Furman-2021-Verhoging van de frontale dopaminetoon E.pdf Deel 2

Belangrijk is dat context-eerste (CF) en context-laatste (CL) onderzoeken, ongeacht of ze selectief of globaal zijn, niet worden onderscheiden door andere factoren, zoals conflicten tijdens responsselectie.

De reactieselectieperiode verwijst naar de denk- en beslissingstijd die we nodig hebben als we voor verschillende keuzes staan. Geheugen is het vermogen van onze hersenen om informatie uit eerdere ervaringen en leerprocessen op te slaan en op te halen. De twee lijken misschien niet veel verband te hebben, maar ze zijn nauw verwant.

Ten eerste hangt de vraag of de responsselectieperiode kort of lang is vaak af van onze vaardigheid in een taak en de hoeveelheid achtergrondkennis die we hebben. Wanneer we meer bekend zijn met een bepaalde taak, zullen we merken dat de reactieselectieperiode bij het uitvoeren van deze taak korter is. Dit komt omdat onze hersenen relevante informatie al in het langetermijngeheugen opslaan en deze informatie snel kunnen ophalen en toepassen. Integendeel, als we met iets nieuws en onbekends worden geconfronteerd, hebben we een langere denktijd nodig om te beslissen, omdat we herhaaldelijk moeten beraadslagen en vergelijken in het kortetermijngeheugen. Dit heeft ook invloed op ons geheugen, omdat we nieuwe informatie in het kortetermijngeheugen moeten opslaan en deze vervolgens in het langetermijngeheugen moeten omzetten, wat langer en meer energie kan kosten.

Ten tweede, als we hard werken om ons geheugen te verbeteren, heeft dit ook indirect invloed op onze reactieselectieperiode. Wanneer we bijvoorbeeld actief onze achtergrondkennis en geheugencapaciteiten vergroten door boeken te lezen, cursussen te volgen en geheugentraining te geven, zullen we merken dat wanneer we met nieuwe taken worden geconfronteerd, de responsselectieperiode korter is omdat we sneller relevante informatie kunnen ophalen uit lange termijn geheugen. Dit versterkt ook ons ​​zelfvertrouwen en verbetert ons vermogen om onze cognitieve en emotionele toestanden onder controle te houden.

Samenvattend bestaat er een nauwe relatie tussen de responsselectieperiode en het geheugen. Hoewel het langer kan duren voordat we beslissingen nemen als we met nieuwe dingen worden geconfronteerd, kunnen we door te werken aan het verbeteren van ons geheugen onze cognitieve efficiëntie en nauwkeurigheid verbeteren, waardoor het gemakkelijker voor ons wordt om de juiste keuzes te maken. Daarom moedigen we iedereen aan om actief te leren, nieuwsgierig te blijven en verder te ontdekken, wat onze responsselectieperiode en ons geheugen zal helpen verbeteren, waardoor we een betere versie van onszelf worden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

De CF-G- en CL-G-voorwaarden omvatten bijvoorbeeld beide een correct antwoord dat het symbool en de letter bevat die tijdens de proef wordt gepresenteerd. Bovendien bevatten sommige mondiale onderzoeken, zoals eerder opgemerkt, hetzelfde item in zowel de doel- als de secundaire respons om ervoor te zorgen dat proefpersonen zich niet eenvoudigweg op één, in plaats van op beide, kunnen concentreren. Gedragsanalyse.

In overeenstemming met eerdere onderzoeken (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014) hebben we ons vooral gericht op de responstijd (RT) in plaats van op nauwkeurigheid. Nauwkeurigheid, als binaire (goed/fout) uitkomstmaat, is relatief ongevoelig voor veranderingen in de taakefficiëntie. Hoewel echte onderhouds- en poortfouten tot uiting kunnen komen in veranderingen in de nauwkeurigheid, geldt dit niet voor inefficiënties; in plaats daarvan zouden de reacties eenvoudigweg worden vertraagd.

Om de hypothese te beantwoorden dat tolcapon bij voorkeur het aantal inefficiënte onderzoeken zou moeten verminderen, zelfs als het aandeel uiteindelijk correcte onderzoeken onveranderd blijft, hebben we een maatstaf gebruikt die gevoelig is voor de verdeling van de reacties over de onderzoeken, en in het bijzonder voor het aantal inefficiënte (lange RT) reacties. . Hoewel RT een combinatie van factoren weerspiegelt, waaronder vroege visuele verwerking en motorische voorbereiding, zijn de vereisten voor vroege visuele verwerking voor de hele taak op elkaar afgestemd, en ons eerdere werk heeft bevestigd dat tolcapon de motorische reacties niet significant versnelt (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Vroege visuele verwerkings- en motorvoorbereidingseisen mogen dus geen onderscheid maken tussen taakomstandigheden op basis van RT-gerelateerde metingen. Alle gedragsgegevens werden vóór de analyse voorbewerkt. Omdat de primaire focus op reactietijden lag, werden gegevens die van invloed waren op stabiele RT-metingen verwijderd. Zoals eerder opgemerkt, werden 3 van de 11 uitgesloten proefpersonen geëlimineerd omdat ze in alle onderzoeken niet met meer dan toevalsnauwkeurigheid reageerden.

Voor elk van de 49 weerhouden proefpersonen werden de eerste 10 onderzoeken van elke sessie uit alle analyses verwijderd; bovendien werden alle onjuiste onderzoeken en alle onderzoeken met RT's groter dan 5 standaarddeviaties buiten de gemiddelde RT voor die proefpersoon uitgesloten van de analyse van RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Deze uitschieterdrempel werd gekozen om twee zorgen in evenwicht te brengen: de wens om censuur van inefficiënte RT's te vermijden, maar ook het doel om zeer lange RT's te vermijden die verstoord worden door factoren die niets met de taak te maken hebben (bijvoorbeeld als gevolg van het niet kunnen luisteren naar het computerscherm).

Bij alle proefpersonen werd slechts één onderzoek verwijderd omdat het buiten het gewenste RT-bereik viel. Er werd een lineair model met gemengde effecten gebruikt om tolcapon-gerelateerde veranderingen in de gemiddelde RT aan te pakken. Het model werd bovendien geconstrueerd om te testen op tolcapongerelateerde effecten op de RT-verdeling (zie hieronder) voor elke taakomstandigheid (Chatham et al., 2014), omdat het meten van de gemiddelde RT geen potentieel subtielere veranderingen in de verdeling van RT's over experimentele manipulaties aanpakt. . Conceptueel gezien worden veranderingen in de efficiëntie van onderhoud of poorten mogelijk niet weerspiegeld in proeven waarvoor deze processen al zijn geoptimaliseerd.

Proeven met zeer snelle RT's kunnen bijvoorbeeld sterke onderhouds- en poortprocessen weerspiegelen waarvoor elke manipulatie weinig waarneembaar gunstig effect kan hebben. Daarentegen kunnen onderzoeken met zeer langzame RT's inefficiënte onderhouds- en poortprocessen weerspiegelen die met het medicijn zouden kunnen verbeteren. Op dezelfde manier, als tolcapon de efficiëntie van het poort- of onderhoudsproces verslechterde, zouden deze effecten het meest zichtbaar kunnen zijn aan het snelle einde van de RT-distributie.

Om dergelijke effecten te meten, hebben we een aanpak gevolgd die eerder bij deze taak werd gebruikt (Chatham et al., 2014) om de RT-gegevens voor elke deelnemer en conditie in 10 decielen te verdelen, gesorteerd op RT van snelste naar langzaamste, en om de gemiddelde RT-waarden per deelnemer te gebruiken. deciel als de afhankelijke variabele in onze analyse. Deze aanpak maakte het ons mogelijk geneesmiddelgerelateerde veranderingen in de helling over de decielen te evalueren ("RT-helling"), evenals de gemiddelde verandering in RT.

In het model waren de factoren onder meer het geneesmiddel (tolcapon of placebo; behandeling gecodeerd), taakconditie (CF-S, CF-G, CL-S of CL-G; som gecodeerd) en deciel (1-10; ordinaal) , evenals alle interacties. Om rekening te houden met het potentiële niet-lineaire effect van tolcapon op de RT-distributie, werd een vergelijkbare reeks interactietermen opgenomen voor deciel2 ("deciel kwadraat"). Ten slotte werden interacties met de volgorde van de drugssessie (eerste medicijn of laatste medicijn; som gecodeerd) opgenomen als controlemaatregel. Aanvankelijk werd een structuur met maximale willekeurige effecten geconstrueerd om Type I-fouten te minimaliseren (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

Willekeurige effecten omvatten de onderschepping van de proefpersoon, evenals de hellingen van het medicijn, de taakconditie, en deciel/deciel2 en hun interacties, en de correlatie tussen willekeurige hellingen en de onderschepping van de proefpersoon. Dit model kon niet convergeren; Dus, volgens het protocol dat is beschreven in (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), werd de correlatie tussen willekeurige hellingen en intercepts verplaatst. F-tests werden berekend voor vaste effecten met behulp van de Satterthwaite-methode voor het benaderen van vrijheidsgraden. Analyses werden uitgevoerd met behulp van de bibliotheken "lme4" (Bates et al., 2015) en "afex" (Singmann et al., 2018) in R (R Core Team, 2017).

Schatting van marginale gemiddelden en trends, evenals vervolgz-tests, werden uitgevoerd met behulp van het "means" -pakket (Lenth, 2018). Voor de volledigheid werd ook de nauwkeurigheid van de proefperiode geanalyseerd.

Een binomiaal gegeneraliseerd mixed effects-model omvatte de vaste factoren medicijn, taakconditie en hun interactie. Na het laten vallen van termen om convergentie mogelijk te maken en singuliere fit te voorkomen, omvatte de uiteindelijke structuur van willekeurige effecten willekeurige intercepts voor het subject en willekeurige hellingen van het medicijn binnen het subject. Likelihood-ratio-tests werden gebruikt om de betekenis van termen met vaste effecten te bepalen.

MRI-parameters. MRI-scanning werd uitgevoerd op een Siemens MAGNETOM Trio 3T MR-scanner in het Henry H. Wheeler, Jr. Brain Imaging Center van de University of California, Berkeley.

Anatomische beelden bestonden uit 160 plakjes verkregen met behulp van een T1-gewogen MP-RAGE-protocol (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, matrixgrootte=256 x 256, voxelgrootte=1 mm3). Functionele beelden in rusttoestand werden verkregen terwijl de proefpersonen rustig lagen met de ogen open, en bestonden uit 35 plakjes verkregen met een gradiënt echoplanair beeldvormingsprotocol (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, matrixgrootte=96 x 96, voxelgrootte=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI-voorverwerking. fMRI-voorverwerking werd uitgevoerd met behulp van zowel de AFNI (//afni.nimh.nih.gov) als de FSL (//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) softwarepakketten. Functionele beelden in rusttoestand werden geconverteerd naar 4D NIfTI-formaat en gecorrigeerd voor slice-timingoffsets.
Bewegingscorrectie werd uitgevoerd met behulp van het AFNI-programma 3dvolreg, waarbij het referentievolume was ingesteld op het gemiddelde beeld. Co-registratie met de anatomische scan werd uitgevoerd met behulp van het AFNI-programma 3dAllineate, en anatomische beelden werden eerst genormaliseerd naar een standaardvolume (MNI_N27) met behulp van het FSL-programma. Dezelfde normalisatieparameters werden later toegepast op statistische kaarten in de oorspronkelijke ruimte om statistische groepskaarten te genereren.

Connectiviteitsanalyse in rusttoestand. Gegevens over de rusttoestand werden afgevlakt door een FWHMGaussiaanse kernel van 5 mm vóór tijdelijke banddoorlaatfiltering tussen 0.009 Hz en 0,08 Hz om de invloed van hart- en ademhalingsartefacten te verminderen (Fox et al., 2005). Bewegingsparameters en de witte stof- en ventriculaire tijdreeksen, maar niet het globale gemiddelde signaal, werden meegenomen als regressoren die niet van belang waren tijdens de voorverwerking, onafhankelijk van de daaropvolgende connectiviteitsanalyses. Vervolgens werden interessegebieden (ROI's) binnen de laterale prefrontale cortex geselecteerd, op basis van (a) hun verhoogde activiteit en centrale rol in deze en aanverwante taken (Badre, Kayser, &D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), en (b) de hypothese dat op tolcapon deze gebieden, vooral die gebieden die dichter bij de motorische respons liggen, een verhoogde connectiviteit zouden vertonen met visuele gebieden in de achterste cortex.

Deze regio's bevonden zich specifiek in de linker en rechter dorsale premotorische cortex (PMd, met MNI, coördinaten ±30, -12, 66) en linker en rechter pre-premotorische cortex (pPMd, met MNI, coördinaten ±36, 8, 66). 34) (Badre et al., 2010;Chatham et al., 2014).

Elke ROI werd gedefinieerd door een reeks MNI-coördinaten die het middelpunt vormden voor een bol met een straal van 8 mm. Tijdsverlopen gedefinieerd door het middelen van voxels in elk van deze regio's werden vervolgens afzonderlijk gecorreleerd met alle andere voxels in de hersenen, en correlatiecoëfficiënten werden door Fisher getransformeerd om de toepassing van parametrische statistische tests mogelijk te maken.

De resulterende individuele hersenkaarten werden genormaliseerd naar het MNI-sjabloon vóór de toepassing van groepsstatistieken. Om de relatie tussen medicijneffecten op gedragsprestaties en medicijngerelateerde veranderingen in functionele connectiviteit te onderzoeken, berekenden we eerst het verschil tussen placebo- en tolcapone-connectiviteitskaarten voor elke deelnemer en zaadregio, en berekenden vervolgens de correlatie tussen deze verschillenkaarten en de willekeurige effectvariabelen die correspondeerden met het onderwerp. -gewijs geneesmiddeldecieleffect ("algemene RT-helling") en geneesmiddel x deciel x CF-G ×effect (berekend als het additieve effect van "geneesmiddeldeciel" en "geneesmiddeldeciel x CF-G"; × ×hierna "geneesmiddeldeciel" genoemd RT-helling voor de CF-G-aandoening") geschat in ons gedragsmodel (zie Gedragsanalyse).

Mapsgewijze significantie (p < 0.001, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen) werd bepaald door een correctie op clustergrootte (20 voxels) toe te passen, afgeleid van de AFNI-programma's 3dFWHMx en 3dClustSim, op gegevens die aanvankelijk een drempelwaarde hadden van een waarde van p < 0,0001, ongecorrigeerd.

Resultaten: 49 proefpersonen voltooiden een hiërarchische werkgeheugentaak waarbij ze contextuele aanwijzingen moesten gebruiken, aangegeven door cijfers, om symbolen en/of letters op te roepen gedurende de duur van een proef (Figuur 1A-E). In overeenstemming met eerder werk (Chatham et al., 2014) werden vier taakomstandigheden geëvalueerd: context eerst, selectief (CF-S); context eerst, mondiaal (CF-G); contextlaatste, selectief (CL-S); en context als laatste, globaal (CL-G).

Opvallend is dat elk van deze omstandigheden verschillende strategische eisen stelt aan input-, output- en onderhoud (methoden en figuur 1F). Voor deze omstandigheden evalueerden we zowel de gemiddelde RT's als de verandering in de verdeling van RT's over tien geordende decielen voor elke taakconditie (Chatham et al., 2014). Deze 'RT-helling'-waarde weerspiegelt beter de verdeling van de reactietijden voor elke conditie. In het bijzonder gaat het, in tegenstelling tot de gemiddelde RT of nauwkeurigheid, in op de mogelijkheid dat het verbeteren van de corticale dopaminetonus het onderhoud in alle onderzoeken niet verbetert, maar in plaats daarvan bij voorkeur het inefficiënte onderhoud verbetert, of het efficiënte onderhoud verstoort, in alle subtypen van de onderzoeken (zie Methoden).

Hoewel de nauwkeurigheid varieert per taakomstandigheid (2(3)=174.23, p<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Merk op dat deze {{0}}way-interacties bleven bestaan ​​ondanks een 4-way-interactie van conditie x deciel x medicijn x sessievolgorde (F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; vergelijkbare term "conditie x deciel2 x medicijn x sessievolgorde" was niet significant, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). Er was geen eenvoudig effect van het geneesmiddel op RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86), en de interacties van geneesmiddel x deciel (F[1, 47.36]=0.34, p=0.56), medicijnx deciel2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25), en medicijn x conditie (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) waren allemaal onbeduidend. Zoals verwacht waren de eenvoudige effecten van deciel (F[1,58.43]=1078.76, p < 0,0001) en deciel2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0,0001) significant, maar deze effecten zijn een direct gevolg van het analyseontwerp en zijn niet verder onderzocht.

Geschatte marginale gemiddelden voor de aandoening, en aandoeningspecifieke trends in deciel en deciel 2, voor zowel placebo- als tolcaponesessies zijn weergegeven in Tabel 1. Vervolg-z-tests bepaalden dat de 3-way interactie van interesse (geneesmiddel x aandoening x deciel) werd, althans gedeeltelijk, veroorzaakt door een significant effect van tolcapon (vs. placebo) op de RT-helling voor CF-G-onderzoeken (trendschatting=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, p.=0.02).

Dit effect op de RT-helling was ook duidelijk in de CF-G-conditie in de ruwe gegevens (Figuur 2B) en consistent met onze hypothese dat het effect van tolcapon het duidelijkst zou moeten zijn wanneer de onderhoudseisen hoog zijn en de (output) poorteisen laag zijn (Figuur 1F ).

Omdat geoptimaliseerde gedragsreacties kortere RT's zouden moeten hebben, is deze vermindering van de RT-helling bovendien consistent met de hypothese dat tolcapon de efficiëntie van onderhoudsprocessen zodanig zou moeten verbeteren dat het aandeel onderzoeken met langere RT's zou moeten afnemen.

For more information:1950477648nn@gmail.com