Neuroprotectieve en immunomodulerende werking van het endocannabinoïdesysteem bij neuro-inflammatie Deel 3

De ontwikkeling van LTP of LTD hangt af van het feit of de frequentie van de stimulatie hoger is dan de drempelfrequentie [99], waarbij de postsynaptische stijging van Ca2+ een belangrijke determinant is van de ontwikkeling van LTD of LTP.

Ontwikkeling en geheugen zijn twee nauw verwante aspecten, en de relatie daartussen is erg belangrijk. Het lichaam en de hersenen van een persoon moeten zich tijdens het groeiproces voortdurend ontwikkelen, en tijdens dit proces wordt ook het geheugen verbeterd en ontwikkeld.

In het groeiproces van een persoon gaat de fysieke ontwikkeling vooraf aan de ontwikkeling van de hersenen. Kinderen moeten van hun afhankelijkheid van volwassenen afkomen en zelfstandig leren lopen, staan ​​en zelfs een bal spelen. Deze activiteiten bevorderen op alomvattende wijze de groei en ontwikkeling van alle aspecten van het lichaam, en bovendien beïnvloeden ze ook de ontwikkeling van de hersenen. Wanneer we sporten, maakt het lichaam veel groeihormonen vrij, die niet alleen gunstig zijn voor de groei van het lichaam, maar ook de ontwikkeling en verbinding van hersenneuronen bevorderen. Bovendien kan lichaamsbeweging de immuniteit en het uithoudingsvermogen van mensen verbeteren, wat helpt om beter om te gaan met verschillende druk en uitdagingen.

Naast de fysieke ontwikkeling is het geheugen ook een heel belangrijk aspect van de groei van kinderen. De hersenen van kinderen leren voortdurend nieuwe kennis terwijl ze groeien, van basiskleuren, vormen en cijfers tot taal, sociale vaardigheden en vakkennis, die allemaal voortdurend moeten worden onthouden en gebruikt. Studies hebben aangetoond dat wanneer kinderen nieuwe kennis leren, hun hersenen nieuwe neuronen en verbindingen zullen genereren, die zich zullen blijven versterken en consolideren, waardoor het geheugen en de leerefficiëntie worden verbeterd.

Om het geheugen van kinderen te verbeteren, is lichaamsbeweging een onmisbare factor. Passende lichaamsbeweging kan de verbinding tussen het lichaam en de hersenen versterken, de bloedcirculatie en zuurstoftoevoer verbeteren en de activiteit van hersenneuronen bevorderen. Bovendien kunnen concentratie, actief leren en toepassen van nieuwe kennis, goede leefgewoonten en voldoende slaap het geheugen verbeteren, allemaal factoren waar u op moet letten.

In het groeiproces van kinderen zijn ontwikkeling en geheugen beide sleutelpunten. De wederzijdse bevordering tussen de twee en positieve leefgewoonten kunnen helpen om het potentieel van kinderen beter te benutten. Daarom moeten we aandacht besteden aan en belang hechten aan de alomvattende ontwikkeling van het lichaam en de hersenen van kinderen, hen meer aandacht en steun geven en hen laten gedijen in een betere omgeving. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op manieren kennen om uw geheugen te verbeteren

LTD en LTP zijn goed gekarakteriseerde moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan leer- en geheugenvorming en worden geïnduceerd in experimenten met hoog- of laagfrequente stimulaties (herhaling van honderden pre- of postsynaptische pieken).

In het striatum van knaagdieren wordt piek-timing-afhankelijke potentiëring (STDP), een fenomeen dat de afhankelijkheid beschrijft van de kracht van synaptische transmissie van de timing tussen de output van het neuron en de input-actiepotentialen (spikes), waargenomen voor 75-100 paren. 25–50 paren en komt weer tevoorschijn voor 5–10 paren.

STDP, dat door zeer weinig paringen wordt geïnduceerd, is onafhankelijk van NMDA-receptoren, maar wordt gemedieerd door 2-AG en AEA, en werkt op zowel CB1 als TRPV1 [100].

Figuur 5. De stimuli die betrokken zijn bij het tot stand brengen van synaptische plasticiteit en retrograde eCB-signalering in de glutamatergische synaps. De afgifte van glutamaat uit de presynaptische terminal activeert ionotrope (NMDA, AMPA en kainaat) en metabotrope glutamaatreceptoren (mGluRs), die samen met de Ca2+-instroom via VGCC krachtige triggers zijn voor de productie van CB (aangegeven in groen).

De instroom van Ca2+ via NMDA-receptoren is betrokken bij de regulatie van AMPA-receptorhandel, vergroting van de wervelkolom en plastische veranderingen in de sterkte van de synaptische transmissie (aangegeven in paars). AC,adenylaatcyclase; AMPA, -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuurreceptor; CaM, calmoduline; CaMKII, calcium-calmoduline-afhankelijk proteïnekinase II; Cdc42, celdelingscontrole-eiwit 42-homoloog; DAGL, diacylglycerollipase; EAAT's, exciterende aminozuurtransporters; ECB's, endocannabinoïden; Glu, glutaminezuur; IP3, inositol 3-fosfaat; Kir, kaliumkanaal met binnenwaartse gelijkrichter; MAPK, door mitogeen geactiveerd proteïnekinase; mGluRs, metabotrope glutamaatreceptoren; NAT, N-acyltransferase; NMDA, N-methyl-D-aspartaatreceptor; PI3K, fosfatidylinositol 3-kinase; PL, fosfolipase; RhoA, Ras-homoloog familielid A; VGCC, spanningsafhankelijke calciumkanalen.

5.2. Endocannabinoïde-gemedieerde synaptische plasticiteit

Stimulatie van postsynaptische neurotransmitterreceptoren en aanhoudende Ca2+-instroom is de krachtige trigger voor de productie van eCB's en hun congeneren 78,101] op een neuronale activiteitsafhankelijke manier.

De vrijgekomen neurotransmitter activeert ionotrope neurotransmitterreceptoren, Gg-gekoppelde metabotrope receptoren (groep I van metabotrope glutamaatreceptoren, mGluR's, dopaminereceptoren D2, M1 en M3 muscarine-acetylcholinereceptoren, M1/M3mAChR's) en/of spanningsafhankelijke calciumkanalen. Dit veroorzaakt een uitbarsting van Ca2+ in de postsynaps en de productie van eCB's, voornamelijk AEA en 2-AG, die via CB1- en CB2-receptoren de presynaptische afgifte van neurotransmitters moduleren.

De vorming van AEA en 2-AG in de hersenen vertoont dus ruimtelijke variaties en is afhankelijk van het complement van neurotransmitterreceptoren op bepaalde neuronen. Endocannabinoïde-gemedieerde synaptische potentiëring kan worden gerealiseerd in neuronen die input ontvangen/verzenden via genomen-geactiveerde synapsen (homosynaptisch) of in andere neuronen die niet direct contact maken met genomen-geactiveerde synapsen (heterosynaptisch).

Endocannabinoïde-gemedieerde langdurige depressie (eCB-LTD). CB1 en CB2 zijn Gi/0-eiwit-gekoppelde receptoren die, na ligandbinding, de adenylaatcyclase-activiteit en cAMP-productie remmen, de spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC) negatief reguleren en naar binnen rectificerende kaliumkanalen (Kir) en MAP-kinase activeren. .

Dit vermindert de Ca2+-instroom naar de presynaptische terminal, verlaagt de waarschijnlijkheid van Ca2+-afhankelijke fusie van synaptische blaasjes, en verzwakt de afgifte van presynaptische neurotransmitters.

Recycling van synaptische blaasjes is een zeer dynamisch, uit meerdere stappen bestaand proces dat wordt gemedieerd door SNARE-eiwitten en andere regulerende eiwitten, waarbij de instroom van Ca2+ een sleutelfactor is voor gecoupeerde en geprimede synaptische blaasjes om de fusiestap in te gaan [102]. Samen met de activiteitsafhankelijke productie van eCB's en activering van CB1 is presynaptische activiteit essentieel voor dit soort plasticiteit, aangezien deze de afferenten bepaalt waarin eCB-LTD zal worden geïnduceerd [103]. De afhankelijkheid van presynaptische activiteit wordt gemedieerd door presynaptische NMDA-autoreceptoren die de afgifte van glutamaat detecteren.

Timing-afhankelijke-LTD wordt dus alleen geïnduceerd onder gelijktijdige activering van presynaptische NMDA- en CB1-receptoren [104]. In tegenstelling tot LTP, dat minuten tot uren duurt, wordt de kortetermijnplasticiteit (STP) tientallen milliseconden tot maximaal enkele minuten gehandhaafd. Door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van remming (DSI)/door depolarisatie geïnduceerde onderdrukking van excitatie (DSE).

DSI/DSE is een vorm van STP die wordt gerealiseerd in respectievelijk de remmende (GABAerge) en exciterende (glutamaterge) synapsen, en wordt geïnduceerd door depolarisatie van de postsynaptische terminal en Ca2+ instroom via VGCC. Farmacologische experimenten pleiten voor een rol voor 2-AG in plaats van AEA of Aladin-ether (2-arachidonglycerylether) als de relevante endocannabinoïde om DSE op te wekken [105].

Glutamaat-spillover kan de prikkelbaarheid van het netwerk diepgaand beïnvloeden door de duur van door eCB gemedieerde remming op GABA-synapsen te verschuiven. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn betrokken bij de controle van de duur van DSI, hoogstwaarschijnlijk door heterologe desensibilisatie van CB1 [106]. Glutamaat-gemedieerde excitotoxiciteit kan dus de vestiging van verschillende vormen van synaptische plasticiteit en balans in glutamaat-/GABAergische signalering aanzienlijk wijzigen [47].

Synaptisch opgewekte (of metabotropisch geïnduceerde) onderdrukking van remming/excitatie (SSE/SSI). SSE/SSI is een vorm van STP, aangedreven door activering van postsynaptische metabotrope (Gq/11-gekoppelde) neurotransmitterreceptoren, daaropvolgende activering van fosfolipase C (PLC) en DAGL met vorming van 2-AG en onderdrukking van de afgifte van neurotransmitters via presynaptische CB1-receptoren [107].

Als de synaptische stimulatie diepgaand is, kunnen geproduceerde eCB's verder gelegen plaatsen bereiken en de plasticiteit heterosynaptisch mediëren. TRPV1-gemedieerde synaptische plasticiteit. TRPV1-gemedieerde synaptische plasticiteit demonstreert de wisselwerking tussen het eCB en het endo-vanilloïde systeem. Dit type synaptische plasticiteit wordt gemedieerd door de binding van AEA aan TRPV1 bij de postsynaps en resulteert in Ca2+-calcineurine en clathrine-afhankelijke internalisatie van AMPA-receptoren, die LTD van excitatoire transmissie veroorzaken [108,109].

TRPV1 integreert de sensatie van fysieke en chemische stimuli en wordt geactiveerd door temperaturen hoger dan 43 ◦C, zure omstandigheden, vanilloïden zoals capsaïcine, of endocannabinoïden zoals AEA, N-arachidonoyl-dopamine en N-oleoyl-dopamine. TRPV1 staat bekend om zijn rol bij de overdracht van neuropathische (inflammatoire) pijn.

Tegelijkertijd bemiddelt TRPV1 LTD in de hippocampus, en werkt 12-(S)-hydroperoxy eicosatetraeenzuur (12-(S)-HPETE), een endogene eicosanoïde die vrijkomt tijdens synaptische stimulatie, in op TRPV1-receptoren om trigger LTD [110].

Er wordt verondersteld dat eCB-gemedieerde LTP alleen wordt geïnduceerd wanneer een enorme stijging van Ca2+ wordt waargenomen en hoge niveaus van 2-AG worden geproduceerd (dat wil zeggen, na gelijktijdige activering van verschillende postsynaptische neurotransmitterreceptoren, TRPV1, VGCC) [100 ].

De waarnemingen dat2-AG en AEA verschillende vormen van plasticiteit bemiddelen met de betrokkenheid van CB1-, TRPV1- en mGluRs-receptoren, afhankelijk van het hersengebied, karakteriseren het eCB-systeem als een polymodale signaalintegrator die de diversificatie van synaptische plasticiteit in één enkel neuron mogelijk maakt [111].

De interferentie van NAE's en andere eCB-congeneren met enzymatische afbraak of endocannabinoïdesignalering suggereert hun rol bij het afstemmen van de activiteit van primaire eCB's. NAE's, monoacylglycerolen en bepaalde N-acyl-neurotransmitters concurreren met AEA of2-AG voor FAAH-gemedieerde afbraak, waardoor hun levensduur wordt verlengd [112] en hun vermogen om te interageren met cannabinoïdereceptoren.

Dit 'entourage-effect' van de niet-cannabinoïde2-acylglycerolen en NAE's kan dienen als een extra fijne regulator van de cannabinoïde-activiteit. Het algehele samenspel en metabolisme van endogene liganden van CB1/2, TRPV1, GPR55 en GPR18 is nu geïntegreerd in het ‘endocannabinoïdoom’ en laat zien dat dit systeem niet alleen een essentiële speler is in veel aspecten van gedrag, cognitie en geheugen, maar ook inherente beschermende mechanismen van het neuro-immuun-interface bemiddelt.

6. Door neuro-inflammatie geïnduceerde synaptopathie en neurodegeneratieve ziekten

Neuro-inflammatie is een veel voorkomend kenmerk van acute en chronische neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, virale infecties van het centrale zenuwstelsel, beroerte, paraneoplastische stoornissen, traumatisch hersenletsel en multiple sclerose.

Neuro-inflammatie wordt doorgaans gekenmerkt door de activering van immunocompetente gliacellen (microglia andastroglia), de afgifte van cytokines, prostaglandinen en reactieve zuurstofsoorten, de aantasting van de integriteit van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​en de daaruit voortvloeiende infiltratie van perifere immuuncellen.

6.1. Microglia

Microglia zijn residentiële aangeboren immuuncellen die primaire immuunbewaking en macrofaagachtige activiteiten van het centrale zenuwstelsel uitvoeren. In een niet-gestimuleerde toestand dragen microglia bij aan de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en handhaven ze de weefselhomeostase door neuronale overleving, celdood en synaptogenese te ondersteunen [113]. Microgliale cellen kunnen echter worden geactiveerd door verschillende pathologische stimuli tijdens infecties, hersentrauma, beroerte en neurodegeneratie [114].

Geactiveerde microglia worden gekenmerkt door verhoogde proliferatie en de productie en uitscheiding van een breed spectrum aan immuunmediatoren zoals cytokinen, chemokinen, prostaglandinen en reactieve zuurstoftussenproducten [115-118]. De productie van cytokinen en chemokinen kan de rekrutering van perifere leukocyten in de hersenen vergemakkelijken [119].

Tijdens neuro-inflammatie migreren geactiveerde microglia naar de plaats van verwonding of infectie en voeren cruciale immunologische functies uit, zoals fagocytose van binnendringende micro-organismen en verwijdering van dode of beschadigde cellen [120,121].

Chronische activering van microglia wordt echter over het algemeen beschouwd als schadelijk voor de neuronale gezondheid [122]. Als reactie op activering kunnen microglia polariseren naar een pro-inflammatoir M1-fenotype of een ontstekingsremmend M2-fenotype, hoewel bekend is dat microgliale activeringstoestanden ernstiger zijn. complex [123].

Verschillende stimuli induceren de klassieke M1-activeringstoestand van microglia zoals LPS, interferon (IFN), amyloïde (A) en -synucleïne [118,124-126]. Toll-like receptor 4 (TLR4), een lid van de patroonherkenningsreceptorfamilie, bemiddelt aangeboren immuniteit en komt overvloedig tot expressie in microglia [127]. TLR4-afhankelijke microgliale activering is waargenomen bij verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD) [128,129].

Bovendien is TLR4 ook verantwoordelijk voor chronische neuro-inflammatie na een beroerte en ruggenmergletsel, leidend tot hersenbeschadiging [130]. TLR4 kan worden geactiveerd door meerdere pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's), zoals LPS, dat een belangrijk onderdeel is van het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën [130].

LPS is een van de meest uitgebreid bestudeerde TLR4-liganden om het mechanisme van microgliale activering bij neurodegeneratie te begrijpen [127]. Naast de bovengenoemde pro-inflammatoire respons neemt microgliacan ook een ontstekingsremmend M2-fenotype aan.

Nadat M1-microglia binnendringende organismen aanvallen om weefselschade te beperken, zijn ontstekingsremmende M2-microglia betrokken bij fagocytose van celresten en wondgenezing [123]. Een ander meer immunosuppressief fenotype wordt geïnduceerd door de cytokines IL-10 en TGF-, of door apoptotische cellen [123]. Microglia zijn een cruciale bron van AEA en 2-AG onder basale omstandigheden en tijdens neuro-inflammatie [75– 77].

Wanneer ze worden gestimuleerd met ATP (vrijgemaakt uit beschadigd weefsel), produceren microglia zelf 2-AG [77].

De expressie van de CB2-receptor wordt opgereguleerd in microglia die worden gestimuleerd met pro-inflammatoire cytokines [131], wat wijst op een significante rol van CB2 bij de regulatie van neuro-inflammatoire toestanden. Verder werd aangetoond dat 2-AG en PEA microgliale cellen beïnvloeden en leiden tot een afname van het aantal beschadigde neuronen na excitotoxische laesies in organotypische hippocampale slice-culturen.

2-AG activeerde de abnormale cannabidiol (ABN-CBD)-receptor en PEA bleek neuroprotectie te bemiddelen via PPAR- [132]. Er is ook aangetoond dat de CB2-agonist AM1241 de activering van microglia verzwakt door de expressie van het induceerbare stikstofoxidesynthase te verminderen en hun fenotype te verschuiven van M1 naar M2 [133].

Microglia scannen voortdurend hun omgeving en kunnen vanwege de lange processen die op synapsen zijn gericht de functionele status van synapsen monitoren en erop reageren.

Microglia dragen bij aan de rijping van het neuronale circuit en zijn betrokken bij zowel de inductie als de eliminatie van synapsen.

Tijdens neuro-inflammatie kan langdurige activering van microgliale cellen die worden aangetrokken door laesieplaatsen neuronale schade verergeren. Er wordt verwacht dat 2-AG, geproduceerd door overgestimuleerde neuronen, microgliale migratie [76] en proliferatie [134] induceert.

6.2. Astrocyten

Astrocyten zijn de grootste en meest voorkomende groep gliacellen in het CZS en spelen een cruciale rol bij het reguleren van de homeostase van het CZS, synaptische transmissie en plasticiteit, en neuroprotectieve effecten. Glia reageert op neuronale activiteit met de verhoging van hun interne Ca2+-concentratie, wat de afgifte van mediatoren van gliale oorsprong teweegbrengt.

De term 'tripartiete synaps' beschrijft de bidirectionele communicatie tussen astrocyten en neuronen, waarbij nabijgelegen astrocyten reageren op synaptische activiteit en, omgekeerd, de synaptische transmissie en plasticiteit reguleren [135].

Perisynaptische Schwann-cellen en synaptisch geassocieerde astrocyten worden gezien als integrale modulerende elementen van tripartiete synapsen. CB1-activering in astrocyten versterkt de Ca2+-instroom en bevordert de afgifte van gliotransmitters, zoals glutamaat (gliotransmissie), die de doelrespons op pre- en postsynaptische niveaus moduleren. locaties [24].

Aantasting van het ruimtelijk werkgeheugen en in vivo langetermijndepressie (LTD) van de synaptische kracht bij CA{1}}CA1-synapsen in de hippocampus, geïnduceerd door acute blootstelling aan exogene cannabinoïden, is te wijten aan de activering van astrogliale CB1 en wordt geassocieerd met astroglia-afhankelijke hippocampus LTD [136].

Vanwege hun nabijheid tot bloedvaten en andere cellen in het centrale zenuwstelsel, zoals neuronen, microglia en oligodendrocyten, spelen astrocyten een cruciale rol bij het onderhoud en de permeabiliteit van de BBB. Bovendien zijn astrocyten betrokken bij het moduleren van de aangeboren immuunrespons door ontstekingsfactoren te reguleren, zoals cytokinen, chemokinen, complementfragmenten, reactieve zuurstof of reactieve stikstofsoorten.

Disfunctionele astrocyten lijken echter een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan ​​van neurodegeneratieve ziekten zoals AD en ALS (besproken in [137]). Astrocyten worden geactiveerd of gereactiveerd tijdens verschillende pathologische aandoeningen zoals beroerte, trauma, tumorgroei en neurodegeneratieve ziekten. Volgens de M1/M2-fenotypeclassificatie van microglia en macrofagen kan neuro-inflammatie twee typen reactieve astrocyten induceren, genaamd A1 en A2 [138].

In A1-reactieve astrocyten wordt de pro-inflammatoire NF-KB-route opgereguleerd, wat leidt tot het vrijkomen van complementfactoren [139] die destructief zijn voor synapsen en voor de uitscheiding van neurotoxinen en pro- en ontstekingsremmende mediatoren zoals PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- en TGF-, respectievelijk [140–142].

In reactieve astrocyten van A2 is verhoogde STAT3-activiteit waargenomen [143]. Bovendien kunnen A2-reactieve astrocyten veel neurotrofe factoren opreguleren, zoals trombospondines [144] en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) [145,146], die de overleving en groei van neuronen of synaptisch herstel bevorderen. bron van ECB's.

Er is aangetoond dat astrocyten het potentieel hebben om 2-AG te produceren als reactie op ATP [147], endotheline [148] en CB1-receptoractivering [75,149]. Bovendien is de uitscheiding van AEA, homo-gamma-linolenylethanolamide (HEA) en docosatetraenoylethanolamide (DEA) door geactiveerde muizenastrocyten bevestigd [75].

Merk op dat niet alleen microgliale cannabinoïdereceptoren, maar ook astrogliale CB1- en CB2-receptoren een cruciale rol spelen in de reactie op neuro-inflammatie [33]. Activering van astrogliale CB1-receptoren beschermt tegen door ceramide geïnduceerde oxidatieve stress en apoptose [150,151] en activering van zowel CB1- als CB2-receptoren lijkt de door LPS geïnduceerde afgifte van stikstofmonoxide (NO) door gekweekte astrocyten te voorkomen [152].

Dienovereenkomstig is aangetoond dat 2-AG de glutaminesynthase-expressie in astrocyten op een MAPK-afhankelijke manier in stand houdt en zo astrocyten beschermt tegen blootstelling aan LPS [153].

2-AG lijkt ook de astrocytische productie van chondroïtinesulfaat-proteoglycaan te verminderen, dat zich ophoopt in MS-laesies en vermoedelijk verband houdt met het onvermogen om te regenereren, waardoor de differentiatie van oligodendrocytvoorlopercellen en neuronale groei wordt belemmerd [154].

Bovendien beschermt 2-AG astrocyten die worden blootgesteld aan zuurstof-glucosedeprivatie door een blokkade van NDRG2-signalering en STAT3-fosforylering [155]. 2-Er is aangetoond dat AG en PEA de door amyloïd geïnduceerde activatie van astrocyten verzwakken en dat PEA de 2-AG-productie in astrocyten verhoogt [156–158]. Er wordt ook gesuggereerd dat PEA de neuronale overleving verbetert door mogelijk reactieve astrogliose tegen te gaan [159,160].

Bij PEA- en OEA-gemedieerde remming van astrocytenactivatie lijkt PPAR- betrokken te zijn [161,162]. Bovendien is aangetoond dat AEA de afgifte van glutamaat opwekt via astrocytische CB1-receptoractivering in de kern van de nucleus accumbens bij ratten [163].

Astrocyten geïsoleerd uit muizen met acute experimentele auto-immuunencefalomyelitis (EAE) vertoonden reducties in alle met het endocannabinoïdemetabolisme geassocieerde genen, behalve Faah, dat bleef bestaan ​​bij chronische ziekten en geassocieerd was met verlaagde Cnr1-transcriptniveaus, zowel in de acute fase als in de herstelfase [164].

Astrocytisch lijkt samen met neuronale MAGL verantwoordelijk te zijn voor het omzetten van 2-AG in prostaglandinen en beschermt zo het zenuwstelsel tegen overmatige activatie van de CB1-receptor [165].

6.3. Cytokinen betrokken bij neuro-inflammatie

Naast microglia en astrocyten kunnen endotheelcellen en andere gliacellen cytokinen en chemokinen produceren. Veel voorkomende cytokinen die worden geproduceerd als reactie op hersenletsel of tijdens neurodegeneratieve ziekten die neuronale cytotoxiciteit kunnen veroorzaken, zijn IL-6,IL-1 en TNF- [166]. Bovendien leidt aanhoudende afgifte van deze cytokinen tot een aangetaste BBB [167].

Vervolgens kunnen perifere immuuncellen zoals macrofagen, neutrofielen, monocyten, T-cellen en B-cellen naar de hersenen migreren. Dit proces verergert en draagt ​​bij aan chronische neuro-inflammatie en neurodegeneratie.

Na traumatisch hersenletsel induceert IL-1 bijvoorbeeld neuronale apoptose, BBB-afbraak en rekrutering van immuuncellen, evenals de productie van pro-inflammatoire mediatoren [168]. Bovendien wordt tijdens ruggenmergletsel de uitscheiding van pro-inflammatoire mediatoren, waaronder IL-1, induceerbare stikstofmonoxidesynthase (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 en TNF- wordt gevolgd door de activering van lokale microglia en het aantrekken van verschillende immuuncellen, zoals naïeve uit beenmerg afkomstige macrofagen [169].

Bij infiltratie van de beschadigde plek ondergaan macrofagen een fenotype-omschakeling van M2-fenotype naar M1--achtig fenotype. Opmerkelijk is dat normale veroudering vaak wordt geassocieerd met een verhoogd aantal geactiveerde microglia in de hersenen die betrokken zijn bij veranderde synaptische plasticiteitsmechanismen in de hippocampus, waaronder LTP, en daardoor de geheugenprestaties verminderen [170].

Bovendien vertonen oudere hersenen een homeostatische onbalans tussen ontstekingsremmende en pro-inflammatoire cytokines, waardoor het risico op neurodegeneratieve ziekten zoals AD toeneemt.

Hoewel de pro-inflammatoire cytokines celdood en weefselschade kunnen veroorzaken, zijn ze ook betrokken bij weefselherstel [171]. TNF veroorzaakt bijvoorbeeld in een vroeg stadium neurotoxiciteit, maar draagt ​​bij aan de weefselgroei in latere stadia van neuro-inflammatie.

Verschillende onderzoeken hebben de regulerende effecten van de ECS op neuro-inflammatoire aandoeningen benadrukt door de productie van cytokines te moduleren. Zo werd bijvoorbeeld aangetoond dat 2-AG de overexpressie van TNF-, IL-1 en iNOS voorkomt in een muizenmodel van SO2-geïnduceerde hersenontsteking [172].

MAGL-deficiëntie die leidde tot verhoogde 2-AG-niveaus verlaagde ook de PGE2- en pro-inflammatoire cytokineniveaus in de hersenen na toediening van perifere LPS bij muizen [173].

Selectieve farmacologische remming van ABHD6 verminderde de productie van cytokine en chemokine in een muizenmodel van neuropathische pijn [174], en de MAGL-remmer CPD-4645 verminderde de IL-1 en IL-6 hersenniveaus aanzienlijk na systemische LPS-uitdaging [ 175].

De FAAH-remmer URB597 verzwakte verhoogde TNF- en IL-1-niveaus in de hippocampi van oude muizen [176] en verlaagde Iba-1, TNF-, IL-6 en monocyt chemoattractant eiwit{{ 7}} (MCP-1) ​​niveaus in de hippocampus van aan ethanol blootgestelde ratten [177].

De FAAH-remmer PF3845 verhoogde de niveaus van AEA, OEA en PEA in de frontale cortex en hippocampus van ratten [178]. Bovendien was deze toename in FAAH-substraatniveaus geassocieerd met een robuuste verzwakking van de TNF-, IL-6 en IL-1 niveaus in de prefrontale cortex.

Er is aangetoond dat PEA pro-inflammatoire cytokines vermindert na traumatisch ruggenmerg [179] en hersenletsel [180,181], in een model van heupzenuwverbrijzeling [182], in modellen voor de ziekte van Parkinson [183,184] en bij MS-patiënten [185]. Verder verlaagde OEA-toediening de plasma- en hersen-TNF-niveaus aanzienlijk na LPS-toepassing [186] en onlangs werd aangetoond dat SEA verhoogde TNF- en TGF- 1-niveaus in de prefrontalcortex van LPS-geprovoceerde muizen onderdrukt [47].CB2-receptoragonisme Er is aangetoond dat het de hersenniveaus van pro-inflammatoire cytokines verlaagt die worden geïnduceerd door LPS-toepassing [187], intracerebrale bloedingen [188] of chirurgie [189], evenals in een model van PD [190].

Tegelijkertijd verminderden de CB1-receptor-inverse agonist SR141716A (rimonabant) en de CB2-receptor-antagonist SR144528 de LPS-geïnduceerde IL-1-productie in de hersenen aanzienlijk [191] terwijl van SR141716A ook werd aangetoond dat het de pro-inflammatoire cytokines verhoogt in een EAE-model. [192]. Het neuroprotectieve effect van SR141716A werd aangetoond in het retinale degeneratiemodel [193] en permanente fototrombotische cerebrale ischemie [194].

Deze bevindingen geven aan dat manipulatie van CB1- of CB2-receptoren therapeutische waarde kan hebben bij neuro-inflammatie; Vanwege de complexiteit van de ECS moet dit concept echter zorgvuldig worden overwogen.

For more information:1950477648nn@gmail.com