Het meten van de rol en impact van geneesmiddelinteracties en herbestemming bij neurodegeneratieve aandoeningen Deel 9

Er zijn onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van fosfodiësterase IV-remmers (roflumilast, rolipram en PF-06266047) op het CLN3 juveniele batten-subtype aan het licht te brengen. Deze bleken effectief te zijn bij het verbeteren van de cognitieve en motorische vaardigheden, samen met de lysosomale route bij muizen, die wordt gediagnosticeerd door onderzoek van bloedmonsters. (Aldrich et al., 2016).

Fosfodiësterase (PDE) is een enzym in cellen dat voornamelijk verantwoordelijk is voor de afbraak van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Het speelt een belangrijke rol in veel biologische processen, waaronder de vorming en het onderhoud van het geheugen.

Uit een groot aantal onderzoeken is gebleken dat PDE een belangrijke rol speelt in het proces van geheugenvorming. Wanneer ganglioncellen worden gestimuleerd, scheiden ze twee neurotransmitters af, cAMP en cGMP, waardoor de verbindingen tussen neuronen nauwer worden. Deze twee neurotransmitters worden echter afgebroken door PDE en verliezen geleidelijk hun effectiviteit. Als de activiteit van PDE daarom te hoog is, zal het de vorming en het onderhoud van het geheugen belemmeren, wat leidt tot verzwakking of geheugenverlies.

Dit betekent echter niet dat PDE de vijand van het geheugen is. Daarentegen is matige PDE-activiteit noodzakelijk voor een gezond geheugen. Het kan helpen bij het reguleren van de inhoud en de werkingsduur van neurotransmitters, waardoor de verbindingen tussen neuronen stabieler en betrouwbaarder worden. Tegelijkertijd kan PDE ook voorkomen dat neuronen overactief worden als gevolg van aanhoudende opwinding.

Daarom moeten we ons bewust zijn van gematigde PDE-activiteit in plaats van te proberen deze te elimineren. De juiste manier is om de activiteit van PDE te reguleren door middel van een dieet, lichaamsbeweging en andere veranderingen in levensstijl, waardoor uw geheugenniveau wordt beschermd en verbeterd. Als u meer wilt weten over de relatie tussen PDE en geheugen, kunt u een professionele arts of neuroloog raadplegen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

De meeste farmacologische geneesmiddelen (immunomodulatoren, antioxidanten, neuroprotectanten, NMDA en AMPA-receptorantagonisten) hebben minimale effecten op de feitelijke ziektepathofysiologie en zijn meestal beperkt tot symptomatische verlichting.

Mycofenolaatmofetil werd in 2011 gestart voor een klinische proef bij muizen voor de behandeling van het CLN3-subtype en bleek een verbetering van de motoriek te hebben, maar geen effectief klinisch resultaat op het gebied van ziektemodificatie (Augustine et al., 2018).

Teriflunomide, een pyrimidine-antagonist, verminderde hersenatrofie, neuronaal verlies en dunner worden van het netvlies door immunomodulatie. Prednisolon verlaagde de niveaus van auto-antilichamen GAD65 en verbeterde de motorische activiteiten bij oudere patiënten met de ziekte van CLN3 Batten, maar leek niet effectief te zijn bij jongere patiënten.<13 years) (Åberg et al., 2008). 

Oxidatieve stress is het opvallende kenmerk van de ziekte van Batten, waarbij gemuteerd CLN3 de lysosomale arginineniveaus verlaagt, wat verschillende metabolische cycli op gang brengt, wat resulteert in de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) die uiteindelijk het DNA beschadigen.

N-acetylcysteïne heeft positieve resultaten laten zien als antioxidant bij het verminderen van oxidatieve stress bij deze patiënten. Resveratrol had een dosisafhankelijke invloed op apoptotische markers en ook op oxidatieve stress bij patiënten met de ziekte van Batten (Kauss et al., 2020).

De andere hergebruikte medicijnen die symptomatische verlichting bieden voor de ziekte van Batten zijn flupirtine, een anti-apoptotisch medicijn, en N-(tert-butyl)hydroxylamine, een antioxidant die een toename in motorische en cognitieve activiteiten liet zien bij Ppt1-mutante muizen (Dhar et al., 2002 Sarkar et al., 2013).

6.5.5.4. Enzymvervangingstherapie. Dit is de meest effectieve strategie bij de behandeling van lysosomale stapelingsstoornissen, waarbij de deficiënte lysosomale enzymen worden vervangen door gezuiverde recombinante enzymen die worden toegediend via intrathecaal, intracerebroventriculair of via een intraveneuze route die nu aan het receptorcompartiment wordt afgeleverd door receptor-gemedieerde opname.

CLN1, CLN2, CLN10 en CLN13 zijn de lattensubtypen die voornamelijk worden veroorzaakt door lysosomale enzymdeficiënties zoals PPT1, TPP1, CTSD en Cathepsin F (Mole en Cotman, 2015).

Recombinant TPP1 is ontwikkeld voor de behandeling van het CLN2-type en wordt intracerebroventriculair toegediend in een dosis van 300 mg. Uit de resultaten bleek dat bij 78% van de patiënten de ziekteprogressie veel langzamer verloopt en dat sommige patiënten worden gemonitord om de langetermijneffecten van deze therapie op het gebied van veiligheid en werkzaamheid te bestuderen (Schulz et al., 2018).

Klinische basisscores (waaronder zowel de Hamburg CLN2-schaal (NCL-2 beoordelingsschalen) als de Weill Cornell CNS-schaal, die het verlies van taal, toevallen, visuele en motorische vaardigheden kwantificeert), vitale functies, elektrocardiografie, EEG en MRI-bevindingen werden eerder geregistreerd chirurgische implantatie van de canule en het reservoir in de laterale ventrikel van de rechter hemisfeer.

Bloed- en CSV-monsters worden verzameld en gecontroleerd op immunogeniciteit, biofarmaceutische kenmerken en kinetisch profiel.

7. Conclusie

Neurodegeneratie is een progressief, complex en multifactorieel etiologisch proces dat wereldwijd gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. In het huidige scenario zijn de ziekte van Alzheimer en Parkinson de meest voorkomende vormen van ND die de wereldbevolking treffen.

Het begin van een dergelijke ND is grillig en moeilijk te voorspellen, omdat het gebaseerd is op het cumulatieve effect van meerdere factoren zoals genetica, omgeving, dieet, leeftijd, enz. Als gevolg hiervan wordt de diagnose van een dergelijke ND vertraagd en pas bevestigd na de ontwikkeling van klinische symptomen.

De huidige gedocumenteerde literatuur op het gebied van ND levert concreet bewijs ter ondersteuning van de betrokkenheid van multi-pathofysiologische mechanismen bij neurodegeneratie.

Er kan echter worden verondersteld dat tijdens het beginstadium van de ziekteprogressie slechts één pathofysiologisch mechanisme de overhand heeft over het andere en daarom zouden vroege diagnose en vroege therapeutische interventie de progressie van neurodegeneratie kunnen verlengen. Het huidige therapeutische regime bestaat uit verschillende monotargeted liganden, ofwel toegediend ofwel alleen of in combinatie met anderen.

Wanneer dergelijke monogerichte medicamenteuze therapie in de vroege stadia wordt gestart, kan dit de uitkomst van de ziekte wijzigen, maar slaagt dit er niet in in latere stadia van de ziekte. meerdere pathologische mechanismen tegelijkertijd.

Omdat dergelijke medicijnen op meerdere doelen inwerken, kunnen ze de progressie van de ziekte effectief vertragen dan wanneer een enkelvoudig gericht middel alleen wordt gebruikt. Bovendien zorgen MTDL's voor een betere therapietrouw van de patiënt en kunnen ze het probleem van resistentie tegen geneesmiddelen overwinnen waarmee het traditionele geneesmiddelenregime wordt geconfronteerd.

Herbestemming van geneesmiddelen vertegenwoordigt een opkomend veld om de genoemde ND's te bestrijden en zo ziektemodificerende opties te bieden.

Dergelijke nieuwere therapeutische regimes bieden momenteel meerdere medicijnopties en betaalbare therapieën. De bovengenoemde velden hebben een betere toekomst en bieden ook mogelijkheden om deze velden op een bredere manier te verkennen om klinisch succes te behalen bij de behandeling van ND.

Creditauteurschapsbijdrageverklaring

Dharmendra Kumar Khatri: conceptualisering, schrijven - beoordelen en redigeren, beoordelen en redigeren, supervisie. Amey Kadbhane: Schrijven – beoordelen en redigeren. Monica Patel: Schrijven – beoordelen en redigeren. ShwetaNene: Schrijven – beoordelen en redigeren.

Srividya Atmakuri: Schrijven – beoordelen en redigeren. Saurabh Srivastava: Schrijven - beoordelen en redigeren, beoordelen en redigeren, supervisie, visualisatie. Shashi Bala Singh: supervisie, visualisatie.

Verklaring van concurrerende belangen

De auteurs verklaren dat zij voor zover bekend geen concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties hebben die het in dit artikel gerapporteerde werk zouden kunnen hebben beïnvloed.

Referenties

1.Abdel Moneim, AE, 2015. Het neuroprotectieve effect van berberine op door kwik geïnduceerde neurotoxiciteit bij ratten. Metab. Hersenen Dis. 30 (4),935-942.

2.Aberg, .., et al., 2008. Intermitterende prednisolon en auto-antilichamen tegen GAD65 bij juveniele neuronale ceroïdlipofuscinose. Neurologie 70 (14),1218-1220.

3.Aboukhatwa, M., Dosanjh,L., Luo, Y., 2010. Antidepressiva zijn een rationele aanvullende therapie voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Mol., Neurodegener.5 (1),1 17.

4.Abrous, DN, Koehl, M., Le Moal, M., 2005. Neurogenese bij volwassenen: van voorlopers tot netwerk en fysiologie. Fysiool. Rev.85 (2),523-569.

5.Aguiar, S., van der Gaag, B., Cortese, FAB, 2017. RNAi-mechanismen bij therapie voor de ziekte van Huntington: siRNA versus shRNA. Vert., Neurodegener.6 (1), 1-10.

6.Albertini, C., et al, 2020. Van combinaties tot multitarget-gerichte liganden: acontinuüm in de polyfarmacologie van de ziekte van Alzheimer. Med. Res. Ds.

7.Alcina, A., et al., 2012. Risicovariant voor multiple sclerose HLA-DRB1*1501 wordt geassocieerd met hoge expressie van het DRBl-gen in verschillende menselijke populaties. PLoS One 7 (1), e29819.

8.Aldrich, A., Kielian, T., 2011. Fibrose van het centrale zenuwstelsel wordt geassocieerd met fibrocyten. zoals inflatie.Am.J. Pathol.179 (6),2952-2962.

For more information:1950477648nn@gmail.com