Fibroblastgroeifactoren: een controlerend mechanisme van huidveroudering, deel 2
May 10, 2022
Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie
Groeifactoren en huidveroudering
Het zoeken naar nieuwe verbindingen om het verouderingsproces te voorkomen of te verminderen, is een prioriteit geworden bij de ontwikkeling van nieuwe cosmetische middelen, die al een reeks opties in gebruik hebben, zoals antioxidanten, retinoïden en alfa-hydroxyzuren, anti-metalloproteïnasen van silicium en an-ti-glycanen [26,27].
Rozman en Bolta [28] en Fitzpatrick en Rostan [29] ontdekten dat plaatselijke toepassing van groeifactoren resulteerde in verbeterde fotoveroudering gerelateerd aan de vorming van nieuw collageen, epidermale verdikking en een verbeterd klinisch uiterlijk van de huid met een zichtbare vermindering van rimpels. De klasse van groeifactoren heeft dus de interesse gewekt van fabrikanten van cosmeceuticals als een veelbelovend anti-verouderingsmiddel, dankzij studies die hun herstellende rol in huidwonden evalueerden door in te werken op weefselregeneratie, die positieve cosmetische resultaten aantoonden tegen huidveroudering [30] , werd een klasse die het afgelopen decennium veel werd onderzocht als middel tegen huidveroudering.
Groeifactoren zijn regulerende eiwitten die belangrijke signaalroutes bemiddelen en inwerken op celregeneratie en herstelprocessen [30].cistanche stengelZe werken op celmembraanniveau en activeren een biochemische cascade die de transcriptie van cycline-afhankelijke kinasen in de celkern bevordert, de belangrijkste intracellulaire moleculen die het proces van celdeling regelen.
Groeifactoren werken voornamelijk door binding aan tyrosinekinasereceptoren (Fig.1), wat leidt tot autofosforylering van de receptor en posterieure fosforylering van serine-, threonine- en tyrosineresiduen van specifieke doeleiwitten zoals Raf-1, MAPK/Erk kinase(MEK) en-intracellulair signaal-gereguleerd kinase-1(ERK)[13]. Deze enzymen initiëren signaalcascades waarbij elke kinase de volgende activeert door fosforylering, waardoor mitose en celdeling worden geïnduceerd en veranderingen in cellulaire functies worden veroorzaakt [31].
De Raf-1-, MEK- en ERK-eiwitten behoren tot drie families met verschillende nomenclatuur. ERK is een lid van de MAPK-familie (mitogen-activated protein kinase); MEK (extracellulair signaal-gereguleerd kinase) maakt deel uit van de MAPKK-familie (mitogen-activated protein kinase) die ERK-MAPK fosforyleert en activeert. Raf-1 is van de familie van MAPKKK(mitogen-activated protein kinase kinase kinase) fosforylase en activeert MEK-MAPKK [32].
Door de proliferatie van cellen zoals fibroblasten en keratinocyten te stimuleren, spelen groeifactoren dus een belangrijke rol in het huidherstelproces, waarbij ze repithelialisatie induceren door de vervanging van ongeorganiseerde collageen- en elastinestructuren en de herpositionering van de extracellulaire matrix in de verouderde huid.
Het gebruik van groeifactoren is een nieuwe anti-verouderingsstrategie om de tekenen van een verouderde huid te verjongen en om te keren.cistanche tubulosa voordelen en bijwerkingenHet begrijpen van de rol van groeifactoren bij wondgenezing kan hun rol in de hermodellering van de huidinfrastructuur en huidverjonging voorspellen [33].
Fig.1.FGF's binden aan FGFR's en induceren receptordimerisatie, kinase-activering en overdracht van tyrosineresiduen van FGFR. Dit leidt op zijn beurt tot het aanbrengen van adapter-eiwitten en de daaruit voortvloeiende activering van stroomafwaartse signaalroutes. Het geactiveerde FGFR2-substraat (FRS2) werft en activeert respectievelijk de RAS-RAF-MAPK- en PI3K-AKT-routes die betrokken zijn bij celproliferatie en anti-apoptotische activiteit.cistanche tubulosa-extractActivering van PKC en intracellulaire afgifte van Ca2* worden geïnduceerd door rekrutering en fosforylering van PLCy, gebeurtenissen die de celmotiliteit reguleren.
Cistanche heeft een anti-aging functie
FGF bij de bestrijding van huidveroudering
De leden van de FGF-familie verhogen de proliferatie en activering van fibroblasten door de ophoping van collageen te stimuleren en de deling van endotheelcellen te stimuleren. Zo stimuleren FGF's angiogenese, wat een belangrijke functie heeft in het celherstelproces [6,13].
FGF's omvatten een groeiende groep structureel verwante polypeptide-mitogenen, die 23 verschillende leden omvat. Naast het eerder ontdekte zure FGF (aFGF,FGF-1) en basische FGF(bFGF, FGF-2) ,de familie omvat ook int-2(FGF-3).proto-oncogene producten (FGF-4), FGF-5, en ook FGF-6 als keratinocytgroeifactor (KGF, FGF-7), androgeen-geïnduceerde groeifactor (AIGF, FGF-8), GAF (FGF-9), en FGF-10, onder andere [34].
Met het verouderingsproces wordt de activiteit van fibroblasten verminderd en bijgevolg worden ook de synthese en activiteit van eiwitten die de elasticiteit en weerstand garanderen, zoals elastine en collageen, aangetast. Bij een verouderde huid is er dus een lagere productie van collageen door de fibroblasten en een sterkere werking van de enzymen die het afbreken.cistanche tubulosa beoordelingenDit gebrek aan balans versnelt het verouderingsproces [12,25].
FGF is een familie die verschillende vormen vertoont, waarvan er twee opvallen in het celsignaleringsproces dat correleert met veroudering: fibroblastische zuurgroeifactor (FGF) en basische fibroblastische groeifactor (FGF), die van invloed zijn op rekrutering, activering, mitogenese, migratie, en differentiatie van verschillende celtypes. FGF en FGFb worden uitgescheiden door meerdere celtypen, zoals mestcellen, endotheelcellen, macrofagen en fibroblasten [35,36].
De meeste FGF's hebben een zeer breed mitogeen spectrum en voeren verschillende activiteiten uit, zoals het stimuleren van de proliferatie van een verscheidenheid aan mesodermale, ectodermale en en-dodder-malcellen en fungeren als neurotrofe en angiogene factoren in vivo [37]. Een studie door Werner [34] heeft aangetoond dat FGFa en FGFb de meso-, endo- en ectodermale oorsprong van fibroblasten stimuleren, evenals celproliferatie en differentiatie door hun mitogene werking.
FGF-receptoren zijn transmembraan-tyrosinekinasen met twee of drie immunoglobuline-achtige domeinen en een zeer zuur gebied in het extracellulaire deel. FGF's binden aan tyrosinekinasereceptoren waardoor de dimerisatie ervan wordt veroorzaakt en de intracellulaire signaaltransductiecascade wordt geïnitieerd [38].cistanche VKVerschillende leden van de FGF-familie kunnen binden aan de vier verschillende bekende FGF-receptoren (FGFR1-FGFR4) met verschillende affiniteiten, en kunnen op een complementaire manier werken, wat resulteert in verschillende biologische fenomenen zoals ontwikkeling [39], differentiatie, migratie, overleving, celdeling en proliferatie [40], en wondgenezing [41].
Hoewel de functies van FGF's goed zijn gekarakteriseerd, zijn hun werkingsmechanismen nog steeds niet helemaal duidelijk. Het is bekend dat het inter- en extracellulaire signaalroutes omvat die mogelijk verband houden met de RAS-MAP-kinasenroutes, PI3K-AKT, PLC-y of STAT. Daarom omvat FGF-celsignalering interacties met meerdere celsignaleringsroutes en complexe feedbackmechanismen [42].
Fosfatidylinositol-3-kinase/serine-threoninekinase (PI3K-AKT) zijn enzymen die in verschillende stadia van intracellulaire signaaltransductie optreden. PI3K/Akt-gemedieerde signaaltransductie kan worden geïnitieerd door interactie met receptortyrosinekinasen of door binding met het kleine G-eiwit, Ras [43]. Op deze manier hebben ze een functie bij het reguleren van de proliferatie, migratie, overleving en cellulair metabolisme , evenals in genexpressie, calciumflux, ontstekingsreactie en herschikkingen van het cytoskelet [44].
Fosfolipase C- （PLC-y）is een isovorm van de PLC-familie en de activering ervan resulteert in de vorming van twee producten: inositol 1,4,5-trifosfaat en diacylglycerol (DAG). De eerste induceert veranderingen in de cytosolische vrije Ca2plus-concentratie (Ca2plus). is belangrijk voor de respons van middelen zoals de groeifactor, aangezien deze verantwoordelijk is voor het activeren van proteïnekinase C-isovormen; de vorming van inositol is op zijn beurt gerelateerd aan de voorbijgaande toename van intracellulair vrij Ca2 plus [45]. De eerste veroorzaakt een tijdelijke toename van intracellulair vrij Ca2plus, terwijl de laatste dient als een directe activator van verschillende proteïnekinase C-isovormen en dus belangrijk is voor de respons van middelen zoals groeifactoren.
De transcriptiefactorfamilie van signaaltransducers en transcriptieactivators (STAT) is gerelateerd aan verschillende cytokinesignaleringsroutes, vooral die die de gp130-membraanreceptor activeren. Via de JAK-STAT (Janus-familie tyrosinekinase/signaaltransducer en activator van transcriptie) signaalroute oefenen veel cytokinen en groeifactoren hun biologische effecten uit. STAT's vormen homo- en heterodimeren wanneer ze worden gefosforyleerd, wat hun doorgang naar de kern mogelijk maakt, waar ze gentranscriptie kunnen reguleren [46].
De farmaceutische formuleringen die groeifactoren zoals FGF bevatten, zijn daarom een dermo-cosmetische optie geworden voor antiverouderingsproducten, aangezien het niveau van groeifactoren afneemt met het ouder worden, en deze hebben op hun beurt functies die belangrijk zijn in de reparatie van de extracellulaire matrix [4,13,20].
FGF's gerelateerd aan het verouderingsproces
Zure fibroblastische groeifactor (FGF-1, FGFa) De activering van FGF's bevordert effecten die helpen bij het vertragen van veroudering. Activering van FGF-1 verbetert de elasticiteit van de huid en induceert de synthese van collageen en elastine[4,13,47].Xie et al.[48] pasten FGFator toe bij ulcera en observeerden de proliferatie en migratie van epitheelcellen en fibroblastvergroting.
FGF-1 behoort tot een grote familie van groeifactoren die binden aan transmembraanreceptoren met een cytoplasmatisch tyrosinekinasedomein. FGF-1 is een krachtig mitogeen dat betrokken is bij de stimulatie van de synthese en proliferatie van DNA uit een grote verscheidenheid aan celtypen, waaronder mestcellen, endotheelcellen, macrofagen en fibroblasten. Het speelt een belangrijke rol in verschillende stadia van ontwikkeling en morfogenese, evenals in angiogenese en wondgenezingsprocessen [24]. Daarom is FGF-1 vanwege zijn mitogene functies een potentieel actief ingrediënt geworden met een breed scala aan toepassingen in de cosmetologie gericht op verschillende processen van huidregeneratie, het stimuleren van meso-, endo- en ectodermale cellen, waaronder fibroblasten, keratinocyten, macrofagen en endotheelcellen.
Eén studie onderzocht de impact van FGF-1 op huidcellen en beoordeelde de anti-verouderingseigenschappen van een genetisch gemodificeerde FGF-1 om de stabiliteit en weerstand tegen proteasedegradatie te verbeteren (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) als actief middel in cosmetica [33]. De resultaten toonden aan dat FGF-1 een sterk effect heeft op de cellulaire proliferatie van keratinocyten en fibroblasten, wat werd bevestigd door alle testen (in vitro, ex vivo en in vivo) met de Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, wat wijst op een groot potentieel voor het gebruik van dit eiwit in anti-aging huidproducten en bij wondgenezing.
Positieve effecten werden ook verkregen in de studie door Ha en collega's [49], die een schaalbaar expressiesysteem voor recombinant humaan aFGF (RH-FGF1) met behulp van tijdelijke en een DNA-repliconvectorexpressie in Nicotiana benthamiana hebben opgezet. De studie evalueerde het effect van groeifactoren op UVB-geïnduceerde huidveroudering. De resultaten van deze studie toonden aan dat rh-FGF1 niet alleen de levensvatbaarheid van de cellen verhoogde, maar ook de celproliferatie. De behandeling bleek ook een significant beschermend effect te hebben tegen UVB-geïnduceerde cytotoxiciteit, naast het terugwinnen van de hoeveelheid procollageen die door de straling verloren was gegaan. Daarom is aangetoond dat rh-FGF1 zeer gunstig is voor de preventie van UVB-geïnduceerde oxidatieve effecten op huidcellen, en beschikt het over het potentieel als een cosmetisch en therapeutisch middel dat kan worden toegepast om veroudering van de foto te voorkomen.
Basis fibroblastische groeifactor (FGF-2,bFGF)De basis FGF(FGF-2) vermindert en voorkomt expressielijnen en rimpels door de activering van nieuwe huidcellen en stimuleert de proliferatie van mesodermale, ectodermale, en endodermale oorsprong, voornamelijk fibroblasten en keratinocyten. Dit alles suggereert dat FGF-2 belangrijk kan zijn bij de modulatie van normale processen zoals angiogenese, wondgenezing en weefselherstel, evenals bij het tegengaan van veroudering [4,13,47]. Om zijn werking te ontwikkelen, bindt FGF-2 aan tyrosinekinasereceptoren met hoge affiniteit, waarvan de activering leidt tot autofosforylering van de receptor en fosforylering van andere substraten, die cellulaire activiteiten zoals proliferatie, motiliteit en differentiatie kunnen stimuleren [50].
Om FGF-2 te beschermen tegen thermische proteolyse bij een verouderende huid en om de gunstige effecten ervan op de proliferatie van fibroblasten te behouden, werd in een onderzoek de activiteit van Hibiscus Abelmoschus-zaadextract als beschermend ingrediënt geëvalueerd [51]. De resultaten toonden aan dat het extract een dosisafhankelijke beschermende activiteit van FGF-2 vertoonde, waardoor celvernieuwing door deze factor kon worden gestimuleerd. In dezelfde studie evalueerden Rival et al. [51] bij 60 gezonde menselijke vrijwilligers de anti-verouderingseigenschappen van het extract, in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie. Aanzienlijke verbeteringen in rimpels, textuur, elasticiteit en dichtheid van de huid zijn aangetoond, althans gedeeltelijk dankzij de heparansulfaatachtige eigenschappen van deze plant en de bescherming van FGF-2 tegen thermische degradatie. Samenvattend, H. Abelmoschus-zaadextract onthulde anti-verouderingsactiviteit door het FGF-2-gehalte in de menselijke huid te beschermen, zodat het zijn talrijke functies kan behouden ten gunste van huidverjonging.
In de afgelopen jaren zijn actuele en injecteerbare groeifactoren naar voren gekomen als intrigerende therapeutische modaliteiten die kunnen worden gebruikt voor esthetische en medische doeleinden. Een groep onderzoekers, die ook FGF's bestudeerde, wilde een in vivo methode voor veroudering van de huidverjonging evalueren door middel van directe injectie van intradermale FGF-2[52]. De volgende verjongende effecten werden waargenomen: verbetering van de gladheid van de huid, verminderde huiddikte en verbeterde visco-elasticiteit. De veranderingen in visco-elasticiteit voor en na de behandeling waren vergelijkbaar met een leeftijdsverschil van meer dan 20 jaar.
Keratinocytgroeifactor (FGF-7, KGF)
Er zijn al enkele anti-aging producten ontwikkeld die groeifactoren bevatten. Een voorbeeld is de keratinocytgroeifactor (KGF), die lid is van de FGF-familie. Terwijl de meeste FGF's de proliferatie en/of differentiatie van verschillende celtypes beïnvloeden, lijkt KGF specifiek in te werken op epitheelcellen [34].
Een studie gericht op het onderzoeken van de werkzaamheid, tolerantie en gebruik van een product dat cycloartenol (een gezuiverd extract), antioxidante peptiden en hoge concentraties van drie groeifactoren bevat: transformerende groeifactor-bèta 1, epidermale groeifactor en KGF. Het vermogen om de zichtbare tekenen van veroudering te verminderen, waaronder fijne lijntjes en rimpels, textuur, poriegrootte, elasticiteit, roodheid, hydratatie en algehele huidkwaliteit, werd geëvalueerd door de waarneming van zichtbare tekenen op foto's. De resultaten toonden aan dat achttien van de twintig proefpersonen een significante verbetering ervoeren na slechts 2 weken gebruik voor alle gemeten categorieën en 100 procent van de proefpersonen merkte een verbetering op in ten minste 3 of meer van de 8 beoordeelde categorieën, met de conclusie dat het product effectief is voor personen die op zoek zijn naar een significante verbetering van het uiterlijk van een verouderde huid [53].
FGF's en cosmetische toepassing
Volgens het aangehaalde bewijsmateriaal over de preventie van huidveroudering veroorzaakt door groeifactoren, werden farmacologische producten geïdentificeerd die verschillende soorten FGF's bevatten en deze worden vermeld in Tabel 1.
Conclusie
Het gebruik van groeifactoren wordt steeds belangrijker in de cosmetische markt als een nieuwe therapeutische optie om het verouderingsproces te voorkomen en te beheersen, dankzij de acties in de cellulaire
differentiatie proces. FGF speelt een relevante rol bij anti-verouderingstherapie omdat het verband houdt met de inductie van collageen- en elastinesynthese die verantwoordelijk is voor de elasticiteit en weerstand van de huid, eigenschappen die afnemen bij huidveroudering, zowel intrinsiek als extrinsiek. Er zijn echter verdere studies nodig om de mechanismen van de werking van groeifactoren, met name de FGF, volledig te begrijpen. Een beter begrip van de werking van deze stoffen zou de ontwikkeling van effectievere en veiligere farmacologische producten met een esthetisch doel mogelijk maken.
Dit artikel is afkomstig van Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazilië) E-Mail darizy.silva@ufba.br
