Onderzoek naar de rol van APRIL in de pathogenese van IgA-nefropathie

Met een zware ziektelast en beperkte behandelingsmogelijkheden heeft IgA-nefropathie dringend een oplossing nodig.

Om te beginnen ging professor Lu Jicheng eerst in op de ziektelast en de behandelstatus van IgA-nefropathie op basis van de huidige status van de ziekte. Hij vermeldde dat IgA-nefropathie de meest voorkomende primaire glomerulaire ziekte ter wereld is, met IgA-afzetting in het glomerulaire mesangiale gebied als pathologisch kenmerk [1-4]. Hoewel IgA-nefropathie vaak klinisch asymptomatisch is, evolueert ongeveer 25-30% van de patiënten langzaam naar nierfalen binnen 20-25 jaar [5]. In mijn land zijn er ongeveer 4,59 miljoen volwassen IgA-nefropathiepatiënten, waarvan er ongeveer 570000 zijn gediagnosticeerd. De ziekte komt vooral voor bij jonge volwassenen, waarbij ongeveer 80% van de patiënten tussen 20 en 59 jaar oud is. De gemiddelde leeftijd bij de eerste diagnose ligt tussen 30,5 en 40 jaar. , is er geen significant verschil in de geslachtsverhouding [6,7].

Klik naar Cistanche voor nierziekten

Wat de behandeling betreft bestaat er momenteel geen behandeling voor IgA-nefropathie en worden ondersteunende maatregelen vooral in de klinische praktijk toegepast. Op basis van de resultaten van het TESTING-onderzoek neemt het risico op nierfalen bij patiënten met IgA-nefropathie die ondersteunende zorg krijgen met 7,8% per jaar toe, en kan bijna 80% van de patiënten nierfalen ontwikkelen binnen 1{{17 }} jaar. Hormoontherapie kan het risico op nierfalen met 40% verminderen, maar 50% van de patiënten kan binnen 10 jaar nog steeds terminale nierziekte (ESKD) ontwikkelen [8]. Bovendien benadrukte professor Lu Jicheng dat het niveau van proteïnurie een sleutelfactor is die de prognose van de ziekte beïnvloedt. Voor elke 20% stijging van het proteïnurieniveau neemt het risico op nierfalen of overlijden toe met 26%, en voor elke 40% stijging neemt het risico toe met 58% [9]. Vergeleken met patiënten met proteïnurieniveaus lager dan 0,3 g/dag hebben patiënten met proteïnurieniveaus hoger dan 2,0 g/dag een 38-voudig hoger risico op samengestelde niereindpuntgebeurtenissen [10].

Besteed evenveel aandacht aan theorie als aan onderzoek om de rol van APRIL in de pathogenese van IgA-nefropathie te onderzoeken

De afgelopen jaren heeft het onderzoek naar de pathogenese van IgA-nefropathie nieuwe vooruitgang geboekt. Momenteel is de meest internationaal erkende pathogenese van IgA-nefropathie de ‘vier hits’-theorie. Deze visie vat de factoren voor het optreden, het ontwikkelingsproces, de verslechteringsfactoren, het prognoseproces en de prognose van deze ziekte samen, en geeft effectief leiding aan de klinische praktijk en praktijk.

Professor Lu Jicheng gaf een gedetailleerde interpretatie van deze theorie [11]. De eerste van de "vier stakingen" is de circulatie van hoge niveaus van Gd-IgA1 in het lichaam van de patiënt, wat de initiërende factor is in het verloop van de ziekte. Bij de tweede klap is Gd-IgA1 betrokken als autoantigeen, waardoor de productie van auto-antilichamen in het lichaam wordt gestimuleerd. De derde klap is dat de gevormde anti-suikerantilichamen en galactose-deficiënt IgA1 circulerende immuuncomplexen vormen en in de nieren worden afgezet. De vierde klap is dat deze pathogene immuuncomplexen door de glomerulaire endotheelcelvensters gaan en zich in het glomerulaire mesangium afzetten, waardoor de complementroute wordt geactiveerd en glomerulaire schade wordt veroorzaakt [11].

In 1998 identificeerden wetenschappers APRIL als het 13e lid van de superfamilie van de tumornecrosefactor (TNF), en het coderende gen ervan is TNFSF13 [12]. Vervolgens werd in een genoombrede associatiestudie (GWAS)-analyse gevonden dat TNFSF13 een belangrijke kandidaat-locus is geassocieerd met glomerulaire laesies bij patiënten met IgA-nefropathie [13]. Bovendien speelt APRIL vanuit het perspectief van "four strikes" vooral een sleutelrol in de eerste fase, dat wil zeggen dat het het hele ziekteproces stroomopwaarts beïnvloedt. Concreet verhoogt APRIL de productie van Gd-IgA1 in het lichaam aanzienlijk door de activering van B-cellen te bevorderen. Gd-IgA1 is het belangrijkste autoantigeen bij IgA-nefropathie, en de overmatige productie en abnormale aggregatie ervan zijn de initiërende factoren die de daaropvolgende vorming van immuuncomplexen en nierschade veroorzaken [14].

Naast theoretische ondersteuning ondersteunen relevante onderzoeken ook de belangrijke rol van APRIL in de pathogenese van IgA-nefropathie. In een onderzoek uitgevoerd door het Peking University First Hospital werden tussen januari en augustus 2014 monsters verzameld van 166 IgA-nefropathiepatiënten en 77 gezonde controlepersonen. Het niveau van APRIL in hun plasma werd gedetecteerd met behulp van ELISA-technologie, en de mRNA-expressie van APRIL en zijn receptor werd gedetecteerd met behulp van relatieve kwantitatieve PCR-methode. Onderzoeksresultaten tonen aan dat de APRIL-niveaus bij patiënten met IgA-nefropathie aanzienlijk hoger zijn dan bij gezonde mensen, en dat hun niveaus positief gecorreleerd zijn met de Gd-IgA1/IgA1-ratio. Bovendien toonde data-analyse aan dat patiënten met hogere APRIL-niveaus vaak hogere eiwitniveaus in de urine en een lagere eGFR vertoonden, wat erop wijst dat zij zich mogelijk in een verder gevorderd stadium van chronische nierziekte bevinden (stadium 4-5 CKD) [15]. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van APRIL als een nieuw therapeutisch doelwit, en de remming ervan kan nieuwe wegen openen om de progressie van IgA-nefropathie te voorkomen.

De resultaten van het onderzoek naar medicijnen tegen APRIL zijn vrijgegeven en laten een indrukwekkende werkzaamheid zien

Gebaseerd op de 'four strikes'-theorie heeft het behandelingsgebied van IgA-nefropathie een nieuwe doorbraak ingeluid. Professor Lu Jicheng introduceerde op de conferentie dat gerichte geneesmiddelen voor de immuniteit van het darmslijmvlies, BAFF/APRIL-remmers en behandelingen gericht op de terminale complementroute actuele onderzoekshotspots zijn geworden. Momenteel zijn er vier geneesmiddelen ontwikkeld die gericht zijn op APRIL om IgA-nefropathie te behandelen, waarvan Sibeprenlimab (VIS-649) bijzonder in het oog springt.

Sibeprenlimab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG2-antilichaam dat de productie van pathogeen IgA1 blokkeert door zich te binden aan de APRIL-activiteit en deze te neutraliseren, waardoor een nieuwe therapeutische optie wordt geboden voor de behandeling van IgA-nefropathie. Bij dierproeven werden 16 6-vrouwelijke IgA-nefropathiemuizen van een week oud in twee groepen verdeeld. De ene groep kreeg een behandeling met Sibeprenlimab en de andere groep kreeg een behandeling met isotype-controle-antilichamen, die eenmaal per week intraveneus werd geïnjecteerd gedurende een totaal van vier weken. De resultaten toonden aan dat Sibeprenlimab de serum-IgA-waarden aanzienlijk kan verlagen en de immuunafzettingen in de nieren kan verminderen [16].

In de klinische studie verdeelde de klinische fase 2b-studie van Sibeprenlimab 155 patiënten met IgA-nefropathie willekeurig in 4 groepen. Drie groepen kregen een behandeling met sibeprenlimab in doses van 2 mg/kg (38 mensen), 4 mg/kg (41 mensen) en 8 mg/kg (38 mensen), en de laatste groep van 38 mensen kreeg een placebo, eenmaal per maand toegediend. via intraveneuze infusie gedurende 12 maanden, en de follow-uptijd was 16 maanden.

De resultaten toonden aan dat, in termen van werkzaamheid, na 12 maanden behandeling de 24-urine-eiwit/creatinine-verhoudingen van de 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg sibeprenlimab-groepen en de placebogroep werden gemiddeld vergeleken met de basislijn. Deze daalde met 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62,0±5,7% en 20,0±12,6%, wat een dosisafhankelijke relatie aantoont.

Na 12 maanden behandeling daalde de gemiddelde glomerulaire filtratiesnelheid met 7,4 ml/min/1,73 ㎡ vergeleken met de placebo. De gemiddelde glomerulaire filtratiesnelheid van patiënten in de Sibeprenlimab 4 mg-groep daalde echter niet alleen niet snel, maar nam zelfs toe. De gemiddelde glomerulaire filtratiesnelheid van de twee groepen verschilde met 7,6 ml/min/1,73 ㎡.

In termen van farmacodynamiek onderdrukte sibeprenlimab de serum-APRIL-spiegels vrijwel volledig en consistent op een dosisafhankelijke manier in zowel de 4 mg- als de 8 mg-sibeprenlimab-groep. Na stopzetting van sibeprenlimab keerden de gemiddelde APRIL-waarden terug naar de uitgangswaarde met een dosisafhankelijk farmacokinetisch profiel. In termen van veiligheid heeft Sibeprenlimab een goed veiligheidsprofiel, met een lage incidentie van ernstige bijwerkingen en geen verhoogd risico op infectie [17].

Professor Lu Jicheng wees erop dat de behandelingsmogelijkheden voor IgA-nefropathie momenteel beperkt zijn. Daarom zou de onderzoeksvoortgang van Sibeprenlimab niet alleen de huidige behandelingsstatus kunnen veranderen, maar ook de nieuwe wetenschappelijke basis kunnen bieden voor toekomstige ziektebeheerstrategieën. Momenteel zijn fase III klinische onderzoeken met het medicijn aan de gang, met als doel de veiligheid en effectiviteit ervan bij een bredere patiëntenpopulatie uitgebreid te evalueren. Deze grootschalige studie is van plan om in totaal 470 IgA-nefropathiepatiënten te rekruteren, waaronder Chinese patiënten, om de diversiteit en representativiteit van de gegevens te garanderen. Professor Lu zei dat hij erg uitkeek naar de eindresultaten van dit onderzoek. Hij is van mening dat deze onderzoeksresultaten het belang aantonen van medisch onderzoek bij het verbeteren van de resultaten voor patiënten en de kwaliteit van leven, en ook het mondiale onderzoek inspireren om meer onbekende gebieden te blijven verkennen.

Aan het einde van de bijeenkomst hield professor Liu Hong een slottoespraak. Ze wees erop dat de strategische toepassing van ‘brondoelen’ cruciaal is voor de behandeling van veel ziekten. Vooral bij de behandeling van IgA-nefropathie hebben klinische onderzoeken met Sibeprenlimab aangetoond dat het middel kan ingrijpen in de beginfase van de ziekteontwikkeling, waardoor goede klinische therapeutische effecten worden bereikt. Volgens klinische onderzoeksgegevens vermindert Sibeprenlimab niet alleen de 24-urine-eiwit/creatinine-verhouding, maar vertraagt ​​het ook effectief de afname van de glomerulaire filtratiesnelheid. Tegelijkertijd zorgen de maandelijkse doseringsfrequentie en het goede veiligheidsprofiel van Sibeprenlimab voor gemak bij klinische toepassing. Samenvattend heeft Sibeprenlimab een groot potentieel bij de behandeling van IgA-nefropathie, en het is te voorzien dat een nauwkeurige behandeling van IgA-nefropathie in de toekomst verder zal worden geïmplementeerd.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben opniergezondheid.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, verwijst naar een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een opeenhoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.