Going Micro bij leptospirose-nierziekte

Abstract:Leptospirose is wereldwijd een zoönotische en door water overgedragen ziekte. Het is een verwaarloosdebesmettelijke ziekteveroorzaakt doorLeptospiraspp., evenals een opnieuw opduikend ziekte- en mondiaal volksgezondheidsprobleem met betrekking tot morbiditeit en mortaliteit, zowel bij mensen als bij dieren. Leptospirose komt naar voren als leidendoorzaak van acute koortsziektesamen methepatorenaal letselin veel landen, waaronder Thailand. Hoewel de meeste getroffen personen symptomatisch zijn bij een acute ziekte, die altijd moeilijk te onderscheiden is van andere tropische ziekten, zijn er steeds meer aanwijzingen voor subtiele manifestaties die niet-herkende chronische symptomen veroorzaken. De nier is een van de meest voorkomende organen die door Leptospiren worden aangetast. Hoewel acuut nierletsel in het spectrum van interstitiële nefritis een goed beschreven kenmerk is van ernstige leptospirose,chronische nierziektevan leptospirose wordt veel besproken. Vroege herkenning van ernstige leptospirose leidt totverminderde morbiditeit en mortaliteit. Daarom benadrukken we in deze recensie despectrum van kenmerkenbetrokken bijleptospirose nierziekteen het gebruik van serologische enmoleculaire methoden, evenals de behandelingen van ernstige leptospirose.

Trefwoorden:acuut nierletsel;immuunrespons; interstitiële nefritis; leptospirose

HOE LANG DUURT HET VOORDAT CISTANCHE WERKT BIJ NIERZIEKTEPATIËNTEN?

1. Inleiding

Leptospirose is een zoönotische ziekte in tropische en subtropische gebieden. De verspreiding van leptospirose-infectie vindt voornamelijk plaats in het epidemische gebied tijdens de regenseizoenen en overstromingen. Leptospirose blijft een enorm mondiaal probleem voor de volksgezondheid, dat steeds vaker voorkomt als gevolg van de opwarming van de aarde en de klimaatverandering. Buitenactiviteiten, zoals raften, kanoën, triatlons of baden in natuurlijke wateren, zijn gerapporteerd als risicofactoren voor leptospirose-infectie [1,2], terwijl beroepsrisico’s in verband worden gebracht met sommige carrières, waaronder werk op de boerderij, diergeneeskunde, militair, veldwerkonderzoek en wonen in de buurt van een rubberboomplantage [2,3]. De ziekteoverdracht van leptospirose vindt meestal plaats door direct contact (vooral met de niet-intacte huidbarrière van de gastheer) met besmettelijke afscheidingen (urine) van de geïnfecteerde of dragerdieren, evenals door omgevingsverontreinigingen, zoals water en bodem, waar pathogene Leptospira kan enkele weken overleven [2]. Er zijn verschillende wilde dieren gerapporteerd als reservoirgastheren, maar de bruine rat (Rattus norvegicus) is het belangrijkste reservoir dat in veel regio's over de hele wereld wordt gerapporteerd [4]. Ondanks de onduidelijke pathogenese van leptospirose wordt de wisselwerking tussen de immuunreacties van de gastheer en de spirocheet (Leptospira-stam) erkend als cruciaal voor de ziektepresentatie in de acute of chronische fasen.

De nier is het belangrijkste doelwit van Leptospira, zowel in de acute als de chronische fase van de infectie. Het klinische beloop van ernstige leptospirose kent tweefasige kenmerken [1–4]. Ten eerste dringen leptospiren de mucocutane barrières van de gastheer binnen, wat leidt tot een immuunfase die een overweldigende productie van antilichamen en urineverlies veroorzaakt. Vervolgens worden in de immuunfase leptospiren geëlimineerd uit systemische organen, maar niet uit de nieren [2]. Daarom kan de verdeling van leptospiren in de nieren tijdens de acute fase de verslechtering van de nierfunctie tijdens de chronische fase beïnvloeden. Acuut nierletsel (AKI) na leptospirose wordt gekenmerkt door acute tubulo-interstitiële nefritis als gevolg van een immuunrespons tegen microbiële moleculen of andere factoren (zoals hyperbilirubinemie of door rabdomyolyse geïnduceerde myoglobinurie), vergezeld van niertubulaire micro-instructies. De subacute en chronische presentatie van leptospiren in proximale niertubuli in dragerschap kan zich ontwikkelen tot chronische tubulo-interstitiële nefritis (CTIN) en fibrose [5]. Bijgevolg zou het manipuleren van de immuunreacties van de gastheer op de ziekteverwekker chronische nierziekte (CKD) en schade aan meerdere organen door leptospirose kunnen voorkomen. Om deze reden moet asymptomatische leptospirose-nierziekte worden overwogen voor de differentiële diagnose van nierfibrose en chronische nierziekte met onbekende oorzaak, vooral voor patiënten die in epidemische gebieden leven.

De nier is het belangrijkste doelwit van Leptospira, zowel in de acute als de chronische fase van de infectie. Het klinische beloop van ernstige leptospirose kent tweefasige kenmerken [1–4]. Ten eerste dringen leptospiren de mucocutane barrières van de gastheer binnen, wat leidt tot een immuunfase die een overweldigende productie van antilichamen en urineverlies veroorzaakt. Vervolgens worden in de immuunfase leptospiren geëlimineerd uit systemische organen, maar niet uit de nieren [2]. Daarom kan de verdeling van leptospiren in de nieren tijdens de acute fase de verslechtering van de nierfunctie tijdens de chronische fase beïnvloeden. Acuut nierletsel (AKI) na leptospirose wordt gekenmerkt door acute tubulo-interstitiële nefritis als gevolg van een immuunrespons tegen microbiële moleculen of andere factoren (zoals hyperbilirubinemie of door rabdomyolyse geïnduceerde myoglobinurie), vergezeld van microobstructie van de niertubuli. De subacute en chronische presentatie van leptospiren in proximale niertubuli in dragerschap kan zich ontwikkelen tot chronische tubulo-interstitiële nefritis (CTIN) en fibrose [5]. Bijgevolg zou de manipulatie van de immuunreacties van de gastheer op de ziekteverwekker chronische nierziekte (CKD) en schade aan meerdere organen door leptospirose kunnen voorkomen. Om deze reden moet asymptomatische leptospirose-nierziekte worden overwogen voor de differentiële diagnose van nierfibrose en chronische nierziekte met onbekende oorzaak, vooral voor patiënten die in epidemische gebieden leven.

De diagnose leptospirose is ook een belangrijke stap op weg naar een beter resultaat. Hoewel er nu verschillende snelle en verbeterde diagnostische tests voor leptospirose beschikbaar zijn [6], mogen negatieve resultaten niet worden overwogen om leptospirose uit te sluiten, vooral niet in zeer verdachte gevallen. Empirische therapie moet gelijktijdig worden gestart met een vermoeden van een diagnose van leptospirose, omdat vroege toediening van antimicrobiële therapie kan voorkomen dat patiënten zich ontwikkelen tot ernstigere vormen van de ziekte.

2. Epidemiologie

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% van de mondiale choleralast, volgens de schatting van de 2010 Global Burden of Disease (GBD) rapporten [10]. Als zodanig lijkt leptospirose de grootste zoönotische ziektelast te zijn [7]. Bovendien is leptospirose, met de toenemende frequentie van overstromingen als gevolg van de opwarming van de aarde in zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden, niet beperkt tot tropische landen. Een ander aspect van het probleem is een semantische of epistemologische kwestie, omdat meer dan 50% van de leptospirosepatiënten, met of zonder nierbetrokkenheid, asymptomatisch is of milde symptomen vertoont [11]. Het is dus belangrijk om rekening te houden met de aantallen leptospirose bij patiënten met infecties waarbij AKI betrokken is of bij patiënten met chronische nierziekte waarvan de etiologie onduidelijk is, aangezien leptospirose zou kunnen bijdragen aan de niet-herkende pathogenese. De complicaties van leptospirose kunnen bij 5-10% van het totale aantal geïnfecteerde gevallen schade aan meerdere organen omvatten [12]. Bovendien veroorzaakt leptospirose AKI, in een percentage dat varieert van 10 tot 88%, afhankelijk van de definitie van AKI [13,14]. De klinische praktijkrichtlijnen voor AKI van Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) uit 2012 definiëren AKI als een verandering van serumcreatinine (SCr) van meer dan 0,3 mg/dl binnen 48 uur, of een toename van de SCr tot 1,5 keer de uitgangswaarde binnen de voorgaande periode. één week samen met verminderde urineproductie (Figuur 1). In het retrospectieve onderzoek van Teles et al. [14] onder 205 leptospirosepatiënten met AKI werd 55,1% van de patiënten met AKI geclassificeerd als KDIGO 3, terwijl 16,1% werd geclassificeerd als KDIGO 1 en 17,6% als KDIGO 2. De waargenomen gegevens lijken te wijzen op een hoge prevalentie van AKI zoals gedefinieerd door de KDIGO-criteria, ondanks de milde expressie van leptospirose. Dit kan te wijten zijn aan overgevoeligheid van de KDIGO-criteria, of aan een hoge incidentie van AKI bij leptospirose, ongeacht de ernst ervan. Er is behoefte aan een robuuste validatie van de werkelijke incidentie van AKI bij leptospirose met uiteenlopende definities. De risicofactoren van leptospirose variëren afhankelijk van het land en het studiegebied en kunnen worden geclassificeerd als beroeps-, gedrags- en omgevingsrisicofactoren. Kamath et al. [15] voerden een populatiegebaseerd case-control onderzoek uit in Zuid-India waarbij beroepsfactoren, zoals buitenactiviteiten (odds ratio [OR] van 3,95) of de aanwezigheid van snijwonden of wonden op lichaamsdelen tijdens het werk (OR: 4,88) en omgevingsfactoren, zoals contact met knaagdieren door voedselbesmetting (OR: 4,29) of contact met grond of water verontreinigd met rattenurine (OR: 4,58), bleken geassocieerd te zijn met leptospirose. Ondertussen onthulde een retrospectief onderzoek uit Thailand dat het leven in de buurt van rubberboomplantages en het baden in natuurlijk water twee weken vóór de ziekte significant geassocieerd was met een verhoogd risico op ernstige leptospirose vergeleken met niet-ernstige leptospirose (OR: 12.{ {45}} en 7,25, respectievelijk). Opvallend is dat de meeste patiënten werden blootgesteld tijdens het baden in stilstaand water (41,9%), langzaam stromend water (29,0%) en modder (29,0%) [2]. Bovendien nemen de gevallen van leptospirose toe als het gaat om reisgerelateerde infecties. De geschatte jaarlijkse incidentie van reisgerelateerde leptospirose in de regio Zuidoost-Azië bedraagt ​​ongeveer 1,78 per 100000 reizigers per jaar, vergeleken met een incidentie van endemische gevallen van 0,06 per 100000 bevolking per jaar (risico ratio [RR] 29,6), die voornamelijk verband houdt met watergerelateerde activiteiten [16].

De mechanismen van proximale tubulaire defecten veroorzaakt door Leptospira spp. (A) Illustratie van de normale fysiologie en de belangrijke kanalen die betrokken zijn bij de regulatie van intraluminaal bicarbonaat, fosfaat, sulfaat, glucose en aminozuren via het aquaporine (AQP)-1 kanaal, de natrium-waterstofwisselaar (NHE) 3 ( of natrium-waterstof-antiporter 3), en natrium/fosfaat-cotransporter (Na/Pi). (B) Leptospira veroorzaakt letsel langs proximale tubuli, wat leidt tot veranderde regulatie van deze luminale poortkanalen in zowel apicale als basolaterale membranen, bijvoorbeeld de vermindering van NHE3- en AQP1-kanalen en de verminderde expressie van -Na+ /K{{7} }ATPase langs respectievelijk de apicale en basolaterale membranen. Daarom is er in het luminale deel een ophoping van vrij water (wat polyurie veroorzaakt), natriumverspilling en kenmerken van de tubulaire disfunctie van Fanconi, waaronder bicarbonaturie, hyperfosfaturie en glucose.

3. Pathofysiologie

3.1. Acuut nierletsel bij leptospirose

AKI is een veel voorkomende manifestatie van leptospirose. De betrokkenheid van de nieren bij leptospirose varieert van asymptomatische urinaire afwijkingen tot ernstige AKI waarvoor ondersteunende dialyse vereist is. De meest voorkomende nierpathologie bij leptospirose is acute tubulo-interstitiële nefritis (ATIN), terwijl hypokaliëmie en natriumverspilling veel voorkomende laboratoriumbevindingen zijn. Interessant genoeg is AKI veroorzaakt door leptospirose meestal niet-oligurisch en is hypokaliëmie verantwoordelijk voor 45-50% van alle AKI-gevallen [17]. ATIN van leptospirose wordt gekenmerkt door diffuus interstitieel oedeem en mononucleaire celinfiltratie. Opvallend is dat glomerulaire betrokkenheid bij leptospirose minder vaak voorkomt. Door leptospirose geïnduceerde vasculitis is zeldzaam, met ongunstige nierresultaten die kunnen worden verzacht door toediening van corticosteroïden [18-21]. Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld voor niet-oligurische, hypokaliëmische AKI bij leptospirose (hieronder besproken).

Tubulaire disfunctie en gerelateerde elektrolytenstoornissen

Er zijn ook verschillende tubulaire defecten gemeld, zoals bicarbonaturie, glucosurie, verminderde natriumreabsorptie in de proximale tubulus en hoge uitscheiding van fosfaat en urinezuur, ook bekend als het Fanconi-syndroom [11,22,23]. Reducties van natrium-waterstofwisselaar isovorm 3 (NHE3), die samen met aquaporine 1 (AQP1) tot expressie komt in het apicale membraan van de proximale tubulus, en een afname van -Na+/K+–ATPase [24] veroorzaken verschillende complicaties. Hyponatriëmie bij leptospirose wordt toegeschreven aan verschillende oorzaken, waaronder verhoogd natriumverlies via de urine, cellulaire uitstroom van natrium door Na+/K+–ATPase-defecten, verhoogde niveaus van antidiuretisch hormoon (ADH) en het resetten van de osmoreceptoren [25]. Dienovereenkomstig is de combinatie van de klinische aanwijzingen van hyponatriëmie, hypokaliëmie en niet-oligurische AKI (of polyurie) unieke kenmerken van leptospirose-nefropathie.

Bovendien kan downregulatie van de natrium-kalium-2--chloride co-transporter (NKCC2) in het medullaire dikke stijgende deel (mTAL) van de lis van Henle ook het verlies van natrium en kalium in de urine verklaren [24, 26,27] (Figuur 2). Polyurie of niet-oligurische AKI die optreedt tijdens de eerste fase van leptospirose kan een ander symptoom zijn dat verband houdt met de verminderde expressie van aquaporine 2 (AQP2) en een concentratiedefect in de urine als gevolg van resistentie van het binnenste medullaire verzamelkanaal tegen vasopressine. Tijdens de herstelfase van AKI neemt de expressie van AQP2 toe als compensatiemechanisme [24].

Hypomagnesiëmie komt ook veel voor bij leptospirosepatiënten met AKI als gevolg van magnesiumverspilling [28]. Eén experimenteel onderzoek rapporteerde ook magnesiumverspilling in de nieren, secundair aan verminderde NKCC2 op het apicale membraan van mTAL [27] (Figuur 2). Dienovereenkomstig moeten hypomagnesiëmie en hypofosfatemie veroorzaakt door respectievelijk hypermagnesurie en hyperfosfaturie nauwlettend worden gevolgd tijdens een leptospirose-infectie. Hyhypomagnesiëmie als gevolg van tubulaire disfunctie bij leptospirose kan dramatische veranderingen in de magnesiumhomeostase veroorzaken, waarvoor aanzienlijke hoeveelheden magnesiumvervanging nodig zijn, vooral bij patiënten met myalgie, lethargie en aritmieën. Aan de andere kant kan een snelle correctie van hypomagnesiëmie onbedoeld de circulerende magnesiumspiegels verhogen, omdat leptospirose kan bijdragen aan AKI, wat de magnesiumklaring kan verminderen. Op dezelfde manier kan ernstige hypofosfatemie (gedefinieerd als serumfosfaat) optreden<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Interessant genoeg vereist leptospirose-gerelateerde AKI af en toe ondersteunende nierfunctievervangende therapie in de acute fase van de infectie. De nieren kunnen volledig herstellen na het volledige verloop van de vroege antimicrobiële therapie. Effectieve behandeling van leptospirose keerde de tubulaire disfunctie om in een in vitro onderzoek [27]. Leptospirosepatiënten hebben ook gunstiger resultaten met niet-oligurische AKI dan met oligurische AKI [17].

Figuur 2. Illustratie van de pathogenese van hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie bij leptospirose-nierziekte. (A) Natrium-kalium-2-chloride-cotransporter (nierspecifieke kation Cl-gekoppelde cotransporter, NKCC2) is een belangrijke cotransporter die de homeostase van intraluminale kationen en anionen handhaaft. (B) NKCC2 functioneert met kaliumkanalen (ROMK) en paracelliar-selectieve eiwitkanalen van magnesium (hoofd) en calcium (klein), genaamd claudine 16 en 19, om de intraluminale positieve elektrische lading te behouden. (C) Vergelijkbaar met de farmacologische remming van NKCC2 door furosemide, leidt verlies van NKCC2-controle als gevolg van tubulair letsel veroorzaakt door Leptospira tot verlies van intraluminale positieve elektrische lading, wat een verminderde reabsorptie van magnesium en calcium veroorzaakt. Lage niveaus van zowel magnesium (hypomagnesiëmie) als calcium (hypocalciëmie) in de bloedsomloop zorgen dus op hun beurt voor positieve feedback (groene pijl) en verhogen de kaliumuitscheiding in het lumen om de homeostase te behouden. De Ca/Mg-receptor bevindt zich op het basolaterale membraan dat tot nu toe de calcium-sensing-receptor (CaSR) wordt genoemd. Dit is de belangrijkste moleculaire speler die betrokken is bij het transport van natrium, kalium en chloride door het dikke stijgende deel. Tijdens hypocalciëmie en/of hypomagnesiëmie verbetert inactivatie van basolaterale CaSR de ROMK. Uiteindelijk zal een grote hoeveelheid kalium verloren gaan in de urine

3.2. Leptospirose met Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Ernstige leptospirose wordt gecompliceerd door sepsis en septische shock [29,30]. In de vroege fase is leptospirose gerelateerd aan een overweldigende activering van inflammasomen en pro-inflammatoire cytokines, waardoor nierontsteking en daaropvolgende schade ontstaat. Leptospira kan op dag 10 van de infectie in de proximale tubulaire cellen worden aangetroffen, en vervolgens op dag 14 van de infectie in het tubulaire lumen [31]. De antigenen ervan worden ook aangetroffen in de proximale tubulaire cellen, macrofagen en het interstitium [32].

De buitenmembraaneiwitten (OMP's) van Leptospira bevatten antigene en virulente verbindingen, waaronder lipoproteïnen, lipopolysachariden (LPS) en peptidoglycanen, die de reacties van de gastheer bepalen. In diermodellen van sepsis veroorzaken LPS of endotoxine schadelijke effecten op de gastheer [33,34]. Leptospira LPS, gelegen op de OMP, lijkt het belangrijkste antigeen te zijn dat de immuniteit tegen Leptospira beïnvloedt, en gelooft dat de functies ervan relevant zijn voor gastheer-pathogeen-interacties die de virulentie en pathogenese bepalen. Om de mechanismen van tubulus-interstitiële schade veroorzaakt door Leptospira op te helderen, werden de Leptospirale OMP's geëxtraheerd uit gekweekte nierepitheelcellen van muizen, die de expressie vertoonden van een verscheidenheid aan genen gerelateerd aan tubulaire celbeschadiging en ontsteking [35]. De Leptospirale OMP's activeren nucleaire transcriptiefactor kappa B (NF-KB), activatoreiwit-1 en verschillende stroomafwaartse genen die tot expressie worden gebracht in de medullaire dikke oplopende ledemaatcellen [35]. LipL32, een belangrijk pathogeen lipoproteïne op de OMP, induceert tubulo-interstitiële nefritis-gemedieerde genexpressie in proximale tubulaire cellen van muizen en is een prominent immunogeen tijdens leptospirose-infectie bij mensen [36]. Bovendien is LipL32 een hemolysine dat hemolyse van erytrocyten veroorzaakt tijdens een Leptospira-infectie [37], en het beïnvloedt direct de proximale tubulaire cellen door de gen- en eiwitexpressie van verschillende pro-inflammatoire cytokines substantieel te verhogen, waaronder induceerbaar stikstofmonoxide (iNOS), monocyten. chemoattractant eiwit-1 (MCP-1), en tumornecrosefactor- (TNF-). Daarom moet de identificatie van nieuwe OMP's van de Leptospira een primair aandachtspunt blijven voor het vergroten van de kennis van de pathogenese en behandeling van leptospirose.

Toll-like receptoren (TLR's) zijn eiwitten die specifieke moleculaire patronen van pathogenen herkennen en de eerste lijn van immuunafweermechanismen vertegenwoordigen in de aangeboren immuunrespons. De effecten van TLR's werden geëvalueerd om te bepalen of TLR's de ontstekingsreactie konden mediëren die werd geïnduceerd door Leptospiral OMP in proximale tubulaire niercellen. Interessant genoeg verhoogde alleen TLR2, maar niet TLR4, de expressie van iNOS en MCP-1. Dienovereenkomstig geven de bevindingen aan dat de stimulatie van iNOS en MCP-1 veroorzaakt door pathogene Leptospirale OMP's, in het bijzonder LipL32, in proximale tubulaire cellen TLR2 vereist (meestal tot expressie gebracht met TLR1) voor de vroege ontstekingsreactie [5].

Vervolgens wordt een cascade van ontstekingen geactiveerd in de tubulaire niercellen, omdat leptospirose de secretie van interleukine (IL){0}} en IL-18 uit menselijke macrofaagcellen induceert via reactieve zuurstofsoorten en cathepsine B-gemedieerde NLRP3-ontstekingsmaskeractivatie. [38]. Andere circulatoire cytokinen en chemokinen, waaronder IL-6, IL-10, monocyt chemoattractant proteïne-1 (MCP-1) ​​en TNF- [39], worden ook geproduceerd tijdens leptospirose. infectie. Acute cytokine- en chemokine-pieken die optreden bij leptospirosepatiënten kunnen een schadelijk syndroom van sepsis en ernstige sepsis veroorzaken als gevolg van een onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire reacties. Verhoogde niveaus van MCP-1, IL-11 en kleine induceerbare cytokine A2 komen voor tijdens leptospirose met trombocytopenie [40]. Deze bevindingen leiden de rol af van de productie van cytokine en chemokine tijdens de acute en subacute fasen van leptospirose-infectie. Omgekeerd kan chronische inflammasoomactivatie de route zijn die leidt tot nierparenchymfibrose of CKD [41].

AKI na leptospirose kan dus ontstaan ​​als gevolg van acute tubulaire necrose (ATN) door ischemie en slechte nierweefselperfusie als gevolg van sepsis en septische shock. Bovendien is sepsis-geassocieerde AKI (sepsis-AKI) bij leptospirose ook mogelijk, vooral bij patiënten met een episode van lage bloeddruk. Bewijs uit zowel experimentele als klinische onderzoeken toont aan dat septische shock zich ontwikkelt tot een sepsis-gerelateerde toestand van immunosuppressie, wat leidt tot de dood van de gastheer als gevolg van aangeboren en adaptieve immuniteitsstoornissen [42]. Daarom kunnen circulerende cytokinen en chemokinen de immuunrespons bij ernstige leptospirose verstoren; Lage niveaus van circulerende neutrofielen kunnen bijvoorbeeld in verband worden gebracht met een verminderde antimicrobiële activiteit [43-45].

3.3. Chronische nierziekte bij leptospirose

De gevolgen van ATIN veroorzaakt door leptospirose-infectie omvatten tubulaire atrofie en interstitiële nefritis in het geval van een mislukte behandeling of onvolledig herstel. In een poging om het causale verband tussen Leptospira en nierfibrose op te helderen, zijn de effecten van OMP van pathogene Leptospira op de productie en accumulatie van extracellulaire matrix onderzocht [46]. De binding van Leptospiraal OMP aan proximale tubulaire cellen, HK-2-cellen, leidde op een dosisafhankelijke manier tot een toename van type I- en type IV-collageen. Op dezelfde manier werd de secretie van de actieve transformerende groeifactor (TGF)- 1 tweemaal verhoogd na de toevoeging van Leptospira OMP, terwijl anti-TGF- 1-neutraliserende antilichamen de verhoogde productie van type I en type IV collageen verzwakten, wat aangeeft de deelname van TGF- 1 aan de cascade. Dit fenomeen werd bevestigd door de verhoogde nucleaire translocatie van SMAD3 na de toediening van Leptospiral OMP, en overexpressie van het dominant-negatieve SMAD3 voorkwam de door Leptospiral OMP geïnduceerde toename van type I en IV collageenproductie zonder enig effect op de metalloproteïnase-activiteit [46]. Dit demonstreerde de effecten van Leptospiral OMP in termen van het verbeteren van de extracellulaire matrixsynthese gemedieerd door de TGF- 1/SMAD-route.

Hoewel gegevens uit zowel in vitro als in vivo onderzoeken wijzen op de mogelijkheid van chronische nierziekte en nierfibrose als gevolg van een leptospirose-infectie [46-48], zijn de resultaten van zowel een meta-analyse [49] als een lange termijn, drie jaar durende follow-up-studie Het bovenstaande onderzoek is inconsistent, aangezien er geen lepleptospirosepatiënten met dialyseafhankelijkheid zijn gemeld [50]. Chronische tubulo-interstitiële nefritis (CTIN) is een veel voorkomende laesie geassocieerd met langdurige leptospirose die kan leiden tot chronische nierziekte met onbekende etiologie en daaropvolgend nierfalen. Aanhoudende tubulo-interstitiële lymfocytinfiltratie zou een sleutelfactor kunnen zijn die resulteert in de progressie naar chronische nierziekte [50]. Misschien zijn TLR’s mogelijk betrokken bij het AKI-CKD-continuüm bij leptospirose, omdat bekend is dat TLR’s een sleutelfactor zijn in de primaire respons op zowel aangeboren als adaptieve immuniteit [47] en op ischemie-reperfusieschade, glomerulonefritis en sepsis-AKI. . Daarom moeten verdere studies proberen de moleculaire factoren te identificeren die kunnen fungeren als een gevaarsignaal door de ontstekingsreactie op verschillende exogene en endogene schadelijke stimuli teweeg te brengen.