Stroomdiagram van de werkzaamheid van uc-MSC-transfusie voor patiënten met ernstige AKI. AKI, acuut nierletsel; uc MSC, mesenchymale stamcel uit de navelstreng.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/dag prednison of het equivalent daarvan in de afgelopen 30 dagen; (18) aantal bloedplaatjes<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Ethiek en geïnformeerde toestemming
Het huidige onderzoek werd in april 2019 goedgekeurd door de ethische commissie van het Chinese PLA General Hospital (dossiernummer: S2019-067-01). Deze studie is geregistreerd op Clini calTrials.gov. Voor dit type onderzoek is volgens de Chinese wet geïnformeerde toestemming (zie online aanvullend bestand 1) die voorafgaand aan de opname in het onderzoek door de onderzoekende arts is verkregen, vereist. Er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om de vertrouwelijkheid van de informatie van de deelnemers tijdens en na het klinische onderzoek te garanderen
Randomisatie en verborgen toewijzing
De huidige studie zal een patiëntgeblindeerde parallelle RCT zijn. De onderwerpen worden in chronologische volgorde genummerd. Voor de randomisatie van patiënten wordt een reeks willekeurige getallen gebruikt die vóór aanvang van het onderzoek door SPSS V.21.0 is gegenereerd. Deze gegenereerde nummers worden opgeslagen in ondoorzichtige, verzegelde enveloppen die opeenvolgend zijn genummerd. Eenmaal gegenereerd, blijft de lijst ongewijzigd. Onafhankelijke geneesmiddelenbeheerders zullen de enveloppen bewaren, die tot de gegevensanalyse voor deelnemers en zorgverleners verborgen zullen blijven. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar de MSC-behandelingsgroep of de placebocontrolegroep, op basis van hun toegewezen willekeurige nummer.
Interventie
De werving van deelnemers zal plaatsvinden op de afdeling Nefrologie van het Chinese PLA General Hospital. Onderzoekers zullen het onderzoeksprotocol gedetailleerd aan potentiële deelnemers uitleggen. Als de patiënt besluit om aan dit onderzoek deel te nemen, moet hij of zij een toestemmingsformulier ondertekenen. De werkzaamheid en veiligheid van MSC's zullen worden vergeleken tussen de behandelingsgroep en de controlegroep. De controlegroep krijgt slechts 100 ml normale zoutoplossing, terwijl de behandelgroep MSC's+100ml normale zoutoplossing krijgt. Patiënten in beide groepen zullen conventionele therapie krijgen zoals aanbevolen door de behandelende arts volgens de KDIGO Klinische Praktijkrichtlijn voor AKI, inclusief het wegnemen van omkeerbare oorzaken, het handhaven van een stabiel intern milieu, voedingsondersteuning, anti-infectieuze behandeling, het voorkomen en voorkomen van infecties. behandeling van complicaties, rehydratatie en nierfunctievervangende therapie (RRT). Passage 4 navelstreng-MSC's (uc-MSC's) zullen worden gebruikt. Deze MSC’s zullen worden vervaardigd door een Good Manufacturing Practice-gecertificeerd bedrijf in China (Regend Therapeutics). Patiënten in de behandelgroep krijgen op dag 0 en 7 twee intraveneuze infusies met een dosis van 1×106 cellen/kg. De maximale dosis MSC’s per persoon zal niet hoger zijn dan 1×108 cellen. De duur van de infusie zal meer dan 30 minuten zijn. Tijdens de infusie worden de vitale functies continu gecontroleerd. De timing van de behandeling zal zo snel mogelijk zijn, en idealiter binnen 72 uur na een klinische diagnose van ernstige AKI. We zullen andere medicijnen toewijzen die continu worden gebruikt om gelijktijdig voorkomende ziekten te behandelen, en hun volume en dosering zullen tijdens de therapeutische interventie onveranderd blijven. De medicatietoediening wordt vastgelegd in een Case Report Form (CRF). De criteria voor het stopzetten van de toegewezen interventies voor een bepaalde proefdeelnemer waren: (1) ernstige bijwerkingen (SAE's); (2) er deden zich ernstige afwijkingen voor bij de implementatie en (3) de opschorting van de proeven door de Chinese Food and Drug Administration om een of andere reden.
Verblindend
Voor beide groepen zullen vergelijkbare ondoorzichtige infuuszakken met verschillende markeringen en zwarte infuuslijnen worden gebruikt om een identiek uiterlijk te garanderen. Onafhankelijke geneesmiddelenbeheerders die groepsinformatie ontvangen op basis van het willekeurige getal, zullen de doseerverpleegkundige en onderzoekers die verantwoordelijk zijn voor het werven van deelnemers op de hoogte stellen van de groepstoewijzing. Vervolgens wordt het mengsel van medicijnen bereid en worden de zakjes door de doseerverpleegkundige in een aparte ruimte voorzien van een A- of B-label. De deelnemers zullen blind zijn voor de interventietoewijzing en de statistische analisten. Onderzoekers en het klinische team dat voor de patiënt zorgt (artsen, verpleegsters, enzovoort) zijn niet geblindeerd. Ontblindingscondities zijn alleen toegestaan in geval van een medisch noodgeval.
Studieresultaten
De primaire uitkomstmaat is het verschil in de nierfunctie (creatinine) tussen de twee groepen (MSC-behandelingsgroep versus placebocontrolegroep) binnen 28 dagen na ontvangst van de MSC-/placebobehandeling. Deze laboratoriummetingen werden geanalyseerd in het Central Clinical Chemistry Laboratory, het Chinese PLA General Hospital.
De secundaire eindpunten zijn als volgt: 1. Totale overleving binnen 28 dagen na ontvangst van MSC/placebobehandeling. 2. Totale overleving binnen 3 maanden na ontvangst van MSC/placebobehandeling. 3. Afhankelijkheid van RRT binnen 3 maanden na ontvangst van MSC/placebobehandeling. 4. Volledig nierherstel binnen 3 maanden na ontvangst van MSC/placebobehandeling (volledig herstel verwijst naar overleving, vrij van RRT, en het serumcreatinine (SCR) verlaagd tot niet meer dan 1,5 maal het basisniveau. Basiscreatinine werd gedefinieerd als het laagste serumcreatininewaarde in de 3 maanden voorafgaand aan opname; als er geen gegevens beschikbaar zijn, werd de serumcreatinine-basiswaarde geschat met behulp van de MDRD-vergelijking, ervan uitgaande dat de eGFR 75 ml/min * 1,73 m2 was). 5. Gedeeltelijk nierherstel binnen 3 maanden na ontvangst van de MSC-behandeling (gedeeltelijk herstel verwijst naar overleving, vrij van RRT en de SCR 1,5 keer hoger dan het basiscreatinineniveau). 6. Verblijfsduur op de IC en ziekenhuisopname onder overlevenden en degenen die binnen 3 maanden na de MSC-behandeling zijn overleden. 7. Bijwerkingen binnen 3 maanden na ontvangst van de MSC-behandeling.
Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Winkel voor meer specificaties:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
