Het meten van de rol en impact van geneesmiddelinteracties en herbestemming bij neurodegeneratieve aandoeningen Deel 5

6. Hergebruikte medicijnen voor ND's

6.1. Herbestemming van goedgekeurde therapieën voor ND

Hoewel er de afgelopen decennia tot op heden veel vooruitgang is geboekt op het gebied van de ontdekking van geneesmiddelen, bestaan ​​er nog steeds bepaalde uitdagingen die verband houden met de volledige genezing van vele ziekten.

Naarmate de menselijke levensduur toeneemt, worden geheugenproblemen onder ouderen steeds zorgelijker. Ziekte en geheugen zijn nauw met elkaar verbonden. Hoewel bepaalde ziekten het geheugen negatief kunnen beïnvloeden, kunnen een positieve houding en gezonde leefgewoonten ons geheugen verbeteren.

Allereerst hangen psychische problemen zoals depressie en angst nauw samen met symptomen van geheugenverlies. Hieruit blijkt dat de geestelijke gezondheid van mensen nauw verband houdt met het geheugen. Daarom moeten we een positieve houding behouden, tegenslagen en moeilijkheden moedig onder ogen zien, regelmatig met vrienden communiceren, goede interpersoonlijke relaties onderhouden en ervoor zorgen dat we ons op ons gemak en ontspannen voelen.

Ten tweede kan de impact van de lichamelijke gezondheid op het geheugen niet worden genegeerd. Chronische ziekten zoals diabetes, hoge bloeddruk en hartziekten houden allemaal verband met geheugenverlies. Daarom moeten we ons concentreren op het voorkomen van deze ziekten. Het handhaven van gezonde leefgewoonten, zoals regelmatig eten en slapen, een gezond dieet en voldoende lichaamsbeweging, kan de weerstand van ons lichaam helpen vergroten en daarmee het geheugen verbeteren.

Kortom, geheugen en ziekte zijn nauw met elkaar verbonden, maar we hebben preventieve maatregelen. We kunnen ons geheugen verbeteren door een positieve houding aan te nemen, een gezonde levensstijl te handhaven, ziekten op tijd te behandelen en aandacht te besteden aan voeding en andere middelen. Mensen zoals ouderen, kinderen en studenten moeten altijd aandacht besteden aan deze kwesties om hun gezondheid en levenskwaliteit te beschermen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Het duurt meer dan 10 tot 12 jaar om een ​​nieuw medicijnontdekkingsprogramma op de markt te brengen, en dit proces vergt veel geldinvesteringen (Parvathaneni et al., 2019). Het nieuwe medicijn moet ook strenge regelgevingsprocessen doorlopen voordat het op de markt wordt gebracht.

Er zijn veel moleculen die elk jaar aan de preklinische onderzoeken deelnemen, maar slechts een paar daarvan (1 op de 10,000moleculen) kunnen hun weg banen naar de klinische onderzoeken (Basavaraj en Betageri, 2014). Deze beperkingen die verband houden met de ontdekking van nieuwe medicijnen moedigen zowel farmaceutische bedrijven als onderzoekers aan om de reeds goedgekeurde medicijnmoleculen te gebruiken voor nieuwe indicaties.

Geneesmiddelmoleculen voor onderzoek die er niet in zijn geslaagd werkzaam te zijn voor hun vooraf bepaalde indicaties, hebben ook kansen op hun werkzaamheid voor nieuwe indicaties (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al., 2019). Deze strategie waarbij reeds goedgekeurde of experimentele medicijnmoleculen voor nieuwe indicaties worden gebruikt, staat bekend als het herbestemmen/herpositioneren/herprofileren van geneesmiddelen (Martin en Bowden, 2019).

Onvervulde klinische behoeften zijn een van de hindernissen geworden voor de effectieve therapie van veel ziekten zoals kanker, ND, enz. Alleen focussen op ND, inclusief PD, AD, enz. is slopend omdat hun pathofysiologie heterogene moleculaire mechanismen omvat (Gitler et al., 2017).

ND wordt veroorzaakt door progressieve disfunctie en verlies van neuronen, wat leidt tot stoornissen in de motorische en/of cognitieve functies (Giorgini, 2013;Budd Haeberlein en Harris, 2015). Verschillende therapieën zijn door verschillende regelgevende instanties goedgekeurd voor de behandeling van verschillende soorten ND. Het is echter bekend dat de meeste ervan symptomatische verlichting bieden, samen met een vermindering van de cognitieve en motorische functies (Hilbush et al., 2005).

Voor een succesvolle behandeling van ND moeten de medicijnmoleculen inwerken op moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Recente klinische onderzoeken hebben aangetoond dat nieuw ontwikkelde ziektes er niet in slagen therapieën te modificeren, en deze mislukkingen leiden ertoe dat farmaceutische bedrijven en onderzoekers zich concentreren op de herbestemming van geneesmiddelen in ND.

De klinische proefstudie van deze hergebruikte medicijnen heeft veelbelovende resultaten opgeleverd voor de behandeling van ND.

6.2. Voordelen en uitdagingen verbonden aan de herbestemming van medicijnen

6.2.1. Voordelen verbonden aan het hergebruiken van medicijnen

Een van de belangrijke voordelen van het herbestemming van geneesmiddelen is dat het goedkeuringsproces door de regelgevende instanties eenvoudiger wordt vergeleken met nieuwe geneesmiddelenentiteiten. Dit komt omdat de reeds goedgekeurde medicijnen het geaccepteerde veiligheids- en verdraagbaarheidsniveau bij mensen bezitten, wat leidt tot een verminderd risico op falen (Jourdan et al., 2020). De reeds gevestigde veiligheid zal onverwachte belemmeringen in de proeffasen verder vermijden (Strittmatter, 2014).

De periode die nodig is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zal worden verkort vanwege de beschikbaarheid van verschillende datasets die verband houden met preklinische analyses, waaronder de ontwikkeling van veiligheid en formulering in bepaalde gevallen (Pushpakom et al., 2019).

Een ander belangrijk voordeel is dat er minder wordt geïnvesteerd in de ontwikkeling van geneesmiddelen, maar dit zal afhangen van het ontwikkelingsstadium en het proces van het geherpositioneerde kandidaat-geneesmiddel. Deze voordelen die worden geboden door herbestemming vergroten de kans op de introductie van herbestemde kandidaat-geneesmiddelen op de markt nog verder.

Maar er moet rekening worden gehouden met bepaalde factoren, waaronder de formulering, de doseringsvorm en de toedieningsweg van het hergebruikte geneesmiddel, aangezien deze factoren het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden. Daarom is in dergelijke gevallen een herevaluatie van de veiligheid vereist (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Uitdagingen in verband met de herbestemming van medicijnen

Verschillende medicijnen zijn met succes hergebruikt voor verschillende ziektetoestanden; het is echter niet altijd vruchtbaar voor alle hergebruikte medicijnen. Het herbestemmen van medicijnen brengt bepaalde uitdagingen met zich mee als het gaat om patentoverwegingen en regelgevingsaspecten, samen met organisatorische barrières (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Overwegingen bij patenten.

Wanneer het geherpositioneerde medicijn geen marktgoedkeuring heeft, wordt het een voordeel voor de repositioneerder om patentbescherming aan te vragen voor het hergebruikte medicijn voor een nieuwe indicatie. De medicijnen die voor de herpositionering worden gebruikt, zijn echter niet nieuw. Daarom kan er sprake zijn van eerdere techniek die ertoe zou kunnen leiden dat het beoogde medicijn niet patenteerbaar is (Ashburn en Thor, 2004).

Voor geneesmiddelen waar geen patent op rust, bestaat er nog een ander probleem dat verband houdt met het gebruik van formuleringen en doseringsvormen die worden gebruikt door fabrikanten van generieke geneesmiddelen.

Dit komt doordat de fabrikant van generieke geneesmiddelen gebruik maakt van de 'skinny labeling'-strategie, waarbij zij hun generieke geneesmiddelen legaal labelen voor niet-gepatenteerde indicaties. Dit kan leiden tot een vermindering van de winstgevendheid, aangezien er problemen kunnen ontstaan ​​bij het stopzetten van off-label gebruik voor nieuw gepatenteerde hergebruikte indicaties (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Regelgevende aspecten. De regelgevingsaspecten zijn de kritische elementen tijdens de herpositionering van geneesmiddelen. Er zijn verschillende regelgevende routes beschikbaar, afhankelijk van de regelgevende instanties voor de toepassing van geherpositioneerde geneesmiddelen.

Verschillende regelgevende instanties bieden verschillende exclusiviteitsperioden aan voor de marketing van hergebruikte geneesmiddelen, maar de aangeboden tijdlijn is niet voldoende om er inkomsten uit te halen voor het terugwinnen van het geïnvesteerde geld in de herbestemming van kandidaat-geneesmiddelen (Pritchard et al., 2017; Breckenridge en Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organisatorische barrières in de farmaceutische industrie.

Veel farmaceutische industrieën werken aan de herbestemming van geneesmiddelen op andere gebieden dan het gebied waar de voornaamste ziekten voorkomen. Voor herbestemming in dergelijke gevallen werken deze industrieën samen met academische organisaties en kleinere biotechbedrijven (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

De industrieën worden geconfronteerd met bepaalde organisatorische barrières wanneer het aandachtsgebied van de organisatie niet overeenkomt met dat van de verwachtingen van de industrie en als het interessegebied niet meer bestaat uit de organisatorische onderzoeks- en ontwikkelingsafdelingen (R&D), wat leidt tot een gebrek aan steun voor de nieuwe indicaties (Ashburn en Thor, 2004).

Dit leidde tot een gebrek aan personeel dat kan werken aan de projecten die zijn ontworpen voor het gebruik van een medicijn in het aangewezen ziektegebied, samen met een gebrek aan financiering en middelen om het idee binnen de industrie te bevorderen. Deze barrières kunnen worden overwonnen door het gebruik van externe middelen. hulpbronnen zoals organisaties voor contractproductie, geneesmiddelenbewaking en regelgevende ondersteuning (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Overweging van intellectueel eigendom voor hergebruikte therapieën

De farmaceutische bedrijven die zich bezighouden met de herbestemming van geneesmiddelen zoeken octrooibescherming om na de commercialisering een exclusiviteitsperiode te verkrijgen en inkomsten te krijgen in ruil voor investeringen die zijn gedaan voor de commercialisering van hergebruikte geneesmiddelmoleculen (Cavalla, 2013).

Zoals eerder vermeld, kan de patenteerbaarheid van een hergebruikt medicijn een uitdaging zijn, aangezien deze medicijnen niet nieuw zijn voor de onderzoekers en er dus mogelijk sprake is van eerdere techniek. Het eerdere bestaan ​​van dergelijke patenten kan een hindernis worden voor de commercialisering van dergelijke geherpositioneerde medicijnen (Ashburn en Thor, 2004). Er zijn echter verschillende manieren om deze situatie aan te pakken tijdens het indienen van een patentaanvraag voor hergebruikte medicijnen.

Eén daarvan is de octrooibescherming door de samenstelling van materie (COM) van het product. Dit type patent wordt beschouwd als de sterkste strategie voor patentbescherming. Het heeft betrekking op actieve farmaceutische ingrediënten (API) in het product, nieuwe formuleringen en mechanismen voor medicijnafgifte.

Desalniettemin vindt de aanvraag voor de samenstelling van materie voor actieve farmaceutische bestanddelen en formuleringen vroeg in de ontwikkelingsfase van een nieuw geneesmiddel plaats, wat leidt tot een korte patentlevensduur voordat het product op de markt komt, vergeleken met de tijd en het geld dat is geïnvesteerd in het op de markt brengen van dit product (Smith , 2011).

Deze barrière kan worden overwonnen door de nieuwe COM-bescherming met behulp van de opname van een nieuwe patenteerbare chemische entiteit in het geherpositioneerde medicijnproduct, leveringsmechanismen die een patenteerbare of anders patenteerbare combinatie van API's kunnen zijn.

In sommige gevallen zou het geherpositioneerde medicijn buiten het patent vallen en dus generiek zijn (Smith, 2011). In deze situaties kan de herpositioneerder een Method of Use (MOU) indienen of alleen een patent op 'gebruik' gebruiken, vooral als het medicijn nog nooit op de markt is gebracht (Ashburn en Thor, 2004).

6.4. Regelgevingsoverwegingen voor hergebruikte therapieën

Voor de ontwikkeling van hergebruikte geneesmiddelen zijn regelgevingsoverwegingen belangrijke elementen. Als we twee grote regelgevingsmarkten in ogenschouw nemen: Europa en de Verenigde Staten (VS), verschillen de soorten aanvragen, de mogelijkheden voor indiening bij de regelgeving en de exclusiviteitsvoordelen. Deze worden in het volgende gedeelte van het artikel besproken.

In de VS wordt de toepassing van nieuwe geneesmiddelen geclassificeerd in verschillende chemische typen, waaronder New Drug Application (NDA) type 1 (nieuwe moleculaire entiteit), NDA-type-2 (nieuw actief ingrediënt of nieuw derivaat), NDA-type-3 (nieuwe doseringsvorm), NDA-type-4 (nieuwe medicijncombinatie), NDA-type-5(nieuwe formulering of nieuwe fabrikant), NDA-type-6 (nieuwe indicatie).

Deze aanvragen kunnen worden ingediend via drie mogelijke regelgevingstrajecten, namelijk. 505(b)(1), 505(b)(2) en 505(j) (Murteira et al., 2014). Voor kleine wijzigingen zoals etikettering, nieuwe doseringsvormen en sterkte van een product dat al is goedgekeurd als NDA, moet een aanvullende NDA worden ingediend door een bedrijf (Pushpakom et al., 2019).

In de Europese Unie kunnen aanvragen voor hergebruikte geneesmiddelen via drie mogelijke routes worden ingediend: gecentraliseerd, gedecentraliseerd of nationaal. Artikelen 6, 8(3), 10(3) en 10a van Richtlijn 2001/83/EG omvatten gedeeltelijk verschillende strategieën voor het hergebruiken van geneesmiddelen (Murteira et al., 2014). De wettelijke aanvraag voor een nieuwe chemische entiteit in de VS krijgt vijf jaar als initiële exclusiviteitsperiode.

Maar voor eerder goedgekeurde activiteiten waaruit nieuw klinisch onderzoek blijkt, zoals nieuwe gebruikers, wordt drie jaar extra exclusiviteit gegeven. In Europa zal de aanvraag voor een nieuwe chemische entiteit worden verleend als acht jaar vergunning voor het in de handel brengen van een vergunning. Gedurende deze periode kan geen enkel generiek bedrijf gebruik maken van de gegevens van onderzoekers, terwijl er twee jaar van twee jaar zal worden verstrekt, gedurende welke generieke bedrijven alleen kunnen vertrouwen op de gegevens die door de onderzoeker zijn geproduceerd, maar niet kunnen vertrouwen op de gegevens die door de onderzoeker zijn geproduceerd. het product op de markt brengen.

Als de onderzoeker gedurende acht jaar exclusiviteit een nieuwe indicatie identificeert, krijgt de onderzoeker een extra exclusiviteitsperiode van één jaar, aangezien deze nieuwe indicatie substantiële waarde biedt in vergelijking met bestaande therapieën (Breckenridge en Jacob, 2019).

6.5. Potentiële hergebruikte medicijnen voor verschillende ND

In het geval van ND wordt de functie van neuronale cellen in de hersenen grotendeels beïnvloed, waardoor de kwaliteit van leven wordt verstoord. Zoals eerder gezegd zijn er al verschillende medicijnen goedgekeurd voor de behandeling van verschillende ND, maar deze zijn alleen gericht op symptomatische verlichting. Er is een gebrek aan ziektemodificerende therapieën vanwege een gebrek aan volledig begrip van het onderliggende werkingsmechanisme.

Het herbestemmen van reeds goedgekeurde geneesmiddelen opent een veelbelovende therapeutische route voor de behandeling van dergelijke slopende ND. In de volgende sectie hebben we potentiële hergebruikte medicijnen voor de behandeling van verschillende ND's besproken.

6.5.1. ziekte van Parkinson

PD is de meest voorkomende bewegingsstoornis. Het treedt op vanwege het verlies van dopaminerge neuronen in de Substantia Nigra pars compacta (SNpc). Het verlies van dopaminerge neuronen in SNpc leidt tot een tekort aan dopamine in SNpc, dat verantwoordelijk is voor de meerderheid van de Parkinson-symptomen (Dauer en Przedborski, 2003).

De pathofysiologie van het PDis-complex is niet volledig begrepen. Er is waargenomen dat de accumulatie van Lewy-lichaampjes een belangrijke marker vertegenwoordigt in de neuropathologie van de ziekte van Parkinson (Reddy et al., 2014). De huidige therapie is afhankelijk van dopaminerge geneesmiddelen en er zijn geen gevestigde ziektemodificerende therapeutische opties beschikbaar voor de ziekte van Parkinson (Athauda en Foltynie, 2018).

Er zijn ook bijwerkingen verbonden aan de beschikbare therapieën, zoals de afgifte van dopamine in het extrastriatale gebied, een slechte permeabiliteit door de bloed-hersenbarrière en variaties in de absorptie (Stoker en Barker, 2020).

Dit toont de hogere onvervulde klinische behoeften voor de therapeutische behandeling van Parkinson aan, en een van de opties om dergelijke onvervulde klinische behoeften te overwinnen is het herbestemmen van reeds goedgekeurde geneesmiddelen.

For more information:1950477648nn@gmail.com