Aangeboren en adaptief immuunsysteem: een evolutionair continuüm in de reactie van de gastheer op pathogenen (deel 1)

Neem voor meer informatie contact op metdavid.wan@wecistanche.com

Immunologisch geheugenis een belangrijke evolutionaire eigenschap die de overleving van de gastheer bij herinfectie verbetert. Geheugen is een kenmerk dat wordt herkend door zowel de aangeboren als de adaptieve armen van het immuunsysteem. Hoewel de mechanismen en eigenschappen waardoor aangeboren en adaptief immuungeheugen worden geïnduceerd verschillend zijn, werken ze samen om de afweer van de gastheer tegen pathogenen te verbeteren. Hier stellen we voor dat aangeboren immuungeheugen, of "getrainde immuniteit", een primitieve vorm van aanpassing is in de verdediging van de gastheer, als gevolg van herschikking van de chromatinestructuur, die een verhoogde maar niet-specifieke respons op herinfectie biedt. Daarentegen is adaptief immuungeheugen geavanceerder, met een verhoogde respons die wordt gemedieerd door epigenetische veranderingen, evenals specificiteit die wordt gemedieerd doorgen recombinatie. Een geïntegreerd model van immuungeheugen is belangrijk voor een breed begrip van de afweer van de gastheer en voor het identificeren van de meest effectieve benaderingen om het te moduleren ten behoeve van patiënten met infecties en immuungemedieerde ziekten.

Klik hier voor meer informatie over Cistanche

Aangeboren en adaptieve immuniteit

Klassiek is gastheerimmuniteit verdeeld in aangeboren en adaptieve immuunresponsen. De eerste reageert snel en niet-specifiek op pathogenen, terwijl de laatste op een langzamere maar specifieke manier reageert, met het genereren van een langlevend immunologisch geheugen (Farber et al., 2016). Deze tweedeling heeft de laatste halve eeuw vanimmunologisch onderzoek, en een groot aantal studies hebben de cellulaire en moleculaire substraten van elk van deze twee belangrijke componenten van gastheerafweer gedefinieerd. Aangeboren immuniteit wordt gemedieerd door aangeboren immuuncelpopulaties zoals myeloïde cellen, natural killer (NK)-cellen en aangeboren lymfoïde cellen (maar ook niet-immuuncellen in specifieke omstandigheden), evenals door oude humorale systemen zoals defensines en complement . Adaptieve immuniteit is een relatief nieuwe evolutionaire eigenschap op basis van de immunoglobulinefamilie en cellen zoals B- en T-lymfocyten bij gewervelde dieren met kaken (Danilova, 2012) en op variabele lymfocytreceptoren (VLR) bestaande uit leucine-rijke-repeat (LRR) segmenten bij kaakloze gewervelde dieren (Boehm et al., 2012).

Tijdens een infectie wordt als eerste de aangeboren immuniteit geactiveerd (de ontstekingsreactie), waarbij het niet langer dan minuten tot uren duurt voordat deze volledig geactiveerd is (Netea et al., 2017). Dit is cruciaal voor de afweer van de gastheer in de eerste fase van een nieuwe infectie. Hoewel aangeboren immuniteit over het algemeen in staat is om de ziekteverwekkers efficiënt te elimineren, kan de initiële klaring van infectie mislukken vanwege het hoge aantal of de virulentie vanbinnendringende ziekteverwekkers. In deze situaties worden lymfocyten en adaptieve immuunmechanismen geactiveerd, wat een specifieke herkenning en eliminatie van de ziekteverwekker mogelijk maakt. Het tot stand brengen van adaptieve immuniteit heeft 1-2 weken nodig en is belangrijk voor de verdediging van de gastheer tijdens de laatste fasen van infectie en tijdens secundaire infecties vanwege het vermogen om te "herinneren" en effectiever te reageren op herstimulatie (Farber et al., 2016) .

De aangeboren en adaptieve immuunprocessen werden aanvankelijk gezien als relatief gecompartimenteerde reacties in de tijd, maar onderzoek in de afgelopen twee decennia heeft duidelijk sterke verbanden en een efficiënt netwerk daartussen aangetoond. Activering van de adaptieve immuunrespons en inductie van klassiek immuungeheugen in lymfocyten zijn afhankelijk van het aangeboren immuunsysteem, in het bijzonder van antigeenpresenterende cellen zoals dendritische cellen. De stroomafwaartse effecten van lymfocytactivering worden vervolgens uitgeoefend door aangeboren immuunresponsen zoals fagocytose en het doden van pathogenen door bepaalde aangeboren immuuncellen te versterken. Twee eigenschappen die onderscheid maken tussen aangeboren en adaptieve immuniteit zijn enerzijds specificiteit en anderzijds het vermogen om een ​​langlevend immunologisch geheugen op te bouwen. Traditioneel wordt aangenomen dat aangeboren immuunresponsen niet-specifiek zijn en niet het vermogen hebben om zich aan te passen, terwijl adaptieve immuunresponsen met grote precisie verschillende pathogenen herkennen met behulp van gen-recombinatieprocessen in de immunoglobuline-genfamilie, en vervolgens een immunologisch geheugen opbouwen (Danilova, 2012) (Figuur 1). Het concept dat aangeboren immuniteit niet-specifiek is, is uitgedaagd door de ontdekking van patroonherkenningsreceptoren (PRR). Deze receptoren die tot expressie worden gebracht op een verscheidenheid aan cellen binnen het aangeboren immuunsysteem, herkennen specifieke componenten vanmicro-organismen, en de combinatie van PRR's die door een immuuncel tot expressie worden gebracht, kan leiden tot gedeeltelijk specifieke herkenning van het type micro-organisme dat wordt aangetroffen: aangeboren immuuncellen herkennen bijvoorbeeld het verschil tussen een gramnegatieve en een grampositieve bacterie, maar niet tussen twee nauw verwante bacteriën verwante soorten of stammen (Medzhitov en Janeway, 2000). We zullen de voortgang in het begrijpen van de pathogeenherkenning door middel van PRR's in deze review niet bespreken, aangezien dit het onderwerp is van vele uitstekende recente overzichten in de literatuur (bijv. O'Neill et al., 2013).

Figuur 1. Aangeboren versus adaptieve immuunresponsen

Tijdens de eerste uren en dagen van infectie induceert invasie door pathogenen activering van aangeboren immuuncellen zoals macrofagen, monocyten of NK-cellen of humorale factoren zoals complement. Deze routes activeren sterk een ontstekingsreactie en elimineren pathogenen (aangeboren immuniteit). In de enkele gevallen waarin de infectie niet wordt geëlimineerd, worden pathogenen opgenomen en verwerkt door antigeenpresenterende cellen, gevolgd door antigeenpresentatie en stimulering van specifieke activering vanT- en B-lymfocyten. Dit leidt op zijn beurt tot klonale expansie en activering van effectormechanismen (bijv. de afgifte van cytokinen en immunoglobulinen) (adaptieve immuniteit).

Hier zullen we ons concentreren op de tweede eigenschap die aangeboren en adaptieve afweermechanismen van de gastheer onderscheidt: inductie van immuungeheugen. In tegenstelling tot vroege literatuur toont een groeiend aantal bewijzen aan dat aangeboren immuunresponsen adaptieve kenmerken vertonen (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). Bij planten en ongewervelde dieren die geen adaptieve immuniteit hebben, is aanhoudende bescherming tegen herinfectie gemeld (Kurtz, 2005). Studies bij zoogdieren hebben aangetoond dat er kruisbescherming is tegen infecties met verschillende pathogenen (Quintin et al, 2014), terwijl experimentele studies van muizen zonder functionele adaptieve immuuncellen gedeeltelijke bescherming hebben aangetoond in bepaalde vaccinatiemodellen (Bistoni et al., 1986; kan niet Wout et al, 1992). Het is dus duidelijk dat aangeboren immuniteit kan worden gemoduleerd door eerdere ontmoetingen met microben of microbiële producten, en deze eigenschap wordt "getrainde immuniteit" genoemd en vertegenwoordigt een feitelijk aangeboren immuungeheugen.

Er zijn echter verschillende moleculaire mechanismen die de twee soorten immuungeheugen bemiddelen. Op basis van moleculaire, immunologische en evolutionaire argumenten stellen we voor dat aangeboren immuungeheugen een primitieve vorm van immuungeheugen is die aanwezig is in alle levende organismen, terwijl adaptief immuungeheugen een geavanceerde vorm van immuungeheugen is die een evolutionaire innovatie bij gewervelde dieren vertegenwoordigt. Op basis van de complementaire eigenschappen van de twee typen immuungeheugen en op basis van een reeks biologische argumenten zoals hieronder beschreven, argumenteren we in dit perspectief dat de ontwikkeling van aangeboren en adaptief immuungeheugen een evolutionair continuüm vertegenwoordigt. We stellen ook voor dat deze twee vormen twee evolutionaire stappen zijn in de richting van de ontwikkeling van effectieve mechanismen voor aanpassing aan een omgeving die wemelt van potentieel pathogenemicro-organismen.

Immunologisch geheugen als adaptieve evolutionaire eigenschap

Het dogma dat het immunologische geheugen beperkt is tot het adaptieve immuunsysteem, staat voor een conceptueel probleem, gezien vanuit een evolutionair perspectief. Dat immuungeheugen voordelig is vanuit evolutionair oogpunt wordt goed geïllustreerd door dodelijke oude ziekten zoals pokken: terwijl de mortaliteit historisch 20 procent -60 procent was voor de eerste infecties, werden individuen daarna volledig immuun voor de ziekte (Riedel, 2005 ). Daarom is het moeilijk voor te stellen dat het immuungeheugen zich alleen ontwikkelde bij gewervelde dieren, die ongeveer 1 procent -2 procent van de levende soorten vertegenwoordigen (Gourbal et al., 2018). Daarentegen zijn andere belangrijke voordelige eigenschappen, zoals zicht, meerdere keren onafhankelijk geëvolueerd tijdens de evolutie van verschillende groepen dieren (de zogenaamde "convergente evolutie") (Gehring, 2004). interessant,immunologisch geheugenbinnen de gewervelde lijn evolueerde niet slechts één, maar twee keer. Ten eerste de ontwikkeling van op VLR gebaseerd geheugen in de kaakloze vissen (zoals de lamprei) en ten tweede de ontwikkeling van het op LG gebaseerde geheugen (dat ook de basis vormt voor de ontwikkeling van B- en T-lymfocytengeheugen) in alle andere gewervelde dieren met kaken. Dat er twee afzonderlijke gebeurtenissen zouden zijn die leiden tot immuungeheugen bij gewervelde dieren (Cooper en Alder, 2006), terwijl ze volledig afwezig zijn in alle andere metazoën, is zeer onwaarschijnlijk.

Figuur 2. Immuungeheugen versus immuunadaptatie

Immuungeheugen wordt gedefinieerd als een veranderde status van het immuunsysteem van een gastheer na acute infectie (of vaccinatie), wat leidt tot een effectievere respons tegen herinfectie. Belangrijk is dat tijdens de inductie van het immuungeheugen, tussen de eerste infectie en de herinfectie, de immuunstatus functioneel terugkeert naar een lage basale toestand, terwijl het vermogen om sterker te reageren op herstimulatie wordt ingeprent op epigenetisch niveau (A). Aanpassing daarentegen wordt gedefinieerd als de verandering op lange termijn in de immuunrespons die wordt bepaald door een constante verandering in de omgevingscondities, of als gevolg van een chronische aandoening (bijv. een chronische infectie), die leidt tot een nieuwe functionele toestand. Belangrijk is dat de functionele immuunstatus tijdens aanpassing niet terugkeert naar de lage basale toestand die bestond vóór de belediging (B).

In overeenstemming hiermee heeft een groot aantal studies van plantenimmunologie aangetoond dat de verdediging van plantengasten adaptieve eigenschappen omvat, een reactie die Systemic Acquired Resistance (SAR) wordt genoemd (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo en Robin, 2013; Reimer-Michalski en Conrath, 2016). De moleculaire mechanismen en biochemische mediatoren van SAR zijn grotendeels bekend (Kachroo en Robin, 2013), waarbij wordt gesuggereerd dat epigenetische herbedrading van de afweer van de gastheer een centrale rol speelt (Luna en Ton, 2012). geloof dat de aangeboren immuniteit van ongewervelde dieren geen geheugenkenmerken heeft (Kurtz, 2005). Adaptieve eigenschappen van aangeboren immuunresponsen zijn gemeld in verschillende geslachten van ongewervelde dieren; bijvoorbeeld demicrobiotahet is aangetoond dat het aangeboren immuungeheugen induceert om muggen te beschermen tegen Plasmodium (Rodrigues et al, 2010), en het sociale insect Bombus Terrestris om aangeboren immuungeheugen weer te geven tegen drie verschillende pathogenen (Sadd en Schmid-Hempel, 2006), en de lintworm Schistocephalus solidus om geheugen te induceren in de copepod-schaaldier (Kurtz en Franz, 2003), en aangeboren immuungeheugen is een afweermechanisme bij slakken (Pinaud et al, 2016). Deze studies zijn aangevuld met gegevens bij gewervelde dieren die aantonen dat het mogelijk is om gedeeltelijke bescherming tegen herinfectie te induceren in experimentele muizenmodellen, zelfs bij afwezigheid van functionele adaptieve immuunresponsen (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992 ). Bovendien hebben epidemiologische studies heterologe bescherming aangetoond door menselijke vaccins tegen een breed spectrum van infecties (Benn et al., 2013), met mechanismen die waarschijnlijk onafhankelijk zijn van klassieke adaptieve immuunresponsen. Daarom is het redelijk om te concluderen dat immunologisch geheugen niet alleen kan worden gevonden in gewervelde dieren, maar ook in planten en lagere dieren (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) die geen klassiek adaptief immuunsysteem hebben.

Aangeboren en adaptief immuunsysteem: een evolutionair proces

Als deze gegevens sterk pleiten voor de aanwezigheid van immuungeheugen in alle groepen van hogere organismen, hoe kan dit dan worden gedefinieerd? Een eenvoudige definitie is dat immunologisch geheugen verwijst naar het vermogen van het immuunsysteem om sneller en effectiever op een pathogeen te reageren. Deze definitie omvat alle processen die worden beschreven als immuungeheugen in planten, ongewervelde dieren en gewervelde dieren, hoewel het geen onderscheid maakt tussen de verschillen in actie die binnen verschillende organismale groepen worden waargenomen. In een recente review stellen Pradeu en Du Pasquier (2018) een multidimensionaal model van immuungeheugen voor, waarin ze niet minder dan zes soorten immuungeheugen onderscheiden: klassiek adaptief geheugen bij gewervelde dieren, NK-cel immuungeheugen, getrainde immuniteit in myeloïde cellen , priming bij ongewervelde dieren, immunologisch geheugen in planten (bijv. SAR) en op Crispr/Cas gebaseerd geheugen in bacteriën en archaea (Pradeu en Du Pasquier, 2018). Deze vormen van immunologisch geheugen verschillen in hun eigenschappen op basis van een aantal basiskenmerken van de respons: sterkte, snelheid, extinctie (omkering naar de basale toestand), duur en specificiteit. Hoewel deze classificatie nuttig is om de alomtegenwoordige aanwezigheid van immuungeheugen in alle levende organismen te begrijpen, geloven we dat ditcompartimenteringvan het immuungeheugen weerspiegelt niet het gemeenschappelijke moleculaire, biologische en functionele substraat van de geheugenkenmerken in verschillende organismen.

In dit perspectief stellen we een verenigend model van immuungeheugen voor dat gebaseerd is op twee concepten:

Er is een conceptueel verschil tussen twee vormen van immuunaanpassing: immuungeheugen en immuundifferentiatie.

Een evolutionair continuüm verbindt aangeboren en adaptief immuungeheugen.

Het eerste concept dat moet worden gedefinieerd, wordt weergegeven door het verschil tussen immuungeheugen en immuunaanpassing. We definiëren immuungeheugen als een veranderde status van het immuunsysteem van een gastheer na acute infectie (of vaccinatie), wat leidt tot een effectievere respons tegen herinfectie. Belangrijk is dat tijdens de inductie van het immuungeheugen, tussen de eerste infectie en de herinfectie, de immuunstatus functioneel terugkeert naar een lage basale toestand, terwijl het vermogen om sterker te reageren op herstimulatie op epigenetisch niveau wordt ingeprent (Figuur 2A). Daarentegen definiëren we immuundifferentiatie als een vorm van aanpassing door langetermijnveranderingen in het functionele programma van een systeem (inclusief immuunrespons), bepaald door een constante verandering in de omgevingsomstandigheden of als gevolg van een chronische belediging (bijv. infectie), wat leidt tot een nieuwe functionele toestand. Belangrijk is dat de functionele immuunstatus tijdens differentiatie niet terugkeert naar de lage basale toestand die bestond vóór de belediging (Figuur 2B). Er zijn veel biologische situaties die worden gekenmerkt door aanpassing door middel van immuundifferentiatie: een dergelijke situatie kan bijvoorbeeld worden veroorzaakt door stabiele veranderingen in de darmmicrobiota, waarvan bekend is dat deze langetermijneffecten op de lokale immuunresponsen induceert. Het proces van immuundifferentiatie is het onderwerp van vele andere uitstekende recensies, en het zal niet de focus zijn van dit perspectief.

Een ander belangrijk onderscheid dat moet worden gemaakt, is tussen priming en geheugen. Priming is ook een term die is gebruikt om verhoogde reacties op een secundaire stimulus te beschrijven, maar dit is vaak een acuut proces waarbij geen langetermijngeheugeneffecten optreden. Tijdens een acute malaria-infectie is er bijvoorbeeld een bekende hyperreactiviteit van immuuncellen op Gram-negatieve micro-organismen die kan leiden tot ernstige acute symptomen: de immuuncellen worden voorbereid om acuut te reageren met een hogere cytokineafgifte. Dat betekent echter niet een geheugenreactie die maanden of jaren aanhoudt.

Hier zullen we ons concentreren op het concept van het immuungeheugen, dat volgens ons kenmerkend is voor alle levende organismen. We stellen voor dat er een evolutionair continuüm is tussen aangeboren en adaptief immuungeheugen op basis van twee fundamentele eigenschappen die worden gemedieerd door verschillende mechanismen:

● Verhoogde omvang en kinetiek van de immuunre-

reacties op herinfectie, die wordt gemedieerd door epigenetische processen en die zowel het aangeboren als het adaptieve immuungeheugen kenmerkt (aanwezig in alle organismen)

● Specificiteit van de geheugenreacties, gemedieerd door gen

recombinatie, een eigenschap die specifiek is voor adaptief immuungeheugen (tot nu toe alleen beschreven bij gewervelde dieren)

Aangeboren immuunsysteem

Terwijl bij de immuniteit van gewervelde dieren lang werd aangenomen dat aangeboren immuunresponsen zich niet kunnen aanpassen na een infectie, en bij herinfectie elke keer een identieke respons wordt opgewekt, werd deze veronderstelling nooit gevolgd bij planten of de immuniteit van ongewervelde dieren. Naast studies over planten en de afweer van ongewervelden die hierboven zijn beschreven (zie Immunologisch geheugen als een adaptieve evolutionaire eigenschap), zijn er verschillende mechanismen voorgesteld om de inductie van aangeboren immuungeheugen bij ongewervelde dieren te verklaren, waaronder opregulatie of "training" van regulerende routes zoals als Toll of Imd (Boutros et al. 2002) en kwantitatieve en fenotypische veranderingen in immuuncelpopulaties (Ro-drigues et al., 2010). Sommige onderzoekers hebben ook de aanwezigheid van diversiteitgenererende mechanismen in insecten voorgesteld. Dergelijke kandidaat-mechanismen kunnen betrekking hebben op fibrinogeen-gerelateerde eiwitten met een hoge mate van diversificatie op genomisch niveau (Zhang et al., 2004) of opregulatie van expressie van specifieke receptoren zoals peptidoglycaanherkenningsmoleculen en lectines (Steiner, 2004).

Belangrijke aanwijzingen dat de aangeboren immuniteit van gewervelde dieren ook adaptieve kenmerken heeft, zijn gerapporteerd in experimentele studies bij muizen. Verschillende van dergelijke onderzoeken hebben aangetoond dat het voorbereiden of trainen van muizen met microbiële liganden kan beschermen tegen dodelijke infectie. Getrainde immuniteit geïnduceerd door -glucaan (afkomstig van schimmels) induceert bijvoorbeeld bescherming tegen bacteriële infectie met Staphylococcus aureus (Di Luzio en Williams, 1978; Marakalala et al, 2013). Evenzo induceert de bacteriële peptidoglycaancomponent muramyldipeptide bescherming tegen Toxoplasma (Krahenbuhl et al, 1981), en CpG-oligodeoxynucleotidetoediening beschermt tegen sepsis en Escherichia coli-meningitis (Ribes et al, 2014). Bovendien kan flagelline van Gram-negatieve bacteriën bescherming induceren tegen de Gram-positieve bacterie Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) en rotavirus (Zhang et al., 2014a). Naast microbiële liganden zijn er aanwijzingen dat bepaalde pro-inflammatoire cytokinen getrainde immuniteit kunnen induceren: infectie van muizen met één dosis recombinant IL-1 drie dagen voor infectie met Pseudomonas aeruginosa beschermde muizen tegen sterfte (van der Meer et al., 1988). Het niet-specifieke karakter van de getrainde immuniteitseffecten pleit tegen een klassiek geheugeneffect dat wordt gemedieerd door adaptieve immuniteit en suggereert activering van niet-specifieke aangeboren immuunmechanismen. Een belangrijk aspect dat zal moeten worden onderzocht, is de duur van de beschermende effecten van getrainde immuniteit. Studies bij muizen en mensen hebben effecten aangetoond na 3 maanden en zelfs een jaar (Kleinnijenhuis et al, 2014), hoewel epidemiologische gegevens op basis van de beschermende heterologe effecten van vaccins suggereren dat ze minstens 3-tot 5 functioneel zullen zijn. jaar.

Getrainde immuniteit kan ten minste enkele van de beschermende effecten van vaccinatie bemiddelen. Overtuigend bewijs is afkomstig van onderzoeken die aantonen dat vaccinatie met het tuberculosevaccin bacillus Calmette Guerin (BCG), het meest gebruikte vaccin ter wereld, T-cel-onafhankelijke bescherming induceert tegen secundaire infecties met Candida albicans, Schistosoma mansoni of influenza bij dieren (Spencer et al. ., 1977; Tribouley et al. 1978; can't Wout et al., 1992). Menselijke gegevens vervolledigen deze studies: BCG-vaccinatie bij menselijke vrijwilligers beschermt tegen een experimentele infectie met het gelekoortsvaccinvirus (Arts et al, 2018), terwijl grote epidemiologische studies beschermende heterologe effecten hebben gemeld voor BCG- en mazelenvaccinatie (Benn et al, 2013 ; Goodridge et al, 2016). Bovendien verhoogt de latentie van het herpesvirus de weerstand tegen de bacteriële pathogenen Listeria monocytogenes en Yersinia pestis (Barton et al., 2007) met bescherming die wordt bereikt door verhoogde productie van IFNy en systemische activering van macrofagen. Evenzo induceert infectie met de wormparasiet Nip-strongyles brasiliensis een macrofaagfenotype op lange termijn dat de parasiet beschadigt en bescherming tegen herinfectie induceert, onafhankelijk van T- en B-lymfocyten (Chen et al., 2014).

De belangrijkste celpopulaties waarvan is gemeld dat ze verantwoordelijk zijn voor het aangeboren immuungeheugen zijn monocyten, van monocyten afgeleide macrofagen en natuurlijke killercellen (NK-cellen). Terwijl macrofaag-afhankelijke secundaire bescherming tegen infectie niet-specifiek is, kan NK-cel-gemedieerd immuungeheugen voor verhoogde specificiteit zorgen. Het eerste bewijs van NK-celgeheugen komt van observaties van verschillende T- en B-cel-deficiënte muizen (RAG knock-out, SCID en nu/nu) die in staat zijn om robuuste terugroepreacties op te zetten op op hapteen gebaseerde contactsensibilisatoren (O'Leary et al. al,2006). NK-cellen kunnen hapteen-specifiek contact bemiddelenovergevoeligheid(CHS) bij deze dieren, maar het NK-celgeheugen is beperkt tot leverresidente cellen van het NK.1.1 plus DX5-CXCR6 plus CD49a plus fenotype (OLeary et al, 2006; Paust et al, 2010; Peng et al., 2013). In de lever van muizen levende NK-cellen kunnen een specifiek geheugen ontwikkelen voor een verscheidenheid aan haptens en andere antigenen, waaronder virusachtige deeltjes (VLP's); het antigeenherkenningsmechanisme is echter niet bekend (Paust et al., 2010). Antigeenspecifieke en langdurige (milt en lever) NK-geheugencelreacties werden ook waargenomen bij resusapen, wat suggereert dat antigeenspecifieke geheugen-NK-cellen ook bij mensen kunnen voorkomen (Reeves et al., 2015)

NK-cellen kunnen worden geactiveerd door cytomegalovirus: na infectie met murine cytomegalovirus (mCMV) (Nabekura et al, 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al, 2009; Sunset al., 2012), prolifereren NK-cellen die de Ly49H-receptor dragen , aanhoudend in lymfoïde en niet-lymfoïde organen tijdens de contractiefase van de NK-celrespons. Bij herinfectie ondergaan de "geheugen" NK-cellen een secundaire expansie, waarbij ze snel degranuleren en cytokinen vrijgeven, waardoor een beschermende immuunrespons wordt opgewekt (Sun et al, 2009). Er zijn een aantal mogelijke mechanismen naar voren gebracht om de geheugeneigenschappen van NK-cellen te verklaren, waarbij ofwel de IL-12/IFNy-as (Sun et al, 2012) of de activering van het co-stimulerende molecuul DNAM{{10) betrokken zijn. }} (DNAX-accessoire-molecuul-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

CMV-geïnduceerd NK-geheugen lijkt specifiek te zijn: muisstudies toonden geen verhoogde responsiviteit van mCMV-geïnduceerde NK-geheugencellen tegen andere infecties zoals influenza of Listeria (Min-Oo en Lanier, 2014). Evenzo tonen studies bij mensen geen responsiviteit van NKG2C plus CD57 plus NK-celpopulatie uitgebreid in menselijke (H) CMV plus individuen (Hendricks et al, 2014). Er is gesuggereerd dat cytokine-geprimede NK-cellen ook geheugenachtige eigenschappen ontwikkelen. Zowel muis- als menselijke NK-cellen gestimuleerd met een combinatie van IL12, IL15 en IL18 vertoonden verhoogde IFNy-productie als reactie op de secundaire stimulatie met cytokines of tumorcellen weken na cytokine-priming (Cooper et al., 2009; Keppel et al, 2013 ; Romee et al., 2012).

Aangeboren lymfoïde cellen groep 2 (ILC2) die de gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen delen met NK-, B- en T-cellen, bezitten geen antigeenreceptoren maar kunnen worden geactiveerd door cytokinen. Ze tonen ook het potentieel om hun activeringsstatus te "herinneren" en verbeterde reacties te genereren bij secundaire stimulatie. In de long stimuleren geïnhaleerde allergenen ILC2's om IL-5 en IL-13 op een IL-33-afhankelijke manier te produceren (Halim et al., 2014). Na door allergeen geïnduceerde activering ondergaan long ILC2's expansie gevolgd door een contractiefase waarin ze geen cytokinen produceren. Een populatie van door allergenen ervaren ILC2's blijft aanwezig in de longen en lymfeklieren. Bij een secundaire uitdaging met niet-gerelateerde allergenen, zetten geheugenachtige ILC2's een robuustere immuunrespons op. Sensibilisatie van muizen met IL-33 was voldoende om geheugen-ILC2's te genereren die reageren op secundaire allergeenstimulatie, wat wijst op het niet-antigeenspecifieke karakter van ILC2s-geheugen (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Deze waarnemingen kunnen ook de unieke positionering van ILC's en NK-cellen op het evolutionaire kruispunt tussen aangeboren en adaptieve immuniteit benadrukken.

Alles bij elkaar genomen tonen deze complementaire onderzoeken bij muizen en mensen aan dat aangeboren immuunresponsen het vermogen hebben om te worden "getraind" en daardoor een nieuw type immunologisch geheugen uit te oefenen bij herinfectie, waarvoor de term getrainde immuniteit is voorgesteld (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). Een uitbreiding van het concept van getrainde immuniteit is onlangs voorgesteld om ook niet-immuunceltypen te bevatten, zoals epitheelcellen (Cassone, 2018).