Inzichten in de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten: focus op mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress Deel 1

Samenvatting: Naarmate de bevolking ouder wordt, neemt de incidentie van neurodegeneratieve ziekten toe. Dankzij intensief onderzoek zijn er belangrijke stappen gezet in de opheldering van pathogenetische cascades, die mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress aanzienlijk impliceren.

Met de voortdurende verbetering van de moderne geneeskunde en de levensstandaard wordt de gemiddelde levensverwachting van de mens steeds langer, wat ook betekent dat de vergrijzing van de bevolking steeds ernstiger wordt. Hoewel ouderen met veel gezondheids- en levensproblemen te maken krijgen, is geheugenverlies niet noodzakelijkerwijs een van deze problemen.

Er zijn zelfs veel ouderen met een uitstekend geheugen. Ze kunnen niet alleen hun dagelijks leven voortzetten, maar ook hun levenservaring gebruiken om problemen op te lossen. Wat de achteruitgang van het geheugen betreft, denken veel mensen dat dit te wijten is aan de leeftijd, maar in feite is dit slechts een misvatting.

Uit onderzoek is gebleken dat er geen direct verband bestaat met verlies en vergrijzing van de bevolking. Of we nu jong of oud zijn, onze hersenen hebben het vermogen zichzelf te herstellen. Als we regelmatig trainen, kunnen we ons geheugen verbeteren. De achteruitgang van het geheugen van ouderen komt vooral doordat hun hersenen niet volledig worden geoefend, wat leidt tot achteruitgang van de hersenen.

We kunnen een aantal maatregelen nemen om ons geheugen te versterken, zoals het trainen van onze hersenen door middel van verschillende activiteiten zoals lezen, schrijven, schilderen, reizen en gezelligheid. Daarnaast kunnen we ook aandacht besteden aan voedings- en levensstijlgewoonten, zoals het handhaven van een goede slaapkwaliteit, een uitgebalanceerd dieet en het vermijden van ongezond gedrag zoals roken of drinken.

Daarom moeten we niet de nadruk leggen op de achteruitgang van het geheugen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking, maar moeten we actiever zijn in het trainen en onderhouden van de hersenen. Door ons geheugen te verbeteren, kunnen we onze gezondheid en ons vrije leven beschermen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. Het effect van Cistanche komt van de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

De beschikbare behandeling bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose is echter voornamelijk symptomatisch, biedt kleine voordelen en vertraagt ​​hoogstens de progressie van de ziekte.

Hoewel in de preklinische setting geneesmiddelen die gericht zijn op mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress bemoedigende resultaten opleverden, faalden klinische onderzoeken of hadden ze geen doorslaggevende resultaten. Het is waarschijnlijk dat tegen de tijd dat de klinische diagnose wordt gesteld, de pathogenetische cascades volledig zijn ontwikkeld en dat aanzienlijke aantallen neuronen al gedegenereerd zijn, waardoor het voor mitochondriën of antioxidantmoleculen onmogelijk wordt om het proces te stoppen of om te keren.

Tot verder onderzoek efficiëntere moleculen zal opleveren, kan een gezonde levensstijl, met veel antioxidanten in de voeding en het vermijden van exogene oxidanten, het begin van neurodegeneratie uitstellen, terwijl familiale gevallen baat kunnen hebben bij genetische tests en agressieve therapieën die in de preklinische fase zijn gestart.

Trefwoorden: mitochondriale disfunctie; oxidatieve stress; antioxidanten; De ziekte van Alzheimer; Ziekte van Parkinson; amyotrofische laterale sclerose.

1. Inleiding

Veroudering gaat gepaard met een reeks fysiologische gebreken en een variabele mate van cognitieve stoornissen, wat ook een belangrijke risicofactor is voor neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) of amyotrofische laterale sclerose (ALS) [1].

Uit de enorme hoeveelheid onderzoek gericht op het ontrafelen van de mechanismen van veroudering en neurodegeneratie zijn verschillende stukjes van de puzzel naar voren gekomen, maar we hebben nog een lange weg te gaan om het hele plaatje te begrijpen. Het lijkt er echter op dat oxidatieve schade veroorzaakt door vrije radicalen en mitochondriale disfunctie een belangrijke rol spelen in beide processen.

2. Normale veroudering

Veroudering van de hersenen vindt plaats op moleculair, cellulair en histologisch niveau [2]. Het associeert lagere niveaus van neuronale metabolische activiteit, subtiele veranderingen in de neuronale structuur in verschillende neuronale circuits, evenals synaptische atrofie, cytoskeletafwijkingen, ophoping van fluorescerende pigmenten en reactieve astrocyten en microglia [3,4].

Onderzoek wijst erop dat de hypothalamus de geleidelijke achteruitgang van het energiemetabolisme van het hele lichaam initieert en controleert [5,6]. Door de uitscheiding van neurohormonen, de verbindingen met het endocriene systeem en projecties van de orexinerge kern naar het reticulaire activatiesysteem [5] reguleert de hypothalamus de stressniveaus, het metabolisme, de slaap en beïnvloedt hij de subjectief waargenomen kwaliteit van leven en het tot stand brengen van sociale relaties [5]. 7–9].

Degeneratie van de suprachiasmatische kern kan bovendien bijdragen aan circadiane ritmestoornissen en slaapstoornissen [10-12]. Het beperken van de slaap kan ervoor zorgen dat neuronale giftige afvalproducten zich ophopen en de neurogenese in de ouder wordende hersenen beperken, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat die het neurodegeneratieve proces versterkt [13].

Bijkomende factoren dragen bij aan het afnemende metabolisme van de hersencellen. Het hersenmetabolisme is voornamelijk afhankelijk van een constante toevoer van glucose en zuurstof via de bloedstroom, en, in beperkte mate, van lactaat [14].

De neuronale glucoseopname wordt gemedieerd door glucosetransporters (GLUT's), waarna het door hexokinase wordt omgezet in glucose-6-fosfaat (G6P). Als zodanig verstoort de beschikbaarheid van ATP, afhankelijk van de zuurstoftoevoer en mitochondriale oxidatieve fosforylatie (OXPHOS), de opname van glucose [5,15].OXPHOS produceert aanzienlijk grotere hoeveelheden ATP in vergelijking met glycolyse [16,17].

Bij het ouder worden kan een verminderd metabolisme worden veroorzaakt door mitochondriale dysfunctie en verminderde ATP-synthese, maar ook door vasculaire veranderingen die tot een beperkte zuurstoftoevoer leiden.

Het hoge cellulaire energieverbruik in het zenuwstelsel, gebruikt voor synaptische transmissie (ongeveer 80% van het energieverbruik van de hersenen) [18,19], synaptogenese en synaptisch snoeien [18,20] gaat gepaard met een hoge mate van productie van reactieve zuurstof voornamelijk door elektronen die uit de mitochondriale elektronentransportketen (ETC) lekken.

De overmatige vorming van vrije radicalen kan niet worden geneutraliseerd door de anti-oxidanten en leidt tot oxidatieve stress, die betrokken is bij veroudering sinds de jaren vijftig, toen Harman suggereerde dat door vrije radicalen veroorzaakte schade aan biomoleculen, zoals eiwitten, lipiden en DNA, een vermindering van hun biochemische en schadelijke effecten veroorzaakt. fysiologische functie bij veroudering [21].

Onderzoek heeft inderdaad een veranderde samenstelling van fosfolipiden in de hersenen van oudere mensen en dieren aangetoond, samen met een verhoogde vorming van malondialdehyde (een marker voor lipidenperoxidatie), die afzettingen vormt die verband houden met intraneuronale lipofuscine [22], en verhoogde carbonylresiduen (een marker voor eiwitoxidatie) [22] 23].

Bovendien vermindert veroudering de antioxidantafweersystemen, zoals het astrocytische glutathionsysteem [24], dat oxidatieve stress verder versterkt [2]. Mitochondria ondergaan een reeks leeftijdsgebonden veranderingen zoals fragmentatie of vergroting [25], verhoogd mitochondriaal DNA (mtDNA ) oxidatieve schade [26], vertonen disfuncties van de ademhalingsketen [27] en van calciumhomeostase [28].

Deze veranderingen brengen een verlaging van de intracellulaire NAD+-niveaus met zich mee, wat de functie van NA-afhankelijke enzymen zoals sirtuins (SIRT) en histondeacetylasen schaadt [29,30]. Sirtuins zijn zeer evolutionair geconserveerde enzymen die betrokken zijn bij de regulatie van de levensduur en veroudering in verschillende organismen, van gist tot zoogdieren [31].

Bij zoogdieren bevinden SIRT 3, 4 en 5 zich in de mitochondriën, SIRT 2 in het cytosol en SIRT 1, 6 en 7 in de kern [32]. Onderzoek heeft aangetoond dat SIRT 1, voornamelijk in de hypothalamus, een sleutelrol speelt bij het beheersen van veroudering en een lang leven bij zoogdierorganismen [33,34].

Verkorting van de telomeren, die de chromosomale stabiliteit tijdens celreplicatie bevorderen [35], werd aanvankelijk genegeerd omdat deze een belangrijke invloed heeft op de hersenen, aangezien neuronen in wezen postmitotische cellen zijn die niet langer repliceren.

Deze opvatting is echter in twijfel getrokken door het aantonen van celcyclusactiviteit in 10-20% van de neuronen in de cortex van gezond verouderende hersenen en in AD [36,37], evenals door de aanwezigheid van neurale stamcellen in de subventriculaire en subgranulaire zones. de choroïde plexussen en hersenvliezen [38]. Bovendien repliceren gliacellen (vooral microglia) actief, waarbij de telomeren na elke cellulaire replicatie geleidelijk korter worden [39].

Veroudering induceert ook een inflammatoir fenotype waarbij, als reactie op mutaties en DNA-schade, nucleaire factor-KB (NF-KB) de transcriptie initieert van tumornecrosefactor- (TNF-) en verschillende inflammatoire interleukines (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

ROS spelen een cruciale rol in dit proces, omdat ze IκB fosforyleren en afbreken, wat zich bindt aan NF-KB en het inactiveert [41]. Lage hoeveelheden ROS initiëren pro-overlevingssignaleringscascades, waarbij de geactiveerde NF-KB c-Jun N-terminale kinasen (JNK's) en apoptose onderdrukt, en antioxidant- en anti-apoptotische genen zoals mangaan-superoxidedismutase (MnSOD) opreguleert [42].

Hoge ROS-concentraties activeren echter NF-KB via proteïnekinasen en initiëren cellulaire stresssignaleringsroutes. Beschadigde neuronen veranderen het theionenevenwicht in de interstitiële ruimte en leiden tot het vrijkomen van cytokine, waardoor microglia worden geactiveerd [43,44].

Hoewel TNF- een belangrijke rol speelt bij het leren en synaptische plasticiteit [45], zal overmatige microgliale activering degeneratie van synapsen en functionele beperkingen veroorzaken, kenmerkend voor veroudering en neurodegeneratie [46].

Bovendien induceren de ontstekingsreacties andere transcriptiefactoren, zoals signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT-1) en peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR), waarbij de laatste een belangrijke rol speelt in de mitochondriale biogenese [47]. .

Als zodanig kan het secretoire fenotype geassocieerd met senescentie (SASP), vooral in astrocyten, verschillende leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve ziekten veroorzaken [48].

3. Mitochondriën in de hersenen

De hoge cerebrale metabolische activiteit is voornamelijk afhankelijk van oxidatieve fosforylering voor de ATP-productie. Mitochondriën oefenen echter ook andere belangrijke functies in de hersenen uit.

De constante signalering leidt tot continue variaties in de cytosolische calciumconcentraties en mitochondriën spelen in samenwerking met het endoplasmatisch reticulum een ​​cruciale rol bij het reguleren van neurotransmissie door calcium te bufferen in presynaptische terminals en het reguleren van de somato-dendritische calciumniveaus [49,50]. Bovendien reguleren de mitochondriën de celcyclus en controleren ze de celdood [51].

Om deze diverse functies te verwezenlijken is het behoud van de mitochondriale fitheid van cruciaal belang, waarbij efficiënte mechanismen voor kwaliteitscontrole nodig zijn [52], bereikt door middel van mitochondriale biogenese en splijting (scheiding van een enkel organel in twee of meer dochterorganellen, essentieel voor het bevolken van delende of groeiende cellen met een voldoende aantal mitochondriën), fusie (een proces waardoor mitochondriën essentiële componenten delen) en mitofagie (eliminatie van beschadigde mitochondriën voordat ze leiden tot apoptose van de hele cel) [53,54].

Bovendien moeten de mitochondriën langs axonen worden getransporteerd om overal in het axon energie te leveren [2].

3.1. Mitochondriale ademhalingsketen en ROS-productie

Een mitochondrion heeft een sponsachtig buitenste mitochondriaal membraan (OMM), dat vrije beweging van kleine ionen en ongeladen moleculen mogelijk maakt, en een ondoordringbaar binnenste mitochondriaal membraan (IMM), dat de mitochondriale matrix omhult.

Tussen de IMM en OMM ligt de intermembraanruimte [55]. De mitochondriale elektronentransportketen (ETC) bestaat uit verschillende eiwitcomplexen die zich in de IMM bevinden en die de elektronen gebruiken die zijn verwijderd door gereduceerd nicotinamide-adenine-dinucleotide (NADH) en flavinadenine-dinucleotide (FADH2) uit de Krebs-cyclus om protonen uit de matrix naar de intermembraanruimte te pompen, waardoor het genereren van een potentiële gradiënt over de IMM, die zal worden gebruikt in de laatste stap van OXPHOS om ATP te synthetiseren [56].

Om goed te kunnen functioneren, moeten deze complexen door de gevouwen IMM (mitochondriale cristae) worden samengevoegd tot specifiek geconfigureerde structuren [57]. Zelfs onder normale omstandigheden lekt 1 à 2% van de totale zuurstofconsumptie en genereert ROS [58].

Ten minste acht mitochondriale locaties zijn in staat ROS te genereren, waarbij complexen I, II en III de belangrijkste bijdragers zijn [55,59]. Door lipideperoxidatie, eiwitoxidatie en DNA-schade kan de gegenereerde ROS de mitochondriale functie veranderen en de snelheid verhogen. van de ROS-productie, met als hoogtepunt de indegeneratie van neuronen [60,61].

3.2. Mitochondria en cellulaire calciumhomeostase

Calcium is betrokken bij veel neuronale functies, zoals differentiatie, het vrijkomen van blaasjes en synaptische transmissie, of celdood en overleving [62,63]. Voorbijgaande fluctuaties in het cytosolische Ca2+ fungeren als tweede boodschappers.

Vrije cytosolische Ca2+-niveaus liggen in nanomolaire waarden, terwijl extracellulaire niveaus millimolair zijn. De calciuminstroom vindt plaats via ligandbediende of spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC's), maar Ca2+ kan ook worden vrijgegeven uit intracellulaire Ca2+-opslagplaatsen, waarbij het endoplasmatisch reticulum (ER) een centrale rol speelt [64]. Agonistbinding aan inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3)-receptoren of aan ryanodinereceptoren (RyR's) veroorzaakt een afgifte van Ca2+ uit het ER [65].

Om de stijging van het cytosolische Ca2+ echter kort te laten zijn, moet calcium snel worden geklaard via calciumefflux, binding aan Ca2+--bufferende eiwitten [66], of opname in het ER of de mitochondriën [62] .

De Ca2+-efflux wordt bereikt door het plasmamembraan Ca2+-ATPase, dat Ca2+ tegen de concentratiegradiënt in pompt terwijl ATP wordt gehydrolyseerd, en de Na+/Ca2+-uitwisselaar (NCX ), dat afhankelijk is van de natriumgradiënt om Ca2+ te extruderen [67].

De opname van ER Ca2+ wordt uitgevoerd door het ATP-afhankelijke sarco-endoplasmatisch reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) [68], terwijl de opname van mitochondriaal Ca2+ wordt gemedieerd door spanningsafhankelijke anion-selectieve kanaaleiwitten (VDCA's), die Ca2+-overdracht naar de intermembrane ruimte bemiddelen, vanwaar de IMM-gelokaliseerde mitochondriale Ca2+ uniporter (MCU) het calcium verder naar de mitochondriale matrix overbrengt.

Verhogingen van mitochondriaal calcium activeren de ETC-dehydrogenasen en ATP-productie [69]. Een overbelasting van calcium kan echter het mitochondriale membraanpotentieel veranderen, de mitochondriale permeabiliteitstransitieporie (MPTP) openen en leiden tot afgifte van cytochroom c [70].

Als zodanig moeten de mitochondriale Ca2+-concentraties nauwkeurig worden afgestemd.

Een mitochondriale Na+/Ca2+-uitwisselaar die zich in de IMM bevindt en NCLX wordt genoemd omdat deze ook Li+ voor Ca2+ kan uitwisselen, extrudeert Ca2+ uit de mitochondriale matrix door gebruik te maken van de elektrochemische gradiënt van Na+[71], terwijl vanuit de intermembraanruimte Ca2+ wordt geëxtrudeerd door de Na+/Ca2+ uitwisselaar 3 en VDACs [72]. Figuur 1 illustreert de mechanismen die betrokken zijn bij cellulaire calciumhomeostase.

Figuur 1. Intracellulaire calciumhomeostase. De cellulaire Ca2+-instroom wordt gemedieerd door spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC), ligandafhankelijke calciumkanalen (LGCC) en, in uitzonderlijke omstandigheden, door de omgekeerde werking van de natrium/calciumwisselaar (NCX).

Bovendien kan Ca2+ worden vrijgegeven uit het ER na binding van inositol-1,4,5-trifosfaat (IP3) aan specifieke receptoren (IP3R) of de ryanodinereceptoren (RyR).

IP3 wordt gegenereerd door binding van liganden aan plasmalemmale G-eiwit-gekoppelde receptoren, die fosfolipase C activeren om fosfatidylinositol 4,5-bifosfaat, te splitsen, wat resulteert in de tweede boodschapper IP3.

Overtollig cytosolisch calcium wordt verwijderd door efflux door de NCX en het plasmamembraan Ca2+ ATPase (PMCA) en opname in ER door het sarco-endoplasmatisch reticulum Ca2+-ATPase (SERCA).

Mitochondriën bufferen cytosolisch calcium via de mitochondriale calciumuniporter (MCU) en extruderen overtollig Ca2+ via de Na+/Ca2+-wisselaar (NCLX). Bovendien fungeren cytosolische Ca2+-bindende eiwitten (CBP) als signaaltransducers.

Bij het controleren van de intracellulaire Ca2+-concentraties interageren mitochondria met de ER via mitochondria-geassocieerde ER-membranen (MAMs) [73], microdomeinen waarbij de OMM slechts 10-100 nanometer verwijderd is van de ER [74,75].

Deze gebieden zijn verrijkte ininositol 1,4,5-trifosfaatreceptoren (IP3R's) [76] die functionele complexen vormen met VDAC's via een chaperonne, Grp75 (glucose-gereguleerd eiwit 75), behorend tot de heatshock-eiwit 70-familie [77 ].

IP3R-Grp75-VDAC-complexen reguleren de Ca2+-overdracht van het ER naar de mitochondriën [74]. De aanhechting van ER aan mitochondriën wordt gecontroleerd door fosfofurinezuurclustersorterend eiwit 2 (PACS2) [78]. Verminderde contactplaatsen tussen ER en mitochondria veroorzaakt door PACS2-deletie resulteren in mitochondriale fragmentatie en apoptose [79].

PACS2 is functioneel gekoppeld aan fosfatidylserinesynthase-1 (PSS1), een enzym dat zich in MAM's bevindt en dat de overdracht van lipiden tussen ER en mitochondria bemiddelt [80]. PACS2 en PSS1 bleken opgereguleerd bij AD-transgene muizen en bij menselijke patiënten met laat optredende AD [74,81]. Er zijn verschillende andere componenten van MAM's beschreven die betrokken zijn bij calciumhomeostase en signaalcascades, zoals:

- Bap31 (B-celreceptor-geassocieerd eiwit 31), dat interageert met het OMM-eiwit Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane Protein-Associated Protein B), dat interageert met het OMM-eiwit, tyrosinefosfatase-interacterend eiwit 51 [83];

- Sig-1R (Sigma niet-opioïde intracellulaire 1-receptor 1), een chaperonne die Grp78 bindt; onder ER-stressomstandigheden dissocieert Grp78 van de ER-lipidevlotten en activeert de ongevouwen eiwitrespons (UPR) [ 84,85];

- Eiwitkinase-achtig endoplasmatisch reticulumkinase (PERK), dat, indien geactiveerd, de eiwitsynthese vermindert totdat het opgehoopte ongevouwen eiwit is geklaard [86].

3.3. Mitochondriale dynamiek

Mitochondria zijn dynamische organellen, die hun aantal, vorm, grootte en positie in het cytoplasma kunnen moduleren door een zorgvuldige balans tussen twee tegengestelde processen: mitochondriale fusie en splijting [87].

Splijting wordt gereguleerd door twee eiwitten: Drp1 (dynamine-gerelateerd/-achtig eiwit 1) en Dnm2 (dynamine 2) [88]. De eerste stap is het omwikkelen van het endoplasmatisch reticulum rond de mitochondria en het verkleinen van de diameter van deze laatste van 300-500 nm tot ongeveer 150 nm [89]. De ruimtelijke associatie van replicerend mtDNA met de ER-mitochondria-contactplaatsen verklaart de mtDNA-verdeling in de replicerende organellen [90].

Na deze stap wordt het cytosolische eiwit Drp1 gerekruteerd naar de reeds gemarkeerde vernauwingsplaats op de OMM en gebonden aan het fosfolipidemembraan door adaptereiwitten zoals MFF (mitochondriale splijtingsfactor) en mitochondriale dynamische eiwitten 49 en 51 (MiD49 en MiD51) [91].

Na de rekrutering van Drp1 wordt een ringachtige structuur gevormd rond de mitochondriën [92], waarna GTP-hydrolyse de vernauwing van het mitochondriale membraan versterkt [87].

De laatste stap is de rekrutering van Dnm2, een GTPase die zich op de gemarkeerde locatie verzamelt en het splijtingsproces voltooit [93]. De vernauwing en verdeling van de IMM is calciumafhankelijk en vindt plaats op contactplaatsen van ER-mitochondriën, mogelijk zelfs vóór de rekrutering van Drp1 [94].

Mitochondriale fusie is het tegenovergestelde proces, waarbij de membranen van twee mitochondriën samensmelten, waardoor één enkel mitochondrion ontstaat en het delen van essentiële componenten tussen de twee organellen mogelijk wordt.

Het proces wordt gereguleerd door twee andere eiwitten met GTPase-activiteit, Mfn1 en Mfn2 (mitofusinen 1 en 2) voor fusie van de OMM, terwijl de fusie van de IMM onder controle staat van een andere GTPase, OPA1 (optische atrofie 1) [95].

Na het vastbinden van twee mitochondria (gemedieerd via de GTP-domeinen), vergroten de twee aangrenzende OMM's hun contactoppervlak, gevolgd door hun fusie als gevolg van GTP-hydrolyse, daaropvolgende conformationele veranderingen en oligomerisatie van Mfns [96].

Na OMMfusie wordt IMM-fusie gemedieerd door IMM-geïnserteerd OPA1, dat kan worden gesplitst door twee membraangebonden metalloproteasen, OMA1 en YME1L, resulterend in twee fragmenten met een hoog molecuulgewicht (L-OPA1) en drie kortere fragmenten (S-OPA1) [97]. .

De interactie van L-OPA1 met cardiolipine, ingebracht in de IMM, is cruciaal voor het aansturen van membraanfusie [98]. De balans tussen OMA1- of YME1L-splitsing van OPA1 reguleert de mitochondriale splijting [99].

Stimulatie van OXPHOS induceert YME1L-splitsing van OPA1 en mitochondrialefusie, terwijl OPA1-splitsing door OMA1 een stressreactie is en ook mitochondriale fragmentatie kan veroorzaken [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com