Fucoxanthine remt de ontstekingsreactie veroorzaakt door straling

Contactpersoon: Audrey Huéaudrey.hu@wecistanche.com

Deel Ⅱ: Fucoxanthine verandert de apelin-13/APJ-route in bepaalde organen van bestraalde muizen

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet & et al.

DISCUSSIE

De focus van het huidige onderzoek was:Fucoxanthine(FX), vanwege zijn bioactieve eigenschappen; we onderzochten de werking ervan tegen door blootstelling aan RAD veroorzaakte veranderingen in de apelin-13/APJ-route die deopruiendreacties en veranderingen in de redoxstatus.

De gegevens van de huidige studie toonden aan dat blootstelling van muizen aan IR leidde tot een opmerkelijke inductie van de oxidatieve belasting in lever-, nier-, long- en miltweefsels die zich manifesteren door een significante opregulatie van de hypoxie-biomarker, HIF{{1 }}a, verhoging van MDA (het eindproduct van lipideperoxidatie) en vermindering van antioxidantmarkers (GSH-PX en GSH). Deze gegevens gingen gepaard met een aanzienlijke verhoging van de pro-opruiendmoleculen (MCP-1 en IL-6) in de onderzochte orgaanweefsels, neerwaartse regulatie in de milt -7nAchR en verstoring van systemischeopruiendmediatoren (TNF- , IL-1 , CRP en IL-10). Deze bevindingen werden ondersteund door het histopathologische onderzoek, terwijl de veranderingen in de architectuur van weefsels die reageerden op de oxidatieve schade enontstekingzijn duidelijk.

Deze resultaten kunnen worden toegeschreven aan de ontwikkeling van oxidatieve stress, een status die voortvloeit uit de overvloedige vorming van ROS of een storing van het antioxidantafweersysteem. Yahyapour et al [1] meldden dat ontsteking en oxidatieve schade sterk gerelateerd zijn aan blootstelling aan IR. Chatterjee[9] onthulde dat progressieve chronischeontstekingen oxidatieve stress zijn betrokken bij een verscheidenheid aan pathologische processen en kunnen leiden tot gevaarlijke ziekten.straling-geïnduceerde longbeschadiging via post-stralinghypoxie is een oorzakelijke factor die de continue vorming van ROS, een toename van leukocytenmigratie, vasculaire permeabiliteit, stimulatie van collageenvorming en opregulatie van de afgifte vanopruiendcytokinen door verschillende cellen zoals endotheelcellen, alveolaire macrofagen, pneumocyten en fibroblasten [29]. De gegevens van de huidige studie kunnen wijzen op een geval van hypoxie. De toename van HIF-1 in orgaanweefsels van bestraalde muizen zou kunnen duiden op het optreden van hypoxie daarnastralingblootstelling, die zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van oxidatieve stress enontsteking. De studie van Azab et al [30] specificeerde dat blootstelling aan y-straling overdreven ROS-vorming veroorzaakt en de bestraalde cellen in een toestand van oxidatieve stress brengt die betrokken is bij diverse processen van natuurlijke en pathologische oorsprong. Deze overproductie van ROS gaat gepaard met de vermindering van cellulaire antioxidantactiviteiten en lipideperoxidatie, eiwitoxidatie-indices enopruiendmarkers in de lever van bestraalde ratten. In de studie van Moustafa en Thabet [31] verhoogde de bestraling van ratten met y-stralen (6 Gy) het MDA-niveau en verminderde de antioxidante enzymen |superoxide dismutase (SOD) en catalase (CAT)] en veroorzaakte uiteindelijk leverweefselschade . Ook de blootstelling van hersenweefsel aan 5 Gy y-stralingverhoogde MDA, IL-1 en IL-6, in combinatie met opgeheven antioxidant-enzymactiviteit (glutathion S-transferase) die leidde tot hersenletsel [32].

Het is opmerkelijk dat de -6 die wordt geproduceerd als reactie op lever- en nierbeschadiging een signaal is in het geval van weefselbeschadiging[33-35].TheIL 6 die wordt geproduceerd als reactie op nierbeschadiging veroorzaakt directontstekingen letsel aan longweefsel35], wat consistent is met de resultaten die in de huidige studie worden getoond. IL-6 activeert echter splenocyten om IL-10 te produceren via -7nAchR dat nodig is om weefselbeschadiging te temperen, zoals gerapporteerd in de studie van Kinsey [35]. Zij-bestralingmicro-omgeving zou de aanhoudende activering van de IL kunnen sturen. 6 in weefsels en systemische pro-opruiendmediatoren (TNF- en IL-1 ) eerder schadelijk dan gunstig zijn, zoals blijkt uit de neerwaartse regulatie van milt -7nAchR- en L-10-niveaus zoals waargenomen in de huidige studie. Ter ondersteuning van deze visie, Linard et al. [36] verklaarde dat na het hele lichaam y-bestralingvan ratten bij 10 Gy, cascades vanopruiendreacties werden geïnduceerd door de verhoogde concentraties van IL-6 en IL.8 geassocieerd met een afname van het IL-10-niveau. Bovendien stelden Galal et al [37] dat 7 Gy van y-stralingverhoogde biomarkers van hepatotoxiciteit en verminderde ROS-ontgiftende enzymen in de lever en milt geassocieerd met de neerwaartse regulatie van milt -7nAchR. De neerwaartse regulatie van milt -7nAchR in de RAD-groep kan verband houden met naar cumulatieve pro-opruienden verminderdanti-opruiendcytokine-afgifte via de NF-KB-route [38]. Verder, Wang et al. [39] onthulde dat blootstelling van endotheelcellen van menselijke navelstrengaderen aan y-stralingverstoort de cellulaire verbindingen door de activering van deopruiendNF-kB-signaleringsroute gemanifesteerd door versterking van oxidatieve en nitrosatieve stress en toename van de cytokinen IL-6 en TNF-.

Daarentegen kan de toediening van meerdere doses FX (Fucoxanthine) voor y-stralingblootstelling in de FX (Fucoxanthine)plus RAD-groep verminderde de verstoringen in het oxidant/antioxidant afweersysteem en pro-/ontstekingsremmery evenwicht zoals waargenomen in de huidige studie. Dit resultaat kan te wijten zijn aan de antioxidantcapaciteit van FX (Fucoxanthine). Rodrigues et al.40| meldde dat FX (Fucoxanthine), een mariene carotenoïde, heeft een krachtig vermogen om vrije radicalen op te ruimen, wat zijn antioxiderende eigenschappen verklaart. Deze vermogens kunnen worden toegeschreven aan de kenmerkende allenische binding en 5,6-monoepoxide, die essentieel zijn voor het opruimen van vrije radicalen en de bescherming van cellen tegen schade veroorzaakt door H2O2 en UV-B [41]. FX (Fucoxanthine)toonde verbeteringen in het traumatisch hersenletselmodel door het MDA-gehalte te verminderen en de activiteit van GSH-PX te herstellen [15]. Het zou zijn cytoprotectieve effecten kunnen uitoefenen tegen H2O2-oxidatieve schade in L02-cellen (normale menselijke levercellijn) door de fosfatidylinositol 3-kinase-afhankelijke inductie van Nrf-2 (nucleaire factor erytroïde gerelateerde factor{{9 }}) signalering die zich manifesteert door verminderde lekkage van LDH en intracellulaire ROS met verbeterde intracellulaire GSH 42|. FX (Fucoxanthine)is verantwoordelijk voor de wijzigingen van de cellulaire redoxtoon enontstekingdie werden waargenomen in de lever van bestraalde ratten bij 8 Gy gefractioneerde (2 Gy × 4; 2 Gyevery3 dagen) Y-stralen via regulering van TNF-niveaus, MDA-productie en behoud van GSH-concentratie |43]. Ook FX (Fucoxanthine)herstelt het verminderde antioxidantsysteem (GSH, GSH-PX, SOD en CAT) en remt het hoge niveau van generatie van deopruiendmoleculen IL-1 en TNF- die verband houden met obesitas [44]. Verder toonde Grasa-Lopezet al|45|aan dat FX (Fucoxanthine)heeft een progressief effect door het verhogen van deontstekingsremmendcytokine adiponectine en het verminderen van de pro-inflammatoire cytokines leptine en CRP. De ontstekingsremmende werking van FX (Fucoxanthine)kan worden toegeschreven aan de remming van NF-kB-inductie en de onderdrukking van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) fosforylering, wat leidt tot een verlaging van het niveau van pro-opruiendmediatoren waarbij NO, prostaglandine E2, IL-1, TNF- en IL-6in lipopolysaccharide-gestimuleerde muizenmacrofaagcellen betrokken zijn [14].

De eiwitexpressie van de apelin-13/APJ/NF-KB-route nam toe in de lever-, nier-, long- en miltweefsels van de bestraalde muizengroep, gelijktijdig met de ontwikkeling van oxidatieve stress enontsteking, zoals waargenomen in de huidige studie. De toename die wordt waargenomen in de expressie van apelin-13, API en NF-K B-eiwit kan worden toegeschreven aan de werking van zeeropruiendmediatoren zoals IL-6 of de ontwikkeling van oxidatieve stress vanwege de grote hoeveelheden MDA die worden gevormd als reactie op de overmatig gegenereerde ROS in orgaanweefsels als gevolg vanstralingblootstelling. Han et al. [46] toonde aan dat deontsteking-geïnduceerde stijging van apelin-mRNA-expressie werd gemedieerd via IL-6 en interferon-y door stimulatie van apelin-promoteractiviteit, die op zijn beurt werd gemedieerd via de JAK/STAT-route. Helmi et al. 47] beschreef dat de schade aan het hart die wordt waargenomen tijdens chronische systemische hypoxie het gevolg is van een stijging van de relatieve apelin-mRNA-expressie, hoge MDA-niveaus en aanzienlijke toename van de vorming van ROS tijdens hypoxie. De opregulering vanopruiendmediatoren en de activering van NF-xB zijn belangrijke gebeurtenissen achter het ontstekingsproces. Xu et al.[48] stelde vast dat de transcriptiefactor NF-xB ernstige cellulaire reacties op stress en letsel controleerde door activering van cytokinen (zoals TNF- en IL-1) en zuurstofvrije radicalen. De binding van apelin-13 aan zijn receptor APJ kan de expressie van de transcriptiefactor NF-KB veroorzaken, die de manifestatie van het chemotactische pro-inflammatoire molecuul MCP-1 [49,50] versterkt en geassocieerd is met met neerwaartse regulatie van -7nAchR-eiwitexpressie [38].

Deanti-opruiendeffect van FX (Fucoxanthine)tegen y-straling-geïnduceerd weefselontstekingkan worden geïnterpreteerd in het licht van zijn vermogen om de apelin/APJ/NF-kB-as te controleren. De huidige gegevens wezen op de significante verbetering in de apelin / APJ / NF-kB-signaleringsroute bij muizen die FX ontvingen (Fucoxanthine)en werden vervolgens blootgesteld aan y-straling. Er zou kunnen worden aangenomen dat het beheer van deze signaalroute zou kunnen worden toegeschreven aan de rol van NF-KB als een regulator van de apelin-route die mechanisch is gekoppeld aan de remming van apelin vanopruiendmediator up-regulatie en onderdrukking van NF-kB activatie in weefsels die lijden aanontsteking. Kim et al.|14]en Choi et al51|postuleerden dat FX (Fucoxanthine)is gunstig als anti-inflammatoire therapie vanwege zijn remmende invloed op NF-kB-activering en MAPK-fosforylering.

In de huidige studie werd een onbalans tussen MMP-2, MMP-9 en TIMP-1 gedetecteerd in de lever, nier, long en milt van muizen die waren blootgesteld aan y-bestralingvergeleken met de controlemuizen. Dit ging gepaard met een significante toename van de LDH-activiteit in alle organen, verstoring van leverfunctie-enzymen (zoals aangetoond door verhoogde AST- en ALT-activiteiten) en nierfunctie (zoals aangetoond door de verhoogde ureum- en creatininespiegels) en veranderingen in de structuren van de organen. weefsels die werden waargenomen in weefselmicrofoto's van de RAD-groep. De inductie van oxidatieve stress,ontsteking, en opregulatie van de apelin / APJ / NF-kB-signaleringsroute na y-bestralingzou kunnen bijdragen aan de bovengenoemde gevolgen en de daaropvolgende afbraak van orgaanfuncties bij bestraalde muizen. Yahyapour et al. [1verklaarde dat de situatie van oxidatieve vernietiging, chronischontstekingen de gevolgen die na IR ontstonden, kunnen de functies van bestraalde organen onderbreken. Galis en Khatri52| brachten de onbalans tussen MMP's en TIMP's, en de bevordering van vasculaire remodellering in verband met de inductie van oxidatieve stress en de ontwikkeling vanopruiendreacties. Ook Nguyen et al.|53| observeerde de inductie van MMP-2 en MMP-9en reductie van TIMP-1 als reactie op de opregulatie van NF-B in PMA(phorbol 12-myristaat {{7} }acetaat)-geïnduceerd humaan fibrosarcoom. Bovendien versterkt de ontwikkeling van oxidatieve stress bij patiënten met colorectaal carcinoom de lipideperoxidatie van het celmembraan, wat leidt tot een verslechtering van de membraanpermeabiliteit en lekkage van LDH en malaatdehydrogenase (MDH) in de bloedsomloop [54]. De uitstroom van het cytosolische enzym LDH houdt verband met de levensvatbaarheid van de cellen en is daarom een ​​geschikte maatstaf voor membraanvernietiging. Verschillende onderzoeken hebben bevestigd dat LDH een marker is van orgaanbeschadiging en de toename in weefsels correleerde met oxidatieve stress enopruiendvoorwaarden 55-58]. De verhogingen van LDH die in alle organen van de huidige studie werden gevonden, benadrukken dus de schade van die organen na blootstelling aan y-straling.

Uit de gegevens die in de huidige studie zijn onthuld, blijkt FX (Fucoxanthine)administratie vóór y-stralingblootstelling vermindert oxidatieve stress en voorkomt tegelijkertijd de MMP-2, MMP-9/TIMP-1-onbalans en handhaaft de cellulaire integriteit zoals waargenomen door verminderde LDH-lekkage uit de lever, nieren, longen en milt van bestraalde muizen. Deze bevindingen kunnen worden toegeschreven aan de antioxidant enanti-opruiendacties van FX (Fucoxanthine), wat resulteerde in de regulatie van de apelin-13/API/NF-xB-signaleringsas zoals eerder geïnterpreteerd. De FX (Fucoxanthine)toediening verminderde cellulaire MMP-2- en MMP-9-activiteiten samen met toename van de weefsel-MMP-remmers, zoals TIMP-1in PMA-geïnduceerde humane fibrosarcoomcellen via remming van NF-kB, JNK en p38-MAPK[53]. Ook de voorbehandeling door FX (Fucoxanthine)resulteerde in een vermindering van LDH-lekkage, verminderde intracellulaire ROS-inhoud en verbeterde intracellulaire GSH [42]. De remming van LDH verminderde levernecrose, apoptose en het optreden van pro-opruiendmediatoren in een muismodel met acuut leverfalen [58] wat de verbetering zou kunnen verklaren die werd waargenomen in het orgaan van de FX (Fucoxanthine)plus RAD-groep. Histopathologisch onderzoek van de lever, nier, long en milt in het huidige onderzoek onthulde dat FX (Fucoxanthine)bezit een opmerkelijk stralingsbeschermend potentieel, zoals geïmpliceerd door de beperking van de schadelijke veranderingen veroorzaakt door IR op het biochemische profiel. Deze gegevens komen overeen met die van Bharathriraja et al. [59], Zheng et al. [60] en Wang et al [61] die de cytoprotectieve werkzaamheid van FX . postuleerden (Fucoxanthine)tegen verschillende schadelijke factoren in verschillende organen en schreef deze effecten toe aan de antioxidant enontstekingsremmendeigendommen. Merk op dat de huidige studie licht werpt op een nieuw mechanisme dat zou kunnen bijdragen aan de cytoprotectieve werkzaamheid van FX (Fucoxanthine)via de gecoördineerde regulatie van de milt cholinergeontstekingsremmendnicotinereceptor( -7nAchR) en de apelin-13/APJ-route in de doelorganen.

Zoals gerapporteerd in Mun et al. [62], zijn er verschillende radioprotectors die zijn onderzocht met verschillende mechanismen van beschermende acties zoals: bergenin (Caesalpinia digyna) die MAPK- en ERK-routes activeert om destralingschade effect; N-acetyltryptofaanglupyranoside (Bacillus subtilis) dat door straling veroorzaakte schade overwint door cytoprotectieve cytokinen en antioxidante enzymen te herstellen; zymosan A (Saccharomyces cerevisiae) dat beschermt tegen:straling-geïnduceerde DNA-schade door het opreguleren van de niveaus van cytokinen en psoraleen in (Psoralea cory li folia), wat de door straling geïnduceerde PI3K-IKK-IcB-signaalroute, COX-2 en expressie van pro-opruiendcytokinen. Van N-acetylcysteïne en resveratrol is aangetoond dat ze DNA-schade verminderen via inductie van natuurlijke antioxidanten (GSH, SOD en CAT); vitamine C, in een poly Eglucoside en quercetine-3-O-rhamnoside-7-O.glucoside, vertoonden bescherming tegenstralingdoor de vermindering van lipideperoxidatie, zoals gerapporteerd in Smith et al 63]. Oh, et al|64|meldden dat algen natuurlijke producten zoals director,fucoxanthine, astaxanthine en algenextracten hebben stralingsbeschermende effecten, waaronder radicalen wegvangende en antioxiderende eigenschappen. De nieuwe bevindingen van de huidige studie werpen echter licht op een nieuw mechanisme van FX (Fucoxanthine)als een radioprotector tegen y-straling-geïnduceerde schade in de onderzochte organen door de gecoördineerde regulatie van de apelin/APJ/NF-kB-signaalroute en de milt -7nAchR, een primaire receptor van de cholinergeontstekingsremmendpad, omdat het antioxidant enontstekingsremmendeffecten die hebben geleid tot modulatie van de structurele schademarkers (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 en LDH) en de functie van de organen.

Gezamenlijk geven de resultaten van de huidige studie aan dat:stralingblootstelling-geïnduceerde activering van apelin-13/APJ-signalering die zou kunnen worden toegeschreven aan de inductie van oxidatieve stress (zoals blijkt uit deze studie door een toename van HIF-1 en MDA, en afname van GSH en GSH- PX) evenals:ontsteking(zoals blijkt uit stijgingen in MCP-1, I-6 en NF-KB en dalingen in IL-10 en -7nAchR). Verder is de verhoging van oxidatieve stress enopruiendmediatoren leidden tot structurele schade in de onderzochte organen (zoals blijkt uit een toename van MMP-2, MMP-9 en LDH en een afname van TIMP-1 bevestigd door histopathologisch onderzoek). Op zijn beurt leek de geregistreerde activering van apelin-signalering in de bestraalde groep deel te nemen aan de toename die werd waargenomen bij oxidatieve stress enontsteking. We zouden kunnen voorstellen dat de systemische toediening van FX (Fucoxanthine)heeft aanzienlijke gunstige effecten tegen oxidatieve schade enopruiendtoestand. De regulatie van de apelin-13/API/NF. kB-signaleringsas kan de hoeksteen vormen van de beschermende mechanismen van FX (Fucoxanthine)tegenstralinggevaren die leiden tot celbeschadiging en ineenstorting van orgaanfuncties. Als aanbeveling. FX (Fucoxanthine)kan van nut zijn als een potentiële radioprotector in geval van:stralingblootstelling.

REFERENTIES

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alstraling-geïnduceerd ontstekingen auto-immuunziekten. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Portret van deopruiendreactie op ioniserendestralingbehandeling. J Inflamm(Londen)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Effecten van ionisatiestralingover biologische moleculen - mechanismen van schade en opkomende detectiemethoden.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Beoordeling van mechanismen van

radioprotectie en therapeutische benaderingen vanstralingtegenmaatregelen.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ-systeem: een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor nierziekte. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: een belangrijk therapeutisch doelwit voor leverziekte. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L.Apelin/APJ-systeem: een nieuw therapeutisch doelwit voor oxidatieve stressgerelateerdopruiendziekten (overzicht). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al.NOX4-afgeleide reactieve zuurstofsoorten stimuleren door Apelin-13-geïnduceerde proliferatie van vasculaire gladde spiercellen via de ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oxidatieve stress,ontsteking, en ziekte.In: Dziubla T, Butterfield DA (eds).O.xidatieve stress en biomaterialen. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Het beschermende effect van activering van de alfa-7-nicotinische acetylcholinereceptor op kritieke ziekte en het mechanisme ervan.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 induceertopruiendactivering van menselijke tubulaire epitheelcellen: betrokkenheid van de transcriptiefactoren, nucleaire factor-kappa B en activerend eiwit-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrixmetalloproteïnasen en hun remmers bij vasculaire remodellering en vaatziekten Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K et al. Modellen en methoden voor in vitro toxiciteit. In: Dhawan A, Kwon S (eds). In Vito Toxicologie. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fucoxanthineremt deopruiendreactie door de activering van NF-KB en MAPKs . te onderdrukken