Interleukinen, chemokinen en tumornecrosefactor-superfamilieliganden in de pathogenese van West-Nijlvirusinfectie

Abstract: West-Nijlvirus (WNV) is een door muggen overgebrachte ziekteverwekker die bij gevoelige gastheren kan leiden tot encefalitis en de dood. Cytokinen spelen een cruciale rol bij ontstekingen en immuniteit als reactie op WNV-infectie. Muizenmodellen leveren bewijs dat sommige cytokines bescherming bieden tegen acute WNV-infectie en helpen bij de virale klaring, terwijl andere een veelzijdige rol spelen bij WNV-neuropathie en immuungemedieerde weefselschade. Dit artikel heeft tot doel een actueel overzicht te geven van cytokine-expressiepatronen in menselijke en experimentele diermodellen van WNV-infecties. Hier schetsen we de superfamilieliganden van interleukinen, chemokinen en tumornecrosefactoren die geassocieerd zijn met WNV-infectie en pathogenese en beschrijven we de complexe rollen die ze spelen bij het bemiddelen in zowel bescherming als pathologie van het centrale zenuwstelsel tijdens of na virusklaring. Door de rol van deze cytokines tijdens WNV-neuro-invasieve infectie te begrijpen, kunnen we behandelingsopties ontwikkelen die gericht zijn op het moduleren van deze immuunmoleculen om neuro-inflammatie te verminderen en de resultaten voor de patiënt te verbeteren.

Trefwoorden: West-Nijlvirus; cytokinen; interleukinen; chemokinen; liganden van de superfamilie van tumornecrosefactor; infectiemodel

Chinees kruid cistanche plant-Antitumor

1. Inleiding

West-Nijlvirus (WNV) is een positief-sense, enkelstrengs RNA-virus dat behoort tot het Japanse encefalitis serocomplex, geslacht Flavivirus, familie Flaviviridae [1]. De levenscyclus omvat voornamelijk vogels en muggen, terwijl mensen, paarden en andere gewervelde dieren als incidentele gastheren worden beschouwd [2]. Het WNV-genoom wordt vertaald in een enkel polypeptide en co- en post-translationeel verwerkt tot tien eiwitten: drie structurele (capside C, membraanvoorloper prM en envelop E), die het virion vormen; zeven niet-structurele eiwitten (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B en NS5) die betrokken zijn bij de virale replicatiecyclus, het ontwijken van aangeboren immuniteit van de gastheer en WNV-pathogenese [3]; en één peptide 2K, dat een rol speelt bij het herschikken van cytoplasmatische membranen en Golgi-transport van het NS4A-eiwit [4]. De gevoeligheid voor WNV is zeer variabel onder de gastheren [5]. De meerderheid van de WNV-infecties bij mensen is asymptomatisch of mild en manifesteert zich met hoofdpijn, zwakte en/of koorts [6]. Een klein percentage van de met WNV geïnfecteerde patiënten (minder dan 1% [7]) zal echter een neuro-invasieve ziekte ontwikkelen, waaronder meningitis, encefalitis of acute slappe verlamming, bij wie de dood in 10-30% van de gevallen optreedt [8,9]. . Fysieke en neurocognitieve gevolgen op lange termijn, waaronder zwakte, vermoeidheid, spierpijn, geheugen- of gehoorverlies, depressie en motorische disfunctie, kunnen ook voorkomen bij 30 tot 60% van de patiënten die een klinische ziekte ontwikkelen [9-11]. Hoewel het momenteel wordt beschouwd als een zoönotische ziekte met de hoogste prioriteit voor de Amerikaanse bevolking [12], zijn er geen standaardbehandelingsrichtlijnen buiten de ondersteunende zorg, noch is er een door de FDA goedgekeurd medicijn of vaccin beschikbaar voor de behandeling of preventie van WNV-neuro-invasieve ziekte. respectievelijk [8]. WNV-pathogenese wordt gekenmerkt door drie fasen: (1) een vroege fase van huidinfectie en verspreiding naar de lokale afvoerende lymfeklieren na een beet van een geïnfecteerde mug, (2) virale verspreiding naar perifere organen, en (3) invasie van de centrale organen. zenuwstelsel (CZS) [13]. Om de invasie van WNV te bestrijden, mobiliseert de zoogdiergastheer drie verdedigingslinies: de huid en de aangeboren immuniteit in de vroege fase, gevolgd door de adaptieve (humorale en cellulaire) immuniteit in latere stadia [13,14]. Cytokinen zijn signaaleiwitten die door veel immuun- en niet-immuuncellen van zoogdieren tot expressie worden gebracht (Figuur 1). Hun inductie en regulatie zijn nauw verbonden met WNV-replicatie tijdens de vroege fase van infectie [15-20]. Hoewel ze betrokken zijn bij alle drie de verdedigingslinies tegen WNV, dragen ze ook bij aan immuungemedieerde weefselschade in de hersenen. Van deze cytokinen zijn interleukinen (IL's), chemokinen en liganden van de tumornecrosefactor-superfamilie (TNFSF) belangrijke spelers in de immuniteit tegen WNV, zoals blijkt uit transcriptoomprofilering van met WNV geïnfecteerde cellen en weefsels met behulp van DNA-microarrays of RNA-sequencing [21]. Verschillende reviews hebben licht geworpen op hun rol bij flavivirale infecties in het algemeen [22-24] en bij specifieke flavivirale ziekten, waaronder dengue [25,26] en Zika [27] virussen. Nauw verwante flavivirussen lokken verschillende immuunmodulatieprofielen uit in hun gastheren [28-30] en antagoneren op verschillende manieren antivirale routes [31]; de pathogenese van WNV lijkt echter unieke aspecten te hebben vergeleken met andere neurotrope virussen [28,32], die in dit overzicht zullen worden besproken. Daarom is het belangrijk om de rol van cytokines in de specifieke context van WNV-infectie aan te pakken.

Figuur 1. Cellulaire doelwitten van het West-Nijlvirus en overeenkomstige cytokinerespons bij zoogdieren. De illustratie is gemaakt in Biorender.com. Afkortingen: BAFF: B-celactiverende factor; FasL: Fas-ligand; TNF-: tumornecrosefactor - TRAIL: TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de immuunrespons van de gastheer, aangedreven door cytokines, een cruciale rol speelt in de pathogenese van WNV en de uitkomst van de ziekte. Ten eerste ondersteunen klinische gegevens dat diverse cytokineprofielen, afhankelijk van het geslacht [33], de gezondheidstoestand [34] en menselijke polymorfismen in deze immuuncoderende genen [35-37] correleren met verschillende uitkomsten van de infectie, waardoor het gebruik ervan wordt gestimuleerd. van gerelateerde biomarkers om de ernst van WNV-ziekte in een klinische setting te voorspellen [33]. Ten tweede heeft het gebruik van cytokines als agonisten of het blokkeren van hun effecten via farmaceutische of genetische middelen in muizenmodellen hun vermogen aangetoond om WNV-geassocieerde ziektefenotypes volledig te veranderen [16,38-49]. Daarom kan een beter begrip van de deelname van cytokines aan de pathogenese van WNV niet alleen helpen bij het optimaliseren van de diagnose en prognose, maar ook als leidraad voor onderzoek naar immuunmodulerende strategieën om WNV-geïnduceerde neurologische ziekten te behandelen. In deze review vatten we de bevindingen samen uit klinische onderzoeken en experimenten die de afgelopen twintig jaar zijn uitgevoerd met behulp van in vitro en in vivo WNV-infectiemodellen om IL's, chemokinen en TNFSF-liganden te recapituleren die deelnemen aan WNV-infectie. WNV-pathogenese, en kandidaten identificeren die verder onderzoek nodig hebben om hun relevantie als therapeutische doelen te ondermijnen.

Voordelen van cistanche tubulosa-Antitumor

2. Interleukinen (IL's) bij WNV-infectie

IL's zijn eiwitten die de celgroei, differentiatie en activering moduleren tijdens antivirale respons [50]. WNV induceert de afgifte van ten minste 22 IL's in zoogdiergastheren (Tabel S1). Tot op heden zijn IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 en IL{{ 9}} zijn direct onderzocht (tabel 1), terwijl er weinig informatie beschikbaar is over de resterende IL's die betrokken zijn bij de immuunrespons op WNV-infectie. Tabel 1. Samenvatting van interleukinen, chemokinen, chemokinereceptoren en tumornecrosefactorliganden die worden geactiveerd na infectie met het West-Nijlvirus (WNV), waarvan de pathogenese in muizenmodellen in vivo is bestudeerd.

2.1. Interleukine-1 familie

Momenteel worden 11 cytokinen beschouwd als leden van de IL-1-familie: IL-1 , IL-1 , de IL-1-receptorantagonist [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, en IL-38 [113.114]. Onder hen IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 Het is bekend dat IL-18 [117] en IL-33 [118] vrijkomen als reactie op een WNV-infectie.

IL-1 is een uiterst krachtig inflammatoir cytokine, getriggerd als reactie op WNV-infectie, zowel in vitro als in vivo, in de periferie en het centrale zenuwstelsel (Tabel S1). De rol van IL-1 bij WNV-infectie is voornamelijk bestudeerd via muizenmodellen die deficiënt zijn in IL-1R1 en niet in staat zijn te reageren op IL-1 , IL-1 of IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. IL-1R1-signalering verleende bescherming aan muizen tegen WNV-ziekte en sterfte [16]. Tijdens vroege WNV-encefalitis controleerde IL-1R1 de virale replicatie en daaropvolgende apoptose in neuronen [16,115]. Verder controleerde IL-1 de infiltratie van leukocyten en T-celreacties in het centrale zenuwstelsel [54,66,115] en remde het de ontsteking door pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF- en IL-6 [16] en chemokinen, zoals CCL2 en CCL5 [16,51,54]. Intracraniale injectie van WNV in wildtype C57BL/6-muizen leidde tot paradoxale resultaten met betrekking tot het directe effect van IL-1 op virale replicatie in de hersenen. Terwijl IL-1 in sommige onderzoeken geen directe invloed had op de virale replicatie binnen het CZS [51,53,115], bleek IL-1 in een ander onderzoek [16] de intrinsieke virusbeperking van het CZS te bemiddelen. De verschillen tussen deze onderzoeken, ondanks het gebruik van hetzelfde infectiemodel, kunnen gedeeltelijk worden verklaard door de verschillen in de virusstammen die worden gebruikt om de muizen te infecteren. De pro-inflammatoire IL-1 en anti-inflammatoire IL-1ra-cytokine-expressiepatronen en -rollen tijdens WNV-infectie zijn nog steeds niet duidelijk. In menselijke sera was de expressie van IL-1ra variabel bij met WNV geïnfecteerde presymptomatische en asymptomatische donoren [29], maar werd verhoogd tijdens acute WNV-infectie [16,34]. Hoewel nog geen onderzoek bij mensen IL-1-regulatie tijdens natuurlijke WNV-infectie heeft gerapporteerd, varieert de IL-1-modulatie tijdens WNV-infectie tussen onderzoeken met experimentele modellen (Tabel S1). IL-1 speelt een sleutelrol bij vroege, acute en ernstige WNV-pathogenese. IL-1 is inderdaad een van de eerste cytokines die wordt gedetecteerd na een geïnfecteerde muggenbeet in muizenmodellen [22,62,119]. Verder zorgt deze cytokine-gemedieerde epidermale dendritische cel (DC) en Langerhans-celmigratie van de epidermis naar de lokale drainerende lymfeklieren [22,62,119]. In muizenhersenen werd IL-1 uitgescheiden tijdens de acute fase, voornamelijk door infiltrerende/residente macrofagen [54,63], en zelfs later tijdens herstel, voornamelijk door astrocyten [63]. Huidig ​​bewijs toont aan dat IL-1 een dubbele rol speelt bij door WNV geïnduceerde ziekten: beschermend tijdens de acute fase en neurologische gevolgen op de lange termijn. Muizen hebben een tekort aan zowel IL-1-signalering als apoptose-geassocieerd vlekachtig eiwit dat het C-terminale caspase-rekruteringsdomein (ASC) bevat, dat caspase-1-afhankelijke in-inflammasoomactivatie en IL{{76} induceert } productie, bleken de virale titers van WNV en de ernst van de ziekte te verhogen, specifiek in het centrale zenuwstelsel [16,51]. Verder was bij mensen met een voorgeschiedenis van asymptomatische of ernstige WNV-infectie een verminderde IL-1-inductie in hun mononucleaire cellen en macrofagen in het perifere bloed een kenmerk van een ernstige ziekte [94]. Bij bloeddonoren die na routinematige bloedscreening positief testten op WNV-RNA, werd IL-1 gedurende zes maanden na hun eerste bloeddonatie opgereguleerd in het plasma en omgekeerd gecorreleerd met WNV-RNA-ladingen [16]. Bij muizen kan een dergelijke aanhoudende overexpressie van IL-1, specifiek geïnduceerd door de NOD-achtige receptor-pyrine-bevattende eiwitten 3 (NLRP3) inflammasoomsplitsing in astrocyten na de herstelperiode van WNV-encefalitis [16,22,63,119], resulteerde in gebrekkig ruimtelijk leren en synaptisch herstel [53,63]. Onjuiste NLRP3-ontstekingsactivatie en IL-1-secretie in de hersenen worden momenteel dus beschouwd als een plausibel mechanisme voor de ontwikkeling van neurologische gevolgen op de lange termijn na een WNV-infectie [120]. IL-18 is ook een pro-inflammatoir cytokine dat wordt geproduceerd na ontstekingsactivatie [121,122]. WNV-infectie van menselijke primaire monocyt-afgeleide DC's of getransformeerde menselijke neuroblastoomcellijnen (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) verhoogde de IL-18-productie niet [52,117]. IL-18 werd echter opgereguleerd in milt- en longweefsels van met WNV geïnfecteerde muizen [76]. Er wordt gesuggereerd dat IL-18 de immunopathogenese van DENV [123] bevordert, maar er zijn nog geen onderzoeken uitgevoerd om dit tijdens WNV-infectie te testen. Een ander lid van de IL-1-familie, IL-33, werd opgereguleerd in miltmacrofagen van met WNV geïnfecteerde muizen [118]. IL-33-signalering via de ST2-receptor kan pro-inflammatoire en anti-inflammatoire reacties veroorzaken [124,125]. Over het algemeen wordt IL-33 bij virale infecties beschouwd als een beschermend middel door het versterken van de CD8+ T-celreacties [126] en het verzwakken van virale encefalitis door de iNOS-expressie in het centrale zenuwstelsel te downreguleren [127].

Daarom zou het bevorderen van de activiteit of productie van dit cytokine tijdens WNV-infectie, met dit inzicht, therapeutische voordelen kunnen bieden. Er is meer werk nodig om de functies van dit cytokine in de context van WNV-infectie te onderzoeken.

Superman kruiden cistanche – Anti-ontstekingsremmend

2.2. Interleukine 6 Familie

IL-6 is een pleiotroop cytokine dat betrokken is bij veel biologische processen, waaronder immuunreacties, hematopoëse, botmetabolisme en embryonale ontwikkeling [128]. Het is een van de belangrijkste cytokines tijdens virale infectie [129], en onderzoeken met verschillende experimentele modellen beschrijven IL-6-veranderingen tijdens WNV-infectie (Tabel S1). Studies naar menselijke cytokines na een WNV-infectie duiden sterk op een belangrijke rol voor IL-6. Acute infectie bij mensen zou een hoge synthese van IL-6 in het hersenvocht [130] en het serum [130,131] van patiënten met WNV-koorts en WNV-neuro-invasieve ziekte kunnen veroorzaken. Verder waren in een ander onderzoek de IL-6-niveaus in het serum lager bij gezonde viremische individuen vergeleken met niet-geïnfecteerde individuen vóór en na IgM-seroconversie [124]. Er is melding gemaakt van langdurige expressie van IL-6 in het serum van personen die ernstige langdurige vermoeidheid ervaren na een symptomatische WNV-infectie [132]; Er zijn echter nog geen onderzoeken uitgevoerd om het causale verband tussen IL-6-niveaus en de ernst van de WNV-geassocieerde ziekte bij mensen te ondersteunen. Een enkele in vivo studie onderzocht de betrokkenheid van IL-6 bij WNV-infectie [67] en beschreef dat, wanneer geïnfecteerd met WNV, IL-6--deficiënte muizen vergelijkbare sterftecijfers vertoonden als wildtype muizen [67] . Verder onderzoek is nodig om te verduidelijken of dit te wijten is aan een ondergeschikte rol van dit cytokine bij WNV-infectie of aan de specifieke experimentele omstandigheden die in dit onderzoek zijn gebruikt.

2.3. Interleukine 17 Familie

Momenteel vertegenwoordigen zes ontstekingscytokinen de IL-17-familie, namelijk IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E, en IL-17F [133]. Hiervan wordt IL-17A, een pro-inflammatoir cytokine, in vitro [43] en in vivo [43,76,85] opgereguleerd na WNV-infectie (Tabel S1). Bij mensen werden, bij afwezigheid van symptomen, verhoogde IL-17-niveaus gevonden bij WNV-geïnfecteerde individuen vergeleken met niveaus van niet-geïnfecteerde bloeddonoren [29]. Integendeel, zeer lage serumspiegels van IL-17A, evenals de volledige afwezigheid van IL-17A-expressie in het hersenvocht [130], werden gevonden bij patiënten met koorts en bij patiënten met een neuro-invasieve ziekte. Bij vier serologisch bevestigde WNV-patiënten met aanhoudende postinfectieuze symptomen kon geen toename in IL-17 worden gedetecteerd [125]. Deze bevindingen, die een verband suggereren tussen IL-17A-expressie en een gunstig resultaat van menselijke WNV-infectie, worden ondersteund door een in vivo onderzoek bij muizen, waarin ze ontdekten dat IL-17A de klaring van WNV vergemakkelijkte door het induceren van expressie van cytotoxische mediatorgenen en bevordering van CD8+ T-celcytotoxiciteit [43].

2.4. Interleukine 12 familie

De IL-12-familie bestaat uit vier leden: IL-12, IL-23, IL-27 en IL-35 [134], waaronder IL{{6 }} en IL-23 worden in vivo opgereguleerd na WNV-infectie (Tabel S1). IL-12 is samengesteld uit twee covalent gekoppelde subeenheden, p40 en p35, die ontstaan ​​in combinatie met het bioactieve IL-12p70 [134]. IL-23 omvat ook twee subeenheden, p19 en p40, en de laatste wordt gedeeld met IL-12 [134]. Momenteel zijn er geen onderzoeken bij mensen die veranderingen in IL-23 na een WNV-infectie hebben aangetoond, maar er werd gemeld dat IL-12 in hoge mate tot expressie kwam bij presymptomatische en asymptomatische met WNV geïnfecteerde bloeddonoren [29] en onveranderd bij symptomatische met WNV geïnfecteerde bloeddonoren. bloeddonoren tijdens de vroege fase van de infectie [34]. Cytokineanalyses bij met WNV geïnfecteerde individuen bevestigden dat IL-12p70 maanden [132] en zelfs jaren [135] na infectie tot overexpressie kon komen in het serum. Muizen die een tekort hadden aan individuele subeenheden van IL-12 (p35) IL-23 (p19) of de gedeelde p40-subeenheid werden gebruikt om de specifieke rol van elke cytokine te bepalen. Dieren met een tekort aan IL-12p40 of IL-23p19, maar niet aan IL-12p35, hadden een verminderde toevoer van leukocyten naar de hersenen en een hogere sterfte, wat het belang van IL onderstreept-23 in beschermende immuuncelinfiltratie en homing tijdens de acute fase van infectie [82].

Meer onderzoek is nodig om licht te werpen op de deelname van deze cytokines tijdens de herstelfase van een WNV-infectie.

2.5. Interleukine 10 Familie

De IL-10 familie van cytokinen bevat IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 en IL-29 [114], waaronder de expressie van IL-10 en IL-22 worden opgereguleerd in modellen van WNV-infectie (Tabel S1). Er werden verhoogde niveaus van IL-10 gedetecteerd in het plasma van acute, viremische [124], asymptomatische bloeddonoren met de diagnose WNV [29]. Er werd echter geen significant verschil gevonden in de IL-10 in serum [130,131] en CSF [130] monsters van patiënten met WNV-koorts en WNV-neuro-invasieve ziekte [130]. Genetische of farmacologische blokkade van IL-10-signalering hielp de overleving te vergroten na dodelijke WNV-uitdaging bij muizen [79], en aanvullende onderzoeken bevestigen een pathogene rol van IL-10 bij acute WNV-infectie. Ten eerste resulteerde eerdere sensibilisatie voor speekseleiwitten, afgegeven door meerdere A. aegypti-beten, in een verhoogde IL-10-expressie geassocieerd met een verergerde ziekte [136]. Ten tweede correleerde een verminderde IL-10-productie bij muizen die waren geïnfecteerd met een van een hamster afkomstige WNV-stam met een lagere frequentie van viruspersistentie in de milt vergeleken met die van met WNV NY99-geïnfecteerde muizen [78]. Het enige onderzoek naar IL-22 beschreef een minimaal effect in de periferie, maar muizen met een tekort aan IL-22 waren beter bestand tegen dodelijke WNV-infectie, en IL-22 bevorderde de vroege introductie van virussen - het transporteren van neutrofielen naar het centrale zenuwstelsel door chemotaxis te reguleren (voornamelijk via Cxcr2-signalering) bij de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​[42].

3. Chemokines bij WNV-infectie

Chemokines zijn chemotactische cytokines die zich binden aan G-eiwit-gekoppelde receptoren om de celbeweging te sturen tijdens homeostase en ontsteking [114]. Deze eiwitten zijn onderverdeeld in vier subfamilies: C chemokine, CC chemokine, CXC chemokine en CX3C chemokine, gebaseerd op het aantal en de positionering van geconserveerde N-terminale cysteïneresiduen [114]. Veranderingen in de expressie van chemokinen en hun receptoren zijn waargenomen als reactie op WNV-infectie in zoogdiermodellen (Tabel S2). Studies gericht op chemokinenreceptoren, waaronder Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 en Cx3cr1 in WNV-geïnfecteerde modellen hebben geholpen het belang van chemokinen op een tijd- en orgaanspecifieke manier te definiëren (Tabel 1). Elk van deze receptoren kan echter aan verschillende chemokinen worden gebonden, en er zijn tot nu toe weinig rapporten over de deelname van chemokinen aan WNV-infectie, waaronder CCL2, CCL7 en CXCL10 (Tabel 1). Het precieze belang van individuele chemokinen tijdens WNV-infectie vereist dus aanvullend onderzoek.

3.1. CC Chemokines

3.1.1. CCL2, CCL7 en CCL12 (Ccr2-agonisten)

Ccr2 en zijn liganden spelen een belangrijke rol bij de mobilisatie van monocyten onder inflammatoire omstandigheden [137], en ze kunnen worden geïnduceerd na experimentele WNV-infecties (Tabel S2). Ccr2-agonist CCL2 komt in hoge mate tot expressie tijdens menselijke WNV-infecties. De CCL2-genexpressie wordt opgereguleerd in de hersenweefsels van patiënten die bezwijken aan WNV-encefalomyelitis [56]. Dienovereenkomstig was de CCL2-productie significant verhoogd in het serum van met WNV geïnfecteerde patiënten [124], waarbij mannelijke bloeddonoren hogere niveaus van CCL2 hadden dan vrouwelijke bloeddonoren in de post-IgM-fase [33]. Verder werd een verhoging van CCL2 in de post-IgM-seroconversiefase geassocieerd met verbeterde symptoomresultaten na WNV-infectie [33,34]. Tijdens de WNV-infectie induceerde Ccr2-activering monocytose afhankelijk van CCL2 en CCL7, maar niet van CCL12, en beschermde muizen tegen dodelijke uitdaging, voornamelijk door het reguleren van de bloedmonocytniveaus [44]. CCL2-gemedieerde monocytenmigratie naar de geïnfecteerde dermis en de drainerende lymfeklier, evenals hun terugkeer van het bloed naar het beenmerg en hun differentiatie in DC's tijdens de vroege fase bij WNV-geïnfecteerde muizen [89]. CCL2 bemiddelde ook de accumulatie van inflammatoire monocyten in de hersenen, en hun differentiatie tot microglia verminderde de overleving, waardoor het een pathogene rol speelde bij WNV-encefalitis [90]. In een ander onderzoek waarbij muizenmodellen werden gebruikt, was CCL2 echter slechts gedeeltelijk betrokken bij de rekrutering van monocyten en speelde het geen centrale rol bij de overleving na dodelijke uitdaging [45]. Daarentegen resulteerde CCL7-deficiëntie in een verhoogde virale last in de hersenen, verhoogde sterfte en vertraagde migratie van neutrofielen en CD8+ T-cellen naar het centrale zenuwstelsel [45]. CCL7 was significant verlaagd bij mensen met een slechtere uitkomst vergeleken met mensen met een betere uitkomst in de post-IgM-fase [34]. Terwijl de rol van CCL2 in de pathogenese van WNV onopgelost blijft, lijkt CCL7 gunstige effecten te hebben, waardoor de uitkomst van WNV-infectie verbetert.

3.1.2. CCL3, CCL4 en CCL5 (Ccr5-agonisten)

CCR5 en de interactie ervan met chemokineliganden bemiddelen chemotactische activiteit in leukocyten en zijn betrokken bij hematopoëse en immuunrespons [138]. CCL3-, 4- en 5-chemokinen die binden aan de chemokinereceptor Ccr5 konden niet worden gedetecteerd in menselijke sera tijdens de vroege en late fasen van infectie [34,124] maar werden sterk geïnduceerd in het CZS van muizen na experimentele WNV-infectie (Tabel S2). Bij mensen zorgde Ccr5-deficiëntie niet voor een WNV-infectie, maar eenmaal geïnfecteerd konden patiënten bijzonder vatbaar zijn voor vroege en late klinische manifestaties als hun Ccr5-functie ontbrak of geblokkeerd was [35,36,139]. In lijn met deze bevindingen beschrijven studies bij muizen dat Ccr5-deficiëntie leidde tot verhoogde symptomatische ziekte en mortaliteit na subcutane infectie met WNV, hoewel Ccr5 niet nodig was voor celgemedieerde immuniteit in de periferie [32,93]. Met WNV geïnfecteerde Ccr5-/- muizen hadden een significant verminderd vermogen om antivirale mononucleaire cellen specifiek in hun met WNV geïnfecteerde hersenen te recruteren, een verhoogde BBB-permeabiliteit en verhoogde niveaus van Ccr5-liganden [32,93]. De individuele rollen van de Ccr5-liganden blijven onduidelijk, omdat er geen in vivo modellen zijn toegepast om hun bijdrage aan de WNV-pathogenese aan te pakken. Eén in vitro onderzoek beschreef dat inductie van CCL5 als reactie op WNV-infectie niet voldoende was om de transmigratie van leukocyten door de endotheellaag te bevorderen in een model van de BBB dat zowel endotheelcellen als astrocyten bevat [140].

3.1.3. CCL19 en CCL21 (Ccr7-agonisten)

Interacties tussen Ccr7 en zijn verwante liganden zijn betrokken bij de inductie van ontstekings- en T-celreacties [141]. WNV-infectie in muismodellen ondersteunt dat Ccr7 en de liganden CCL19 en CCL21 op genniveau kunnen worden opgereguleerd [64,76,110] en kunnen bijdragen aan de resistentie van de gastheer tegen WNV. Chemokinereceptor Ccr7 was essentieel voor overleving na een dodelijke WNV-uitdaging bij muizen [46]. Verder was Ccr7 nodig voor de infiltratie van myeloïde cellen in de lymfeklieren en beperkte het hun toegang tot de hersenen, wat hielp bij de virale klaring en het verminderen van de pathologische effecten van overmatige cytokineproductie [46].

3.2. CXC-chemokines

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Cxcr2-agonisten)

Cxcr2 speelt een niet-redundante rol bij het bemiddelen in de handel in neutrofielen, waarvan wordt gesuggereerd dat ze drager zijn van WNV in het bloed [49]. Muizen met een tekort aan Cxcr2 hadden een vergelijkbaar sterftecijfer als wildtype muizen, hoewel hun tijd tot overlijden vertraagd was [49]. Cxcr2 bindt aan CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 en CXCL8 [114], die allemaal worden gemoduleerd door WNV-infectie (Tabel S2). CXCL8 wordt opgereguleerd in met WNV geïnfecteerde primaire menselijke culturen [88] en cellijnen [18,52,57,75,88,98], evenals in hersen- en ruggenmergmonsters van experimenteel geïnfecteerde resusapen (Macaca mulatta) [77]. Genen geassocieerd met CXCL8-productie en opregulatie werden geïnduceerd bij witte Nieuw-Zeelandse konijnen (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 wordt ook in hoge concentraties gedetecteerd bij WNV-geïnfecteerde individuen [131,135]. Bovendien hadden patiënten met ernstigere symptomen tijdens de vroege fase van de infectie een significant hogere CXCL8-expressie in hun serum vergeleken met WNV-negatieve controles [34]. Deze bevindingen suggereren een belangrijke rol van dit cytokine in de pathogenese van natuurlijke infecties bij mensen. Toch hebben tot nu toe geen in vivo onderzoeken deze waarneming onderzocht. Dit kan worden verklaard door het ontbreken van echte CXCL8-homologen bij muizen [142], die momenteel de meest gebruikte diermodellen zijn om WNV-pathogenese te bestuderen.

Het gebruik van alternatieve WNV-infectiemodellen die een ortholoog CXCL8-gen hebben, zoals konijnen [70,143-146] en niet-menselijke primaten, [77,147] zal nodig zijn om dit probleem te omzeilen.

Wat doet cistanche – Anti-ontstekingsremmend

3.2.2. CXCL9 en CXCL10 (Cxcr3-liganden)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 maanden) na symptomatische WNV-infectie [132]. De transitie van CXCL10 van het aansturen van beschermende immuunreacties naar schadelijke immuunreacties vereist dus verder onderzoek als mogelijk therapeutisch doelwit.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4-ligand)

Cxcr4 is de meest tot expressie gebrachte chemokinereceptor en is betrokken bij celmigratie, hematopoëse en celhoming [148]. Veranderingen in de expressie van Cxcr4 en zijn canonieke liganden CXCL12 kunnen worden geïnduceerd na experimentele WNV-infectie (Tabel S2), terwijl hun expressiepatronen bij WNV-geïnfecteerde patiënten nog steeds onduidelijk zijn. Huidig ​​bewijs uit experimentele infecties suggereert dat CXCL12 de WNV-neurospathogenese bevordert. CXCL12-expressie, die werd gemedieerd door IL-1 in de microvasculatuur van het CZS [54], beperkte de toegang van T-cellen tot de BBB en voorkwam dat virusspecifieke CD8+ T-cellen WNV in het CZS-parenchym opruimden, resulterend in verhoogde mortaliteit in een muizenmodel van infectie [100].

Cistanche deserticola – Ontstekingsremmend

Klik hier om de Cistanche-producten te bekijken

【Vraag voor meer】E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. CX3C-chemokines

Chemokine CX3CL1 en zijn receptor CX3CR1 kunnen pro-inflammatoire of anti-inflammatoire reacties uitoefenen [149]. Hun coderende genen werden in vivo opgereguleerd na WNV-infectie in B6129PF2- en C57BL6/J-muizen [32] en resusapen [77] (Tabel S2). Onderzoek in een muizenmodel ondersteunde niet dat ze een rol spelen die helpt bij het overleven tegen WNV-infectie [32].

4. Liganden van de superfamilie van de tumornecrosefactor

Interacties tussen TNFSF-liganden en hun verwante receptoren controleren de overleving, proliferatie, differentiatie en functies van immuuncellen [111]. Onder de TNFSF-liganden zijn TNF- [72,99,103-105], Fas-ligand (FasL) [39,76,110], TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], B-celactiverende factor (BAFF) [112], TNF-gerelateerde zwakke inductor van apoptose (TWEAK) [85], OX40L [117] en tumornecrosefactor-superfamilielid 14 (LIGHT) [76.150] zijn betrokken bij WNV-pathogenese (Tabel S3).

4.1. Tumornecrosefactor

TNF-, een cytokine met pro- en anti-inflammatoire eigenschappen [151], heeft inconsistente expressiepatronen na WNV-infectie bij mensen. Analyse van menselijke sera tijdens WNV-koorts en WNV-neuro-invasieve ziekte toonde geen waarneembare verandering in TNF-expressie aan [131], maar anderen beschrijven een significante TNF-opregulatie bij WNV-geïnfecteerde patiënten tijdens de acute fase [124.130] en zelfs lang nadat het virus vermoedelijk was verdwenen. geklaard door het immuunsysteem [125]. TNF- was significant hoger bij personen met een voorgeschiedenis van WNV-infectie en daaropvolgende ontwikkeling van chronische nierziekte vergeleken met gezonde personen [135]. Volgens laatstgenoemde menselijke rapporten beschrijven bijna alle onderzoeken met experimentele modellen verhoogde TNF- tijdens WNV-infectie (Tabel S3). Studies die het belang van TNF- in de pathogenese van WNV-infectie onderzoeken, geven aan dat dit cytokine een beperkte rol speelt bij het beheersen van WNV-infectie in perifere organen [38,104], zonder consensus over de signaalcascade en bijdrage aan het beheersen van WNV in het CZS (tabel S3). ). TNF-receptor 1 (TNF-R1)-signalering werd bijvoorbeeld stroomafwaarts van de Toll-like receptor (TLR)-3 gesuggereerd, omdat TLR3-deficiëntie leidde tot verminderde TNF-productie tijdens WNV-infectie in microglia [67], maar de dezelfde waarneming deed zich niet voor bij uit beenmerg afkomstige DCs [152]. Terwijl in één onderzoek muizen met een tekort aan TNF-R1 een sterftecijfer hadden dat significant hoger was dan dat bij wildtype muizen na de WNV-uitdaging [104], werd het tegenovergestelde fenomeen waargenomen in een ander onderzoek waarbij hetzelfde model werd gebruikt [67]. De eerste studie suggereerde dat TNF-interactie met TNF-R1 muizen beschermde tegen WNV-infectie door de migratie van ontstekingscellen naar de hersenen te reguleren tijdens acute infectie [104], terwijl de laatste suggereerde dat TNF verantwoordelijk zou kunnen zijn voor vroege WNV-neuro-invasie als gevolg van de verhoogde permeabiliteit van de BBB [67]. Immunisatie van muizen met speekselkliercomponenten leidde tot vroege productie van TNF-na WNV-infectie, wat overeenkwam met een vertraging in CZS-infectie en significant lagere WNV-hersentiters vergeleken met nep-geïmmuniseerde muizen [153], wat duidt op een beschermende rol tijdens WNV-encefalitis. Een andere studie beschreef echter hogere TNF-niveaus die een verhoogde pathogeniteit van neuro-invasieve WNV-varianten bevestigden in vergelijking met niet-neuro-invasieve varianten bij muizen, [73] en TNF- was betrokken bij door WNV geïnduceerde neurotoxiciteit [52]. Aanvullend onderzoek is noodzakelijk

4.2. TRAIL en FasL

TRAIL en FasL activeren apoptose via celoppervlaktedoodreceptoren [111]. Deze cytokinen worden op genniveau opgereguleerd met behulp van in vivo modellen, inclusief muizen (Tabel S3). In muismodellen draagt ​​TRAIL bij aan het oplossen van ziekten [38], terwijl de rol van FasL ongrijpbaar blijft [28,39]. Bij muizen verhoogde de genetische deficiëntie van TRAIL de gevoeligheid voor dodelijke WNV-uitdaging, en CD8+ T-cellen ondervonden problemen bij het opruimen van WNV uit neuronen [38]. Door WNV geïnduceerde expressie van Fas in neuronen was functionele FasL vereist om IFN-deficiënte C57BL/6-muizen te beschermen tegen dodelijke WNV-infectie, en CD8+ T-cellen gebruikten FasL om WNV-infectie in neuronen te beperken [39]. Een ander onderzoek met dezelfde muizen met een tekort aan Fas of FasL vond echter geen verschillen in mortaliteit of virale last in de hersenen [28]. Inconsistente resultaten uit deze onderzoeken kunnen worden toegeschreven aan de verschillen in de virusstammen (WNV 3000.0259-stam [39] versus WNV Sarafend-stam [28]) en de route van dierlijke infectie (voetzool [39] versus intraveneuze route [28]). .

4.3. CD40L

CD40L is een modulator van een breed scala aan humorale en cellulaire immuunreacties [111] en wordt gereguleerd door WNV-infectie in de hersenen van muizen [64]. Bij muizen waren CD40-CD40L-interacties nodig voor bescherming tegen dodelijke WNV-uitdaging, efficiënte antilichaamproductie door B-cellen en T-celmigratie over de BBB [40]. Hoewel er bewijs is dat CD40L een rol speelt bij WNV-infectie, is er meer onderzoek nodig.

4.4. BAFF

BAFF is vereist voor de overleving en homeostase van perifere B-cellen en wordt opgereguleerd in neutrofielen en DC's van muizen na de WNV-uitdaging [112]. BAFF-signalering was essentieel voor overleving tegen dodelijke WNV-infectie bij muizen [41]. BAFF van DCs, en niet van neutrofielen, hielp bij het in stand houden of bevorderen van B-cel humorale responsen op WNV, aangezien WNV-specifieke antilichaamresponsen verminderd waren bij muizen zonder BAFF-expressie op DCs [112]. Verder waren BAFF-receptor-deficiënte muizen gevoelig voor WNV-infectie, maar konden aanhoudende beschermende immuniteit ontwikkelen wanneer ze werden behandeld met immuunsera van een wildtype muis met antilichamen tegen WNV [41].

cistanche plantverhogend immuunsysteem

5. Conclusies

Cytokine-karakterisering vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in ons begrip van de algehele regulatie van WNV-aangedreven immuunreacties. Cytokinesignalering van IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L en BAFF beschermt tegen acute WNV-infectie bij muizen; IL-10 en IL-22 helpen bij WNV-pathogeniteit; IL-6 en IL-12 hadden geen duidelijk effect tijdens infectie; en CCL2-, TNF- en FasL-rollen blijven ongrijpbaar. Het bepalen van de exacte functie van een bepaald cytokine kan een uitdaging zijn en onderstreept de belangrijkste boodschappen uit dit overzicht: ten eerste de biologische context, zoals de cellulaire bron, het doelwit, de fase van de immuunrespons en de aan- of afwezigheid van andere cytokinen beïnvloeden hun expressiepatroon en functie. Experimentele omstandigheden, die tussen de onderzoeken variëren, zoals virale stammen of passages, laboratoriumonderzoekstechnieken en tijdstippen voor het verzamelen van monsters, kunnen ook inconsistente, soms paradoxale resultaten verklaren met betrekking tot de rol van cytokines tijdens WNV-infectie. Ten tweede hangen de uitkomsten van een WNV-infectie niet alleen af ​​van de virale klaring, maar ook van de omvang van de door cytokines aangestuurde ontstekingsreactie. WNV-infecties bij mensen en proefdieren leveren bewijs dat pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1, TNF-, IL-12p70, CXCL10 en IL-6, chronisch verhoogd kunnen zijn na WNV is ontruimd. Dit geeft aan dat een effectieve behandeling tegen WNV-neuro-invasieve ziekte ontstekingsremmende geneesmiddelen zou moeten omvatten om de verergerde ontstekingsreactie tijdens de acute fase te behandelen en om neurologische gevolgen op de lange termijn te voorkomen, aangezien deze cytokines verband houden met neuronaal letsel bij verschillende neurodegeneratieve ziekten [154]. . Toekomstige studies zijn van cruciaal belang om te begrijpen hoe de regulatie van deze cytokines het ziekteverloop kan verbeteren. Dit kan worden bereikt door bestaande medicijnen of kleine moleculen tegen de bovengenoemde cytokines te bestuderen, evenals door de ontwikkeling van nieuwe therapieën die deze cytokineroutes verstoren. Ten slotte benadrukt dit overzicht de noodzaak van aanvullend onderzoek naar deze cytokines, gezien het biologische belang dat ze behouden, wat zal helpen bij het identificeren van immunomodulerende therapeutische doelen tegen WNV-neuro-invasieve ziekten. Er zouden bijvoorbeeld alternatieve infectiemodellen moeten worden ontwikkeld voor de studie van CXCL8, die tot nu toe gehinderd wordt door het ontbreken van echte homologen bij ratten en muizen. Meer werk gericht op het ontleden van de rollen van belangrijke cytokines uit klinische studies bij mensen, zoals IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 en CCL20 is gerechtvaardigd om hun bijdrage aan de immunopathogenese van WNV-infectie te begrijpen.

Referenties

1. Kamers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Rijst, CM Flavivirus-genoomorganisatie, expressie en replicatie. Jaar. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649-688. [Kruisref]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS West-Nijlvirusoverdracht en ecologie bij vogels. Ann. NY Acad. Wetenschap 2001, 951, 54–57. [Kruisref] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Aangeboren immuunontduiking gemedieerd door niet-structurele eiwitten van Flaviviridae. Virussen 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Chromych, A.; Mackenzie, JM Gereguleerde splitsingen bij het West-Nijlvirus NS4A-2K-NS4B-verbindingen spelen een belangrijke rol bij het herschikken van cytoplasmatische membranen en Golgi-verkeer in het NS4A-eiwit. J. Virol. 2006, 80, 4623-4632. [Kruisref]

5. Samuel, CE Genetische variabiliteit van de gastheer en gevoeligheid voor het West-Nijlvirus. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 2002, 99, 11555-11557. [Kruisref] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Huidig ​​begrip van klinische manifestaties van het West-Nijlvirus, immuunresponsen, neuro-invasie en immunotherapeutische implicaties. Ziekteverwekkers 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Besmettelijk, Z.; Diensten, H.; Collins, F. West Nile Virus: literatuuroverzicht. JAMA 2013, 310, 308–315. [Kruisref]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Aoot, A.; Aoot, A.; Millhouse, PW Beheer van West-Nijlencefalitis: een ongebruikelijke complicatie van het West-Nijlvirus. Cureus 2021, 13, e13183. [Kruisref]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbiditeit, mortaliteit en langetermijngevolgen van de West-Nijlvirusziekte in Québec. Epidemiol. Infecteren. 2018, 146, 867–874. [Kruisref]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Langdurige, door het West-Nijlvirus geïnduceerde neurologische veranderingen: een vergelijking van patiënten- en knaagdiermodellen. Hersengedrag. Immuun. Gezondheid 2020, 7, 100105. [Kruisref]

11. Weatherhead, JE; Molenaar, VE; Garcia, Minnesota; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Neurologische resultaten op lange termijn bij met het West-Nijlvirus geïnfecteerde patiënten: een observationeel onderzoek. Ben. J.Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [Kruisref] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Winters, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Vermindering van oplosbaar CD163, stof P, geprogrammeerde dood 1 en ontstekingsmarkers: fase 1B-onderzoek met aprepitant bij met HIV-1-geïnfecteerde volwassenen. AIDS 2015, 29, 931–939. [Kruisref] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diamant, lidstaten; Gale, M., Jr. West-Nijlvirusinfectie en immuniteit. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [Kruisref]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Rol van CD8 + T-cellen bij de bestrijding van West-Nijlvirusinfectie. J. Virol. 2004, 78, 8312-8321. [Kruisref] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS West-Nijlvirusinfectie blokkeert de ontstekingsreactie en de co-stimulerende capaciteit van T-cellen van van menselijke monocyten afkomstige dendritische cellen. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [Kruisref]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brassil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, parlementslid; Norris, PJ; et al. IL-1-signalering bevordert de CZS-intrinsieke immuuncontrole van West-Nijlvirusinfectie. PLoS-pathog. 8, 2012, e1003039. [Kruisref]

17. Martina, BIJ; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN verbetert de infectie van cellen met geglycosyleerd West-Nijlvirus in vitro en virusreplicatie in menselijke dendritische cellen induceert de productie van IFN- en TNF-. Virusres. 2008, 135, 64-71. [Kruisref]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR West-Nijlvirus verzwakt de activering van primaire menselijke macrofagen. Viraal immunol. 2008, 21, 78-82. [Kruisref]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR-inductie van virusspecifieke effectorimmuuncelrespons beperkt virusreplicatie en ernstige ziekten bij muizen die zijn geïnfecteerd met niet-dodelijke West-Nijlvirus Eg101-stam. J. Neuro-inflammatie. 2015, 12, 178. [Kruisref]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Differentiële reacties van menselijke hersencellen op West-Nijlvirusinfectie. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512-524. [Kruisref]

21. Kosch, R.; Delarocque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Genexpressieprofielen in neurologische weefsels tijdens West-Nijlvirusinfectie: een kritische meta-analyse. BMC genoom. 19, 530 2018. [Kruisref] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK De tijdelijke rol van cytokines bij de bescherming en pathogenese van Flavivirus. Huidig Klin. Microbiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [Kruisref]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flavivirussen: aangeboren immuniteit, ontstekingsactivatie, ontstekingsceldood en cytokinen. Voorkant. Immunol. 13, 2022, 829433. [Kruisref]

24. Bardina, SV; Lim, JK De rol van chemokinen in de pathogenese van neurotrope flavivirussen. Immunol. Res. 2012, 54, 121–132. [Kruisref]

25. Lee, YH; Leong, Wyoming; Wilder-Smith, A. Markers van dengue-ernst: een systematische review van cytokines en chemokines. J. Generaal Virol. 2016, 97, 3103–3119. [Kruisref]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Hoogtepunten voor dengue-immunopathogenese: antilichaamafhankelijke verbetering, cytokinestorm en meer. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [Kruisref]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Zika-virus in het oog van de Cytokine Storm. EUR. Cytokine Netw. 30, 74–81 2019. [Kruisref] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Exocytose en Fas-gemedieerde cytolytische mechanismen bieden bescherming tegen door het West-Nijlvirus geïnduceerde encefalitis bij muizen. Immunol. Cel Biol. 2004, 82, 170–173. [Kruisref]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Differentieel patroon van oplosbare immuunmarkers bij asymptomatische dengue-, west-nijl- en zika-virusinfecties. Wetenschap Rep. 9, 2019, 17172. [Kruisref]

30. Clark, gelijkstroom; Brault, AC; Hunsperger, E. De bijdrage van knaagdiermodellen aan de pathologische beoordeling van flavivirale infecties van het centrale zenuwstelsel. Boog. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [Kruisref]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Jong, E.; Barisch, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: een doelwit van antagonisme door neurotrope flavivirussen. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [Kruisref] [PubMed]

32. Glas, WG; Lim, JK; Cholera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Chemokinereceptor CCR5 bevordert de handel in leukocyten naar de hersenen en overleving bij West-Nijlvirusinfectie. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087-1098. [Kruisref] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Geslachtsverschillen in cytokineproductie na West-Nijlvirusinfectie: implicaties voor symptoommanifestatie. Ziekteverwekker. Dis. 2019, 77, ftz016. [Kruisref] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Som, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Verschillen in vroege cytokineproductie houden verband met de ontwikkeling van een groter aantal symptomen na infectie met het West-Nijlvirus. J. Infecteren. Dis. 2016, 214, 634–643. [Kruisref]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Genetische tekortkoming van chemokinereceptor CCR5 is een sterke risicofactor voor symptomatische West-Nijlvirusinfectie: een meta-analyse van 4 cohorten in de Amerikaanse epidemie. J. Infecteren. Dis. 2008, 197, 262–265. [Kruisref]

36. Glas, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM CCR5-tekort verhoogt het risico op symptomatische West-Nijlvirusinfectie. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [Kruisref]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. Associatie tussen hoge expressie macrofaagmigratie-remmende factor (MIF) allelen en West-Nijlvirus-encefalitis. Cytokine 2016, 78, 51-54. [Kruisref]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Groen, S.; Bosch, ik; Diamond, MS CD8+ T-cellen gebruiken TRAIL om de pathogenese van het West-Nijlvirus te beperken door infectie in neuronen onder controle te houden. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [Kruisref] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, MS Fas Ligand-interacties dragen bij aan CD8 + T-cel-gemedieerde controle van West-Nijlvirusinfectie in het centrale zenuwstelsel. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [Kruisref]

40. Sitati, E.; McCandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-CD40-ligandinteracties bevorderen de handel in CD8 + T-cellen naar de hersenen en bieden bescherming tegen West-Nijlvirus-encefalitis. J. Virol. 2007, 81, 9801-9811. [Kruisref]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Jong, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamant, lidstaten; Gale, M.; Clark, EA Bescherming van muizen met een tekort aan volwassen B-cellen tegen West-Nijlvirusinfectie door passieve en actieve immunisatie. PLoS-pathog. 13, 2017, e1006743. [Kruisref] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Poort, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. IL-22-signalering draagt ​​bij aan de pathogenese van West-Nijlencefalitis. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [Kruisref] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paulus, A.; Dai, J.; Poort, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Stad, T.; et al. Interleukine-17A bevordert de cytotoxiciteit van CD8+ T-cellen om de klaring van het West-Nijlvirus te vergemakkelijken. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [Kruisref] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Chemokinereceptor CCR2 is van cruciaal belang voor de accumulatie en overleving van monocyten bij West-Nijlvirusencefalitis. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [Kruisref]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Som, J.; Charo, ALS; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Differentiële rollen van chemokinen CCL2 en CCL7 bij monocytose en leukocytenmigratie tijdens West-Nijlvirusinfectie. Fysiool. Gedrag 2015, 195, 4306–4318. [Kruisref]

46. ​​Bardina, SV; Bruin, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 beperkt fatale West-Nijlvirus-encefalitis. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [Kruisref] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; Glans, AD; Tollett, J.; Samuel, MA; Engels, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 regisseert CD8 + T-celrekrutering en bestrijding van West-Nijlvirusencefalitis. J. Virol. 2005, 79, 11457-11466. [Kruisref] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamant, lidstaten; Klein, RS CXCR3 bemiddelt regiospecifieke antivirale T-celhandel binnen het centrale zenuwstelsel tijdens West-Nijlvirusencefalitis. J. Immunol. 2008, 180, 2641-2649. [Kruisref]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Bruin, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Een paradoxale rol voor neutrofielen in de pathogenese van het West-Nijlvirus. J. Infecteren. Dis. 2010, 8031, 1804-1812. [Kruisref]

50. Brocker, C.; Timmerman, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Evolutionaire divergentie en functies van de familie van het menselijke acyl-CoA thioesterasegen (ACOT). Brommen. Genoom. 2010, 4, 411–420. [Kruisref]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasoomadapter Eiwitapoptose Geassocieerd speck-achtig eiwitbevattende CARD (ASC) is van cruciaal belang voor de immuunrespons en overleving bij West-Nijlvirusencefalitis. J. Virol. 2013, 87, 3655-3667. [Kruisref] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Pro-inflammatoire cytokinen afgeleid van met het West-Nijlvirus (WNV) geïnfecteerde SK-N-SH-cellen bemiddelen neuro-inflammatoire markers en neuronale dood. J. Neuro-inflammatie. 7, 73 2010. [Kruisref]

53. Gezongen, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Herprogrammering van volwassen neurale stamcellen beperkt het neurocognitief herstel na virale encefalitis door een pro-inflammatoire toestand te behouden. Hersengedrag. Immuun. 2022, 99, 383–396. [Kruisref]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1-signalering reguleert CXCL12-gemedieerde T-cellokalisatie en lot binnen het centrale zenuwstelsel tijdens West-Nijlvirusencefalitis. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [Kruisref] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modellering van de pathogeniteit van het West-Nijlvirus en Usutu-virus in menselijke neurale stamcellen. Virussen 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antonius, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Peeling, J.; et al. Door West-Nijlvirus geïnduceerde neuro-inflammatie: gliale infectie en door capside-eiwit gemedieerde neurovirulentie. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [Kruisref]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alexander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Identificatie van genen die cruciaal zijn voor resistentie tegen infectie door het West-Nijlvirus met behulp van RNA-Seq-analyse. Virussen 2013, 5, 1664–1681. [Kruisref]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, Minnesota; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR De natuurlijke killercelreactie op het West-Nijlvirus bij jonge en oude personen met of zonder een voorgeschiedenis van infectie. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [Kruisref]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Groen, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukine-1-signalering in dendritische cellen induceert antivirale interferonreacties. mBio 2018, 9, e00342-18. [Kruisref]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hal, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetiek van door het West-Nijlvirus geïnduceerde transcripties van geselecteerde cytokinen en tolachtige receptoren in mononucleaire cellen van perifeer bloed van paarden. Dierenarts. Res. 2016, 47, 61. [Kruisref]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Hal, RA; Bowen, RA Microbiële pathogenesekarakterisering van niet-dodelijke infectie met het West-Nijlvirus (WNV) bij paarden: subklinische pathologie en aangeboren immuunrespons. Microb. Ziekteverwekker. 2017, 103, 71–79. [Kruisref] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, algemeen directeur; Johnston, LJ; King, NJC Interleukine-1 maar niet de tumornecrosefactor is betrokken bij door het West-Nijlvirus geïnduceerde migratie van Langerhans-cellen vanuit de huid bij C57BL/6-muizen. J. Onderzoek. Dermatol. 2001, 117, 702-709. [Kruisref] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Zon, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrocyten verminderen de neurogenese bij volwassenen tijdens door virussen geïnduceerde geheugenstoornissen via interleukine -1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [Kruisref] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, VR Geïntegreerde analyse van microRNA's en hun ziektegerelateerde doelwitten in de hersenen van muizen die zijn geïnfecteerd met het West-Nijlvirus. Virologie 2014, 452–453, 143–151. [Kruisref]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roos, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Transcriptomische analyses onthullen differentiële genexpressie van immuun- en celdoodroutes in de hersenen van muizen die zijn geïnfecteerd met het West-Nijlvirus en het Chikungunya-virus. Voorkant. Microbiol. 8, 2017, 1556. [Kruisref]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxena, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Een NS4B-P38G-mutante stam van het West-Nijlvirus induceert adaptieve immuniteit via TLR7-MyD88-afhankelijke en onafhankelijke signaalroutes. Vaccin 2013, 31, 4143-4151. [Kruisref]

67. Wang, T.; Stad, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Receptor 3 bemiddelt in de toegang van het West-Nijlvirus tot de hersenen en veroorzaakt dodelijke encefalitis. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [Kruisref]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Boeg, NA; Bowen, RA; Hal, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Weefselspecifiek transcriptieprofiel van cytokine- en chemokinegenen geassocieerd met Flavivirus-controle en niet-dodelijke neuropathogenese bij konijnen. Virologie 2016, 494, 1–14. [Kruisref] 69. Snel, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Activering van intrinsieke immuunresponsen en microgliale fagocytose in een ex vivo ruggenmergplakcultuurmodel van West-Nijlvirusinfectie. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [Kruisref]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Boeg, NA; Hal, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. West Nile Virus Challenge verandert de transcriptieprofielen van aangeboren immuungenen in mononucleaire cellen in perifeer bloed van konijnen. Voorkant. Dierenarts. Wetenschap 2015, 2, 76. [Kruisref]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. De kinetiek van pro-inflammatoire cytokines in peritoneale macrofagen van muizen die zijn geïnfecteerd met envelopeiwit-geglycosyleerd of niet-geglycosyleerd West-Nijlvirus. Virusres. 2006, 121, 11–16. [Kruisref] [PubMed]

72. Saksenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Een van hamsters afkomstige West-Nijlvirusstam is sterk verzwakt en induceert een differentiële pro-inflammatoire cytokinerespons in twee muizencellijnen. Virusres. 2013, 167, 179–187. [Kruisref] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, VP; Gore, MM Neutralisatie-ontsnappingsvariant van het West-Nijlvirus geassocieerd met veranderde perifere pathogeniteit en differentieel cytokineprofiel. Virusres. 2011, 158, 130–139. [Kruisref] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, heer; Soong, L.; Wang, T. δd T-cellen bevorderen de rijping van dendritische cellen tijdens West-Nijlvirusinfectie. FEMS-immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [Kruisref] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Aangeboren immuunrespons van primaire menselijke keratinocyten op West-Nijlvirusinfectie en de modulatie ervan door muggenspeeksel. Voorkant. Cel. Infecteren. Microbiol. 8, 387 2018. [Kruisref]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smit, JK; Jülich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Multiplexed Digital MRNA-profilering van de ontstekingsreactie in het West Nile Swiss Webster Mouse-model. PLoS Negl. Trop. Dis. 8, 2014, e3216. [Kruisref]

77. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. Virusinfectie van het CZS verstoort de immuun-neuraal-synaptische as via inductie van pleiotrope genregulatie van gastheerreacties. Elife 2021, 10, e62273. [Kruisref]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Een van hamsters afkomstig West-Nijlvirus-isolaat induceert aanhoudende nierinfectie bij muizen. PLoS Negl. Trop. Dis. 7, 2013, e2275. [Kruisref]

79. Bai, F.; Stad, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Poort, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Signaleringsblokkade controleert muizen-West-Nijlvirusinfectie. PLoS-pathog. 5, 2009, e1000610. [Kruisref]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Een NS4B-P38G-mutante stam van het West-Nijlvirus induceert cel-intrinsieke aangeboren cytokinereacties in menselijke monocytische en macrofaagcellen. Vaccin 2015, 33, 869–878. [Kruisref]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Groen, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Een muismodel van chronische West-Nijlvirusziekte. PLoS-pathog. 12, 2016, e1005996. [Kruisref] [PubMed]

82. Stad, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Receptor 7 verzacht dodelijke West-Nijl-encefalitis via interleukine 23-afhankelijke immuuncelinfiltratie en homing. Immuniteit 2009, 30, 242–253. [Kruisref] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like Receptor 7-Geïnduceerde immuunrespons op cutane West-Nijlvirusinfectie. J. Generaal Virol. 2009, 90, 2660-2668. [Kruisref] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; et al. Peli1 vergemakkelijkt de virusreplicatie en bevordert neuro-inflammatie tijdens West-Nijlvirusinfectie. J. Clin. Onderzoek. 2018, 128, 4980–4991. [Kruisref]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL Virus-geïnduceerde transcriptieveranderingen in de hersenen omvatten de differentiële expressie van genen geassocieerd met interferon, apoptose, interleukine 17 receptor A en glutamaatsignalering, evenals Flavivirus-specifieke opregulatie van TRNA-synthetasen. mBio 2014, 5, e00902-14. [Kruisref]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Kapper, DS; Lange, MT-genexpressieanalyse in de thalamus en de hersenen van paarden die experimenteel zijn geïnfecteerd met het West-Nijlvirus. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [Kruisref]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB West-Nijlvirusencefalitis: opeenvolgende histopathologische en immunologische gebeurtenissen in een muizenmodel van infectie. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [Kruisref]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Microarray-analyse van genexpressie in met het West-Nijlvirus geïnfecteerd menselijk retinaal pigmentepitheel. Mol. Vis. 2012, 18, 730-743.

89. Davison, AM; King, NJC versnelde dendritische celdifferentiatie door migrerende Ly6C Lo-beenmergmonocyten bij vroege dermale West-Nijlvirusinfectie. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [Kruisref]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, Illinois; King, NJC Ly6c+ "inflammatoire monocyten" zijn microgliale voorlopers die op pathogene wijze worden gerekruteerd bij West-Nijlvirusencefalitis. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319-2337. [Kruisref]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Het definiëren van de chemokinebasis voor de rekrutering van leukocyten tijdens virale encefalitis. J. Virol. 2014, 88, 9553-9567. [Kruisref]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. West-Nijlvirusverspreiding en differentiële chemokinerespons in het centrale zenuwstelsel van muizen: rol in pathogene mechanismen van encefalitis. Grenzend. Opduiken. Dis. 2020, 67, 799–810. [Kruisref] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 beperkt de corticale virale belasting tijdens West-Nijlvirusinfectie van het centrale zenuwstelsel. J. Neuro-inflammatie. 2015, 12, 233. [Kruisref] [PubMed]

94. Qian, F.; Doel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Jij, F.; Goddelijk, L.; Raddassi, K.; Garcia, Minnesota; Murray, KO; Bolen, CR; et al. Systeemimmunologie onthult markers van gevoeligheid voor West-Nijlvirusinfectie. Klin. Vaccin Immunol. 22, 6–16 2015. [Kruisref] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brassil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Een systeembiologische benadering onthult dat weefseltropisme tegen het West-Nijlvirus wordt gereguleerd door antivirale genen en aangeboren immuuncellulaire processen. PLoS-pathog. 9, 2013, e1003168. [Kruisref]