Intieme communicatie binnen de micro-omgeving van de tumor: stromale factoren functioneren als een orkest

Abstract

Uitgebreide onderzoeken naar de tumormicro-omgeving (TME) in de afgelopen tien jaar hebben de kijk op kanker als een op tumorcellen gerichte ziekte hervormd. De micro-omgeving van de tumor, vooral de ‘zaad- en bodem’-theorie genoemd, is naar voren gekomen als de belangrijkste bepalende factor in de ontwikkeling van kanker en therapeutische resistentie. De TME bestaat voornamelijk uit tumorcellen, stromacellen zoals fibroblasten, immuuncellen en andere niet-cellulaire componenten. Binnen de TME bepaalt de intieme communicatie tussen deze componenten grotendeels het lot van de tumor. De cruciale rol van het stroma, vooral kankergeassocieerde fibroblasten (CAF's), de meest voorkomende component binnen de TME, is onthuld bij tumorigenese, tumorprogressie, therapeutische respons en tumorimmuniteit. Een beter begrip van de functie van de TME werpt licht op tumortherapie. In deze review vatten we het opkomende begrip van stromale factoren, vooral CAF's, bij de progressie van kanker, resistentie tegen geneesmiddelen en tumorimmuniteit samen, met de nadruk op hun functies in epigenetische regulatie. Bovendien zullen het belang van epigenetische regulatie bij het hervormen van de TME en de biologische basisprincipes die ten grondslag liggen aan de synergie tussen epigenetische therapie en immunotherapie verder worden besproken.

cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem

Trefwoorden: micro-omgeving van tumoren, kankergeassocieerde fibroblasten, epigenetische regulatie, immunotherapie

Achtergrond

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste levensbedreigende ziekten. Hoewel substantiële verbeteringen zijn bereikt in de vroege detectie- en behandelingsparadigma's, blijven tumorherhaling, metastase en therapeutische resistentie de grootste uitdagingen bij bijna alle soorten kanker. Een beter begrip van het onderliggende mechanisme van tumorontwikkeling en -progressie kan mogelijkheden bieden voor de behandeling van kanker. Genomische instabiliteit en mutatie in kankercellen worden beschouwd als de fundamentele drijvende kenmerken tijdens de progressie van kanker; daarom zijn substantiële onderzoeken grotendeels beperkt tot de epitheliale component van tumoren. Een tumor is echter geen eiland dat voortkomt uit kankercellen, maar eerder een complex cellulair ecosysteem. De ‘zaad- en bodem’-theorie werd voor het eerst voorgesteld door Stephen Paget in 1889 om de voorkeuren van kankercellen te interpreteren bij uitzaaiing naar organen [1, 2]. Voor de eerste keer benadrukt deze theorie het belang van de gastheeromgeving voor het optreden van tumormetastasen, naast de intrinsieke eigenschappen van kankercellen. Het heeft ook een belangrijke referentiewaarde voor het begrijpen van tumorigenese, tumorprogressie en geneesmiddelresistentie bij kanker. Het behoud en de progressie van tumoren worden in hoge mate ondersteund door de tumormicro-omgeving (TME), ook wel het tumor-stroma genoemd, dat voornamelijk fibroblasten, immuuncellen, het basaalmembraan, de extracellulaire matrix en het vaatstelsel omvat [3]. Als het meest voorkomende celtype in de TME spelen met kanker geassocieerde fibroblasten, die transdifferentiëren van hun belangrijkste voorlopers, normale fibroblasten, een cruciale rol in de tumorprogressie. De wisselwerking tussen kankercellen en CAF's, die vanuit vrijwel elk aspect de tumorgenese en tumorontwikkeling beïnvloedt, is de afgelopen jaren steeds meer aan het licht gekomen.

Epigenetische regelgeving, waaronder DNA-methylatie, histonmodificatie, hermodellering van chromatine en niet-coderende RNA-regulatie, verandert genexpressie zonder de kiemlijn-DNA-sequenties te beïnvloeden. Naast genetische mutaties wordt epigenetische disfunctie erkend als een belangrijk kenmerk van kanker. Het is algemeen erkend dat epigenetische veranderingen oncogenese kunnen stimuleren en de progressie van kanker kunnen bevorderen door de afwijkende expressie van kanker-geassocieerde en immuungerelateerde genen uitgebreid te reguleren. In kankercellen wordt de transcriptie van proto-oncogenen gewoonlijk versterkt als gevolg van promotorhyperacetylering, terwijl tumorsuppressorgenen worden onderdrukt door promotorhypoacetylering en DNA-hypermethylering. Veel vormen van kanker laten een globaal verlies van DNA-methylatie in het hele genoom zien, waarbij de winst van DNA-methylatie vooral op de CpG-eilanden voorkomt, waardoor genen worden onderdrukt die de progressie van kanker controleren [4]. Als een van de belangrijkste mechanismen hervormt epigenetische disfunctie de micro-omgeving van de tumor fundamenteel door de fenotypes van kankercellen, tumor-geassocieerde stromale cellen en immuuncellen te veranderen. De omkeerbaarheid van epigenetische modificaties heeft farmacologische interventies met potentiële therapeutische strategieën mogelijk gemaakt, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere therapieën. In het bijzonder hebben epigenetische middelen een groot potentieel getoond voor synergie met kankerimmunotherapie, zoals immuuncontrolepuntblokkade (ICB), vanwege hun krachtige vermogen om de TME om te zetten in een meer immunopermissief type.

In deze review vatten we de nieuwste inzichten samen van stromale factoren, vooral CAF's, in de progressie van kanker, therapeutische resistentie en tumorimmuniteit, met een bijzondere nadruk op hun functies in epigenetische regulatie. Daarnaast zullen het belang van epigenetische regulatie bij het hervormen van de TME en de biologische basisprincipes die ten grondslag liggen aan de synergie tussen epigenetische therapie en immunotherapie verder worden besproken.

Voordelen van cistanche tubulosa-Antitumor

CAF-tumorcelinteractie reguleert de tumorprogressie en de therapeutische respons

Als hoofdbestanddeel van het tumor-stroma spelen CAF's een centrale rol in de kruiscommunicatie tussen cellen in tumoren. In deze sectie zullen we ons vooral concentreren op colorectale kanker die solide tumoren vertegenwoordigt, waarbij de transcriptionele kenmerken van CAF's in plaats van tumorcellen robuust geassocieerd waren met een slechte ziekteprognose en terugval in de verschillende classificaties [5, 6]. In de consensus moleculaire subtype (CMS) classificatie, die een grondig bestudeerde en robuuste stratificatiestrategie voor CRC in grote patiëntencohorten beschreef, waren CAF's nauw verbonden met de ontwikkeling van CRC [7, 8]. Subtype 4 (CMS4), het mesenchymale subtype, met oververtegenwoordiging van de stromale signatuur, voorspelde agressievere tumorstadia en een slechtere prognose.

Uitgescheiden effectoren en oncogene signalering

De protumorigene functie van CAF's bij CRC kan voornamelijk worden uitgeoefend via uitgescheiden factoren zoals groeifactoren, cytokines, chemokinen of exosomen, waaronder de transformerende groeifactor (TGF-) familie, interleukine (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatocytgroeifactor (HGF), IL-17A, Netrin-1, leukemie-remmende factor (LIF), uitgescheiden glycoproteïne stanniocalcine-1 (STC1), fbroblastgroeifactor 1 (FGF1), van stromale cellen afgeleide factor-1 (SDF-1) en botmorfogenetische eiwitten (BMP's) [9–15].

In een contactloos cocultuursysteem bleek een geconditioneerd medium van CAF's in plaats van normale fibroblasten de proliferatie [16], migratie en invasie [17, 18] van CRC-cellen te bevorderen. TGF- is een van de belangrijkste cytokines die voornamelijk door CAF's wordt uitgescheiden en komt in hoge mate tot expressie op tumor-invasieve marges. Interessant is dat prominente TGF-activatie ook werd gevonden in CRC-subtype CMS4 [7]. De activering van TGF-/Smad2-signalering in CAF's gestimuleerd door CRC-cellen verbetert de expressie van -SMA en differentiatie van CAF's tot een myofibroblastisch fenotype, resulterend in de expressie van invasiegerelateerde eiwitten zoals matrixmetalloproteïnasen (MMP's) [19]. Door van patiënten afgeleide modellen te ontwikkelen om de micro-omgevingsinteractie tussen CAF's en tumorcellen te ontleden, hebben we ook door CAF uitgescheiden TGF- 2 beschreven, een lid van de TGF-familie, dat de expressie van GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) induceert. , een belangrijke efector van Hedgehog-signalering, als een overheersende route om CRC-stemmigheid en chemoresistentie te bevorderen [20] (Fig. 1). Endoglin, een transmembraan-accessoire receptor van TGF- die tot expressie wordt gebracht in CAF's in CRC en de metastatische specimens ervan, is betrokken bij CAF-gemedieerde invasie en metastase via TGF-signaleringsactivatie [21]. Bovendien was integrine 6, tot expressie gebracht door CRC's, in staat de CAF-activatie te verhogen via actieve TGF-, en bleek dat geactiveerde CAF's de invasie van CRC-cellen bevorderen [11].

Interleukine-6/signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (IL-6/STAT3)-signalering is een cruciale en bekende route die kwaadaardige progressie in CRC bemiddelt [22, 23]. CAF's in de micro-omgeving van de tumor spelen een actieve rol bij het handhaven van STAT3-activering in CRC. Heichler et al. ontdekte dat het niveau van p-STAT3 geactiveerd door door CAF uitgescheiden IL-6/IL-11 nauw gecorreleerd was met de overleving van CRC-patiënten [24]. TGF- -gestimuleerde CAF's activeren STAT3-signalering in kankercellen, waardoor tumormetastasen worden bemiddeld door de uitscheiding van IL-11 [25]. Bovendien bevordert STAT3-activering in fibroblasten de expressie van periostin, een multifunctioneel extracellulair matrixeiwit, dat uiteindelijk de ontwikkeling van CRC vergemakkelijkt door Integrin-FAK-Src-pathway-gemedieerde YAP/TAZ-activering [26]. Meer recentelijk heeft ons werk aangetoond dat IL-6 epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), migratie en invasie van CRC-cellen zou kunnen bevorderen door opregulatie van leucinerijk -2 glycoproteïne 1 (LRG-1 ), waarvan werd vastgesteld dat het een direct transcriptioneel doelwit van STAT3 is [18]. Het blokkeren van de IL-6/ LRG-1-as verzwakt opmerkelijk de metastase in het xenotransplantaat CRC-muismodel. IL-6-geactiveerde STAT3 in CAF's reguleert ook transcriptionele patronen geassocieerd met angiogenese. In een genetisch gemanipuleerd muismodel bevordert de constitutieve activering van STAT3 in fibroblasten de groei van CRC, die wordt geblokkeerd door de remming van proangiogene signalering [24]. Er werd ook gemeld dat de uitscheiding van IL-6 uit CAF's angiogenese bevordert door de productie van de belangrijkste angiogene factor, vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGFA) uit endotheelcellen te verhogen [27]. Er werd ook gemeld dat IL-6 de stamachtige eigenschappen van colorectale kanker bevordert via inductie van fos-gerelateerde antigeen 1 (FRA1)-deacetylering [28]. Het richten op de micro-omgeving via STAT3 en de bijbehorende signalering kan dus een veelbelovende therapeutische mogelijkheid bieden voor CRC-behandeling. Sanchez-Lopez et al. rapporteerden dat het richten op de insuline-achtige groeifactor-1-receptor (IGF-1R) en STAT3 de CRC-proliferatie verminderde en de apoptose verhoogde door CAF-activatie en -ontsteking te remmen [29].

Fig. 1 CAF's reguleren de tumorprogressie en de therapeutische respons. Ons recente werk heeft aangetoond dat CAF's tumorprogressie en therapeutische resistentie bevorderen via verschillende mechanismen. CAF's scheiden IL6 en IL8 af, die de JAK2-STAT3-route activeren. JAK2-afhankelijke gefosforyleerde BRD4 interageert met STAT3 om de hermodellering van chromatine te moduleren (herprogrammering van versterkers/superversterkers) en oncogenexpressie te bevorderen, wat leidt tot BETi-resistentie en tumorprogressie. IL6 induceert ook LRG1-expressie via STAT3-afhankelijke transactivatie, wat EMT en metastase bevordert. Door CAF uitgescheiden TGF- 2 induceerde de expressie van GLI2, dat synergetisch werkt met door hypoxie geïnduceerde HIF1 om de stam van CRC en chemoresistentie te bevorderen

De Wnt/bèta-catenine-signalering, een van de meest geactiveerde routes bij CRC, werd bij voorkeur waargenomen in tumorcellen die zich dicht bij stromale myofibroblasten bevonden. Door myofbroblasten uitgescheiden factoren, met name hepatocytengroeifactor (HGF), activeren bèta-catenine-afhankelijke transcriptie en herstellen vervolgens het kankerstamcelfenotype in meer gedifferentieerde tumorcellen, zowel in vitro als in vivo [30]. Bovendien hebben Straussman et al.

ontdekte dat door CAF uitgescheiden HGF de MAPK- en PI3K-AKT-signaalroutes activeert, resulterend in resistentie tegen RAF-remmers in BRAF-mutante kankercellen [31]. Bovendien kan het uit CAF afkomstige Wnt2 de angiogenese van tumoren verhogen [32] door de opregulatie van sommige proangiogene eiwitten en celinvasie en migratie in CRC bevorderen [33].

Epigenetische regulatie

Samengaand met uitgebreide regulatie van signaaltransductie en het tumorceltranscriptoom, kan herbedrading van het epigenetische landschap in tumorcellen of CAF's ook de omvang en kwaliteit van de antitumorbehandelingsreactie en het algehele ziekteresultaat moduleren. Agrawal et al. ontdekten dat fibroblasten celproliferatie bevorderen en op variabele wijze de expressie van DNA-methyleringsregulerende enzymen beïnvloeden, waardoor de door decitabine geïnduceerde demethylering in CRC-cellen wordt verbeterd en hun stamsterkte toeneemt [34]. Bromodomein-bevattend eiwit 4 (BRD4), een epigenetische lezer van histonacetylering, komt in hoge mate tot expressie in verschillende soorten tumorcellen en kan deze tumorcellen beschermen tegen gerichte therapie [35-38] en immunogene celdood [39-41] . Ons recente werk demonstreerde een micro-omgevingsmechanisme voor tumoren waarmee CAF-geassocieerde inflammatoire paracriene IL6/IL8-JAK2-signalering BRD4-activering induceert door fosforylatie in CRC, wat leidt tot herprogrammering van chromatine door verhoogde versterker- en superversterkeractiviteit. Interessant genoeg werd de hermodellering van chromatine geïnduceerd door van CAF afgeleid IL6/IL8 tot stand gebracht door de convergentie van p-BRD4 en STAT3 co-bezetting op een reeks cruciale oncogenen geassocieerd met tumorgroei en metastase, zoals MYC, CXC-motief chemokineligand (CXCL )1 en CXCL2. Bovendien zijn niet-coderende RNA's ook betrokken bij CAF-gemedieerde tumorprogressie en therapeutische resistentie. Verschillende onderzoeken hebben gemeld dat CAF's hun rol uitoefenen door exosomen rechtstreeks over te dragen naar CRC-cellen, wat leidt tot een significante toename van niet-coderende RNA-niveaus in CRC-cellen [42-44]. Er werd ontdekt dat alle van CAF afgeleide lncRNA CCAL (colorectal cancer-associated lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] en miR-92a-3p [42] overgedragen via exosomen de Wnt/-catenine-route in CRC, onderdrukt vervolgens celapoptose, bevordert de celstamheid en/of verleent resistentie tegen chemotherapie.

cistanche plantverhogend immuunsysteem

Naast kankercellen worden CAF's ook uitgebreid gereguleerd door epigenetische mechanismen in de TME. Leukemie-remmende factor (LIF) is een cytokine dat in hoge mate tot expressie komt in CRC-cellen en dat celapoptose kan remmen en chemoresistentie kan bevorderen via de activering van STAT3-signalering [45]. Interessant genoeg werd ook gemeld dat LIF rustende CAF's activeert door een epigenetische schakelaar. Mechanistisch gezien kan DNA-methyltransferase 3 bèta (DNMT3B), een de novo DNA-methyltransferase die wordt geactiveerd op een LIF/STAT3--afhankelijke manier, CpG-plaatsen methyleren en de expressie van SHP-1-fosfatase tot zwijgen brengen, wat leidt tot de activering van CAF’s [46]. Adenosine-naar-inosine (A-naar-I) RNA-bewerking is een nieuw beschreven epigenetische modificatie waarvan wordt gedacht dat deze een cruciaal carcinogeen mechanisme vertegenwoordigt bij menselijke maligniteiten. Een onderzoek met een groot cohort van 627 exemplaren van colorectale kanker (CRC) door Takeda et al. onthulde dat adenosinedeaminase dat inwerkt op RNA (ADAR), het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het bewerken van A-naar-I RNA, werd opgereguleerd in zowel kankercellen als kanker-geassocieerde fibroblasten, waardoor het RNA-editieniveau van antizymremmer 1 (AZIN1) toenam. Interessant is dat geconditioneerd medium uit kankercellen leidde tot zowel inductie van ADAR1-expressie als activering van AZIN1-RNA-bewerking in CAF's, resulterend in het verhoogde invasieve potentieel van CAF's binnen de TME in de dikke darm [47].

Deze onderzoeken hebben duidelijk aangetoond dat de micro-omgeving van tumoren een alomvattend ecosysteem is waarin de intieme communicatie tussen kankercellen en CAF's de ontwikkeling en progressie van tumoren fundamenteel reguleert. Deze onderzoeken versterkten ook dat de therapeutische strategieën die zich voornamelijk op tumorcellen richten mogelijk onvoldoende zijn om een ​​genezend resultaat bij kanker te bereiken, wat herhaaldelijk is waargenomen in de klinische praktijk. Het tumor-stroma ondersteunt de overleving van kankercellen en resistentie tegen geneesmiddelen na blootstelling aan deze tumorgerichte therapieën, wat leidt tot fatale progressie. Interessant is dat Lotti et al. ontdekte een aanzienlijke toename van het aantal CAF’s bij CRC-patiënten wanneer chemotherapie werd gegeven. Deze CAF’s handhaven de zelfvernieuwing van kankercellen en leiden tot een verhoogde resistentie tegen chemotherapie [48]. Het richten op CAF's moet dus worden overwogen om kanker te elimineren. Er zijn met name meerdere strategieën ontwikkeld in preklinische en klinische modellen om zich te richten op CAFs en hun gerelateerde routes [49, 50]. Niettemin is het onwaarschijnlijk dat het alleen richten op CAF's efficiënt zal zijn bij het elimineren van de hele tumor. Combinatiestrategieën die zich tegelijkertijd op tumorcellen en CAF's richten, kunnen tumoruitroeiing teweegbrengen. Dit is afhankelijk van zowel mechanistische onderzoeken die de complexe wisselwerking tussen cellen in de tumor ontleden als de ontdekking van betrouwbare biomarkers om patiënten te stratificeren die baat kunnen hebben bij de behandeling.

Het is vermeldenswaard dat het bovengenoemde stromale mechanisme om tumorprogressie en therapeutische respons te reguleren ook de tumorimmuniteit binnen de TME diep moduleert, wat hieronder zal worden besproken. Naast onze financiering dat door CAF uitgescheiden TGF-signalering en door een hypoxische omgeving geïnduceerde HIF-1 synergetisch GLI2-expressie induceren om de tumorstengel en chemoresistentie te reguleren, is het bijvoorbeeld algemeen bekend dat TGF-signalering een cruciale rol speelt bij tumorimmuniteit in de TME door het onderdrukken van de antitumorfuncties van verschillende immuuncelpopulaties, waaronder T-cellen en natural killer-cellen [51]. Interessant is dat GLI2 en HIF-1 ook de infiltratie en activiteit van T-cellen en NK-cellen in tumoren reguleren [52-59]. Opnieuw is het intrigerend genoeg aangetoond dat LRG1, naast het rechtstreeks reguleren van angiogenese en metastase [18, 60], de extravasatie en activering van neutrofielen bevordert en ook NETosis [61] reguleert, wat betrokken is bij de onderdrukking van het tumorimmuunsysteem en de extracellulaire neutrofielen. traps (NETs)-afhankelijke metastase [62, 63]. Voor kankertherapieën is dus een uitgebreider begrip van de communicatie binnen de micro-omgeving van de tumor nodig.

Stromale mechanismen die de TME- en tumorimmuunrespons hervormen

Immunotherapie, met name immuuncheckpointblokkade (ICB), is het afgelopen decennium het meest veelbelovende paradigma in kankertherapieën geweest. Afhankelijk van de overvloed aan tumor-opblazende lymfocyten werden tumoren willekeurig geclassificeerd als ‘hete tumoren’ of ‘koude tumoren’ met respectievelijk hoog opgeblazen of laag opgeblazen lymfocyten [64]. Hoewel ICB effectief is gebleken bij meerdere vormen van kanker, zoals melanoom en longkanker, kunnen de meeste patiënten niet profiteren van de behandeling, vooral degenen met koude tumoren, zoals dikkedarmkanker en borstkanker. Bij deze ‘koude tumoren’ veroorzaakt ICB-behandeling, vanwege het gebrek aan of de schaarste aan infiltratie van tumor-T-cellen, zelden een sterke immuunrespons, wat leidt tot falen van de ICB [65]. Op basis van het onderliggende mechanisme van de ICB-werking wordt voorgesteld dat verschillende potentiële kenmerken verband houden met de respons op immunotherapie, waaronder het expressieniveau van geprogrammeerde doodsligand 1 (PD-L1), de immuunsamenstelling binnen de TME (immuunscore), neoantigenen en de last van tumormutaties. 66]. Deze kenmerken van tumoren worden niet alleen bepaald door de genetische status van tumorcellen (zoals genetische mutaties gerelateerd aan tumorantigenen en mutatielast), maar ook door de stromale mechanismen waarmee CAF's de TME hervormen door interactie met immuuncellen. Ondertussen is het epigenetische mechanisme in de TME dat deze gebeurtenissen controleert ook uitgebreid gedocumenteerd, wat impliceert dat bepaalde epigenetische veranderingen zouden kunnen worden gebruikt als potentiële doelwitten voor immunotherapie.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

De wisselwerking tussen CAF's en immuuncellen om de immuniteit van tumoren te moduleren

Recente studies hebben gesuggereerd dat CAF's in de TME via verschillende mechanismen verband houden met de respons op immuuntherapie. CAF’s en uitgescheiden ECM dienen bijvoorbeeld als een fysieke barrière om de afgifte van medicijnen en infiltratie van immuuncellen te voorkomen, waardoor de effectiviteit van immunotherapie wordt beperkt [67, 68]. Bovendien induceert de inductie van immuuncontrolepuntmoleculen zoals PD-L1, PD-L2 en B7-H3 door door CAF uitgescheiden factoren, exosomen in kankercellen of CAF's zelf in aanzienlijke mate de uitputting en deactivering van T-cellen, wat leidt tot intrinsieke resistentie tegen immunotherapie [69]. Bovendien zijn cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TGF- die kunnen worden geproduceerd door geactiveerde immuuncellen in grote lijnen betrokken bij CAF-activering [19, 70, 71]. Door interactie met immuuncellen zoals T-lymfocyten, van myeloïde afgeleide suppressorcellen, dendritische cellen en andere binnen de TME, kunnen CAF's de zogenaamde immunosuppressieve micro-omgeving tot stand brengen (Fig. 2).

CAF's en T-lymfocyten

T-lymfocyten functioneren als essentiële modulatoren die de immuunrespons mediëren, die verschillende subtypes omvat zoals cytotoxische CD8+T-lymfocyten (CTL's), Fox3p+regulerende T-cellen (Tregs) en CD4+T-helper (T ) cellen. CTL's, de meest kritische immuuncellen van antitumorimmuniteit, worden substantieel gemoduleerd door CAF's om hun ontstekings-, groei- en antitumoractiviteit te verminderen. Door CAF uitgescheiden TGF remt de expressie van cytolytische genen in CTL's, die verantwoordelijk zijn voor CTL-gemedieerde tumorcytotoxiciteit [72]. Verrassend genoeg hebben Lakins et al. ontdekte dat CAF's geïsoleerd uit muizenmelanoom en longtumoren direct kunnen deelnemen aan de presentatie van antigeen, wat leidt tot antigeen-gemedieerde activeringsgeïnduceerde celdood (AICD) van tumorreactieve CD8+T-lymfocyten via betrokkenheid van PD-L2 en Fas ligand om de immuunontduiking van kanker te bevorderen [73]. Bovendien werd gerapporteerd dat CAF's de migratie van Treg-cellen aanzienlijk stimuleren en hun infiltratie in tumorplaatsen in CRC vergroten [74]. Van CAF afkomstige uitgescheiden factoren zoals TGF- of CCL5 zijn ook verantwoordelijk voor de rekrutering van Tregs en differentiatie van naïeve T-cellen naar Tregs, wat uiteindelijk immuunsuppressie induceert [75-77]. Verschillende onderzoeken hebben de significante invloed van CAF's op T-celpolarisatie aangetoond. De afgifte van lactaat uit CAF’s verminderde bijvoorbeeld het percentage antitumorale T1-cellen en verhoogde tegelijkertijd de Tregs, waardoor de immunosuppressie bij prostaatkanker werd gestimuleerd [78]. Als een van de meest frequent uitgescheiden cytokines door CAFs, kan TGF-immuniteit type 2 onderdrukken door T2-celreacties bij kanker te onderdrukken [79].

CAF's en MDSC's

Van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) zijn goed gedocumenteerd vanwege hun immunosuppressieve rol in de TME. Er werd gemeld dat C-C-motief chemokine ligand 2 (CCL2), vrijgemaakt uit CAF's in levertumoren, de rekrutering van MDSC's bevordert door de activering van STAT3 [80]. Op dezelfde manier waren de door CAF geproduceerde IL-6 en IL-33 in staat om MDSC's in de TME te onderwijzen via hyperactivatie van 5-lipoxygenase (5-LO), waardoor het vermogen van MDSC's werd versterkt. om de stambaarheid van kanker te verbeteren [81]. Terwijl Yang et al. ontdekte dat niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)-geassocieerd hepatocellulair carcinoom (HCC) lage niveaus van CCL2 tot expressie bracht, evenals andere cytokines, zoals CCL4, CXCL2 en CXCL6, vergeleken met niet-tumorweefsels [82]. Hoewel op de een of andere manier in tegenspraak met de immunosuppressieve functie van CCL2, toonde deze studie aan dat CCL4, een cruciale chemokine voor T-celmigratie, onder deze omstandigheden meer verantwoordelijk is. Interessant is dat de farmacologische remming van histondeacetylase 8 (HDAC8), een histon H3 lysine 27 (H3K27)-specifiek isozym dat tot overexpressie wordt gebracht in een verscheidenheid aan menselijke kankers, de globale en versterkende acetylering van H3K27 verhoogde om de productie van CCL4 door HCC-cellen te reactiveren, waardoor de productie van CCL4 door HCC-cellen werd getemperd. HCC-tumorigeniciteit op een T-celafhankelijke manier.

Fig. 2 CAF's moduleren de immunosuppressieve micro-omgeving. CAF's bevorderen de onderdrukking van het immuunsysteem en schaffen de immuunbewaking in de TME af. CAF's scheiden TGF en CCL5 uit om naïeve T-cellen te differentiëren tot Tregs en Tregs te rekruteren. CCL2, IL6 en IL33 uitgescheiden door CAF's helpen MDSC's te rekruteren en hun immunosuppressieve functie te versterken. CAF's bevorderen NETosis en M2-polarisatie van TMA's in de TME door amyloïde of IL8 vrij te geven. TGF-gescheiden door CAF's onderdrukt echter de Th-celfunctie en vermindert de CTL-infiltratie. De expressie van PD-L2 en FasL induceert AICD in CTL's. CAF's kunnen de DC-gemedieerde antitumorale T-celreactie onderdrukken en de door NK-cellen gemedieerde tumordoding door PGE2- en IDO-secretie inactiveren. TME: micro-omgeving van tumoren; Th: T-helpercel; Treg: regulerende T-cel; MDSC: van myeloïde afgeleide suppressorcel; TAM: tumor-geassocieerde macrofaag; NK-cel: natuurlijke killercel; AICD: door activering geïnduceerde celdood

CAF's en andere immuuncellen

Veel rapporten hebben ook het belang van CAF's blootgelegd bij het bemiddelen in het ontwijken van het immuunsysteem van tumoren door het reguleren van aangeboren immuuncellen, zoals dendritische cellen (DC's), tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's), neutrofielen, natuurlijke killercellen (NK) en myeloïde cellen. In CRC leidde CAF-gescheiden Wnt2 tot het ontduiken van immuunbewaking door de DC-gemedieerde antitumorale T-celrespons te onderdrukken via de SOCS3/p-JAK2/p-STAT3-signaleringscascades [83]. Bovendien is onlangs een uitgebreide kaart weergegeven om de interactie tussen verschillende soorten cellen in de TME van CRC uit te werken door gebruik te maken van scRNA-seq met behulp van klinische monsters [84]. Merk op dat SPP1+TAM's directe interactie vertoonden met CAF's, wat te wijten zou kunnen zijn aan de binding van MMP2 geproduceerd uit CAF's en SDC2 die bij voorkeur tot expressie werd gebracht in SPP1+TAMs [84]. In lijn hiermee wordt in een ander werk van Zhang et al. bevestigde ook dat CAF's TAM-infiltratie en daaropvolgende M2-polarisatie in CRC via IL bevorderden-8 [85]. Bovendien zouden TAM's kunnen synergiseren met CAF's om het vermogen tot doden van NK-cellen te onderdrukken, waardoor de progressie van CRC wordt bevorderd. Neutrofielen geven histon-gebonden nucleair DNA en cytotoxische korrels vrij als extracellulaire vallen (NET's). Een nieuwe bevinding toonde aan dat door CAF uitgescheiden amyloïde de vorming van tumor-geassocieerde NET's (t-NET's) stimuleert, waardoor de tumorprogressie wordt ondersteund [86]. Interessanter is dat er ook werd waargenomen dat t-NET's CAF's wederzijds konden activeren door hun expansie, contractiliteit en afzetting van matrixcomponenten te bevorderen [86]. CAF's remmen NK-cellen via verschillende mechanismen. CAF's verminderen bijvoorbeeld de expressie van NK-cel-activerende receptoren, waaronder NKp30 en NKp44, en brengen NK-cellen over naar een geïnactiveerde toestand door prostaglandine E2 (PGE2) en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) uit te scheiden [87, 88]. Verrassend genoeg kunnen NK-cellen deze onderdrukkende lus versterken door de afgifte van PGE2 door CAF's te stimuleren [87]. Er is ook gerapporteerd dat CAF's indirect de NKG2D-afhankelijke cytotoxische activiteit en de interferon (IFN)-secretie van NK-cellen verminderen door de liganden van NK-activerende receptoren op melanoomcellen te verminderen [89]. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat verschillende subgroepen van myeloïde cellen zich uitbreiden bij CRC-kankers. Deze tumor-opblazende myeloïde cellen spelen echter zowel pro- als antitumorrollen bij de progressie van CRC. Salman et al. ontdekten dat CD33+ myeloïde cellen van patiënten met gevorderde stadia meer pro-angiogene en hypoxie-gerelateerde genen tot expressie brachten, maar minder immuun- en ontstekingsresponsgenen vergeleken met die met ziekten in een vroeg stadium [90]. Deze studie impliceert dat de rekrutering en activering van immuuncellen in gevaar zou kunnen komen onder de TME, die dynamisch evolueert samen met de tumorprogressie. Deze werken benadrukten dat CAF's en immuuncellen een intieme verbinding vormden binnen de TME, wat een veelbelovende potentiële strategie impliceert om de micro-omgeving van het immuunsysteem opnieuw vorm te geven door de overspraak tussen de twee celpopulaties te verstoren.

Epigenetische mechanismen in de TME moduleren de werkzaamheid van immunotherapie

Het complexe samenspel tussen stroma-, immuun- en kankercellen verandert het epigenoom van elkaar, wat belangrijk is voor de antitumorimmuniteit. Het idee om niet-ontstoken koude tumoren om te zetten in hete tumoren met behulp van epigenetische interventie kan helpen een betere respons op immunotherapie te bereiken [91]. Vroeg testen van het therapeutisch potentieel van het combineren van epigenetische middelen en immuuntherapieën toonden verhoogde immuungerelateerde genexpressie en een duurzame respons op anti-CTLA4- of anti-PD1-behandeling [92-94]. Epigenetische modificaties van immuungerelateerde genen kunnen de immuunsurveillance versterken en de werkzaamheid van immuuntherapie verhogen door middel van drie sleutelmechanismen (Fig. 3): (1) het activeren van immuunroutes of het herprogrammeren van de micro-omgeving van de tumor om immuunsuppressie tegen te gaan. (2) Het verhogen van de antigeniciteit van de tumor door het verbeteren van de verwerking en presentatie van tumorantigenen. (3) Het omkeren van de uitputting van geïnfiltreerde cytotoxische immuuncellen in de tumor.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Modulatie van belangrijke immuunsignaleringsroutes in de TME

Zoals blijkt uit het bestaan ​​van een op IFN reagerend genprofiel in sommige tumoren, is een ontstoken "hete" TME verenigbaar met effectieve IFN-gemedieerde antitumor-immuunreacties. IFN-signalering, inclusief type I IFN (IFN en IFN) en type II IFN (IFN-), is een goed gecontroleerd moleculair netwerk dat een cruciale rol speelt bij de tumorimmuniteit. Type I-interferonen controleren de ontwikkeling van aangeboren en adaptieve immuunreacties door intracellulaire virale verdedigingsroutes te activeren. Viraal dubbelstrengs DNA (dsDNA) of dsRNA kan de productie van type I-interferonen activeren wanneer het door hun sensoren wordt opgevangen. Het is vermeldenswaard dat de cytosolische dsDNA-detectieroute, vooral de cyclische GMP-AMP-synthase en stimulator van interferongenen (cGAS-STING), gewoonlijk epigenetisch tot zwijgen wordt gebracht bij menselijke kankers door DNA-hypermethylering in hun promotorregio's [95-98]. De reactivering van oude endogene retrovirussen (ERV’s) en retrotransposons in ons genoom die doorgaans tot zwijgen worden gebracht (zogenaamde virale mimicry) is naar voren gekomen als een robuuste strategie om de immuunrespons bij kanker te versterken [99, 100] door type I IFN-activering te induceren. na te zijn herkend door sensoren van dsRNA, zoals RIG-I en MDA5. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat ERV's nieuw leven kunnen worden ingeblazen door medicijnen die zich richten op epigenetische modulatoren, waaronder DNMT's, HDAC's of HMT's. Bij veel kankers, waaronder CRC, kunnen DNA-methyltransferaseremmers (DNMTis) dsRNA-expressie induceren die voornamelijk afkomstig is van ERV's en vervolgens cytosolische detectie van dsRNA veroorzaken, wat een type I interferonrespons en apoptose veroorzaakt [93, 101]. Interessant is dat, vergelijkbaar met DNMT1-remming, het ablatie van de histondemethylase LSD1, die verhoogd is bij diverse kankers, de immunogeniciteit van de tumor verbetert door gelijktijdig de dsRNA-IFN-route te activeren door ERV-expressie te stimuleren en het RNA-geïnduceerde silencing-complex (RISC) te downreguleren [102]. Deze bevindingen kunnen een mogelijkheid bieden om de route te reactiveren en de immuunrespons te bevorderen door zich te richten op specifieke epigenetische toezichthouders.

Bovendien hebben Morel et al. toonde aan dat EZH2 de productie van dsRNA en genen die betrokken zijn bij de IFN-respons, antigeenpresentatie en T-celaantrekking onderdrukt via zijn katalytische functie bij prostaatkanker [103]. Als histon-methyltransferase werd voor het eerst gevonden dat SETDB1 de transponeerbare elementen (TE's) die leiden tot de productie van dsRNA's bij acute myeloïde leukemie (AML) blijft uitschakelen [104]. SETDB1 bevindt zich in een vaak geamplificeerd chromosoomgebied in veel andere solide tumoren, chromosoom 1q21.3, dat ook betrokken was bij een slechtere tumorprognose bij borstkanker [105]. De amplificatie van SETDB1 (1q21.3) in tumoren wordt geassocieerd met immuunuitsluiting en resistentie tegen immuuncontrolepuntblokkade [106]. SETDB1-verlies onderdrukt latente TE-afgeleide regulerende elementen, immuunstimulerende genen en TE-gecodeerde retrovirale antigenen in deze regio's en veroorzaakt TE-specifieke cytotoxische T-celreacties in vivo. Met behulp van melanoom en darmkanker als modellen, hebben Zhang et al. ontdekten dat KDM5B, een H3K4-demethylase, de H3K9-methyltransferase SETDB1 recruteert om endogene retro-elementen op een demethylase-onafhankelijke manier te onderdrukken [107]. Hoewel nog verder moet worden bepaald of deze epigenetische regulaties vaak voorkomen bij darmkanker, biedt de virale nabootsing geïnduceerd door epigenetische interventie een duidelijke strategie om een ​​robuuste IFN-respons en antitumorimmuniteit binnen de TME teweeg te brengen. Opvallend is dat ERV-regulatie ook de integriteit van de T-helpercellijn bepaalt. In immuun-T-helpercellen controleert SETDB1 de afzetting van het restrictieve H3K9me3-merkteken op een beperkte en celtypespecifieke reeks endogene retrovirussen die zich in de buurt van genen bevinden die betrokken zijn bij immunologische processen [108]. Deze retrotransposons werken als T1-genversterkers of beïnvloeden cis-regulerende elementen van het T1-gen. Door een reeks ERV's te onderdrukken om het T1-gennetwerk te vormen en te besturen, garandeert de afzetting van H3K9me3 door SETDB1 de betrouwbaarheid van de T-celafstamming.

Fig. 3 Epigenetische regulatie van de immuunrespons in de micro-omgeving van de tumor. DNA-methylatie en histonmodificatie reguleren de immuunrespons van de tumor in de TME. De epigenetische mechanismen van DNA-methylatie geïnduceerd door DNMT, transcriptionele onderdrukking door EZH2 en HDAC spelen een cruciale rol bij immuungerelateerde signaalinactivatie, rekrutering van immuuncellen, antigeenverwerking en -presentatie, en uitputting van immuuncellen door de expressie van ERV's en MHC I-genen te onderdrukken. , antigeenverwerkingsmachines en kankertestis-antigenen in de TME. TME: micro-omgeving van tumoren; IFN's: interferonen

IFN- bindt zich aan interferon-gamma-receptoren (IFNGR's) en activeert de Janus kinase (JAK)-signaaltransducer en activator of transcription (STAT) signaalroute, die de immuunrespons moduleert door een IFN-gestimuleerd gen (ISG) transcriptioneel programma te activeren. De aanwezigheid van een IFN- -responsieve gensignatuur voorspelt een betere respons op immuuntherapie vergeleken met tumoren zonder de IFN-signatuur [109]. Epigenetische histonmodificaties en DNA-methylatie zijn nauw betrokken bij de regulatie van de IFN-signaleringsroute bij colorectale kanker. De tumorproductie van CXCL9 en CXCL10, chemokinen van het T1--type, kan worden onderdrukt door ofwel een versterker van schilhomoloog 2 (EZH2, een kern van het PRC2-complex)-gemedieerde histon H3-lysine 27-trimethylering of DNA-methyltransferase 1 ( DNMT1)-geïnduceerde DNA-methylering, wat vervolgens resulteert in minder rekrutering van IFN- -producerende immuuncellen [110]. Omgekeerd bevordert ARID1A, een kernlid van het SWitch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) complex, de tumorexpressie van CXCL9 en CXCL10 [111]. Er is gerapporteerd dat genetische deficiëntie in ARID1A resulteert in een vermindering van de toegankelijkheid van chromatine op deze chemokine-loci in colorectale kankercellen. ARID1A interageert met EZH2 via zijn carboxylterminus, waardoor wordt voorkomen dat EZH2 de door IFN-signalering gemedieerde genexpressie remt. Bovendien ontdekte ons eerdere werk dat EZH2 de IFN-signaleringsroute kan onderdrukken door de expressie van interferon-receptor 1 (IFNGR1) [112] en ISG-activering [113] direct tot zwijgen te brengen, wat ertoe leidde dat kankercellen ongevoelig werden voor IFN-behandeling of resistent tegen respectievelijk behandeling met trastuzumab. Verbeteringen in de antigeniciteit van tumoren Afwijkende epigenetische mechanismen die de ontregeling aansturen van genen die betrokken zijn bij de verwerking of presentatie van tumorantigenen, essentieel voor T-celactivering, zijn een terugkerend kenmerk van kankercellen die ontsnappen aan immuunbewaking. Naast het activeren van IFN-signalering versterken DNMT's zoals 5-azacytidine, decitabine en guade cita bine, die globale hypomethylering induceren, de expressie van MHC klasse I-genen en PD-L1 aanzienlijk [114, 115]. Bovendien kan DNMTi ook de expressie van kanker-testisantigenen (CTA's) verhogen, wat veelbelovende immunotherapiedoelen zoals MAGE-11 en NY-ESO-1 is, die tot expressie worden gebracht in vroege embryonale cellen maar onderdrukt in volwassen somatische cellen. als gevolg van promoter CpG-eiland-DNA-methylatie [116, 117]. In kankercellen wordt deacetylering van histone-lysineresiduen vaak in verband gebracht met hypermethyleerde en onderdrukte genen. Histone-deacetylaseremmers (HDACis), zoals trichostatine A (TSA), herstellen de genexpressie door zich op deze regio's te richten. Er is aangetoond dat HDACi's de expressie van verschillende componenten van antigeenverwerkingsmachines stimuleren, zoals TAP-1, TAP-2, LMP-2 en tapasin. Behandeling van metastatische kankercellen met TSA verhoogt de expressie van MHC klasse I op het celoppervlak, wat zich functioneel vertaalt in een verhoogde kwetsbaarheid voor doden door antigeenspecifieke CTL's [118]. Er werd ook gemeld dat PRC2 de verwerkings- en presentatieroute van MHC-I-antigeen tot zwijgen zou brengen en immuunbewaking zou omzeilen. Farmacologische remming van EED of EZH2 en EZH1 keert het uitschakelen van deze routes om, wat leidt tot het herstel van effectieve T-cel-gemedieerde antitumorimmuniteit.

Omgekeerde immuunuitputting

Tumor-infiltrerende lymfocyten, met name cytotoxische CD8+T-cellen (CTL's), vertonen vaak disfunctie en uitputting als gevolg van het aanhoudende bestaan ​​van antigeenstimulatie en andere factoren in de TME, zoals hypoxie en metabolische stress [119]. Ze verliezen vaak het vermogen om cytokines te produceren, zoals tumornecrosefactor-, IFN- en interleukine (IL)-2 maar behouden de expressie van remmende receptoren zoals geprogrammeerd celdoodeiwit (PD)-1, lymfocytactiveringsgen (LAG)-3, of T-celimmunoglobuline en mucinedomeinbevattend (TIM)-3 [120, 121]. Specifieke chromatine-toegankelijke gebieden die verband houden met een veranderd transcriptioneel profiel worden aangetroffen bij CD8+T-celuitputting, inclusief verrijking van genen in interferonsignalering, PD-1 signalering en de cytokine IL-10 respons [122]. Er is aangetoond dat blokkade van het immuunsysteem, zoals anti-PD-1 antilichaambehandeling, de uitputting van CD8+T-cellen gedeeltelijk omkeert; uitgebreide epigenetische herprogrammering tijdens uitputting van T-cellen, die substantieel verschilt van die van effector- en geheugen-T-cellen, beperkt echter het duurzame succes van immuuntherapieën [123]. Door de kritische epigenetische herprogrammeringsmechanismen van T-celuitputting te karakteriseren, kan de uitputtingsstatus omkeerbaar zijn [124-127]. Ghoneim et al. toonde aan dat epigenetische veranderingen geïntroduceerd door het DNA-methyltransferase DNMT3A nodig zijn om een ​​uitgeput fenotype te verwerven [126]. DNMT3A methyleert duizenden genen de novo, waarvan er vele cruciaal zijn voor effector CD8+T-celfunctie. Een onderzoek naar uitgeputte CD8+T-cellen bij mensen en een muismodel met chronische virale infectie door Sen et al. onthulde dat een staatsspecifiek epigenetisch landschap, georganiseerd in functionele modules van versterkers, nodig is voor uitputting [124]. Met behulp van een in vitro systeem dat de uitputting van menselijke T-cellen modelleert, hebben onze gegevens onlangs gerapporteerd dat hypoxie in de TME transcriptionele onderdrukking van de immuuneffectoren IFN-, tumornecrosefactor (TNF) en granzyme B induceert, resulterend in disfunctie en resistentie van de immuuneffectorcellen. tot immunotherapie [128]. Bovendien wordt de hermodellering van chromatine, die wordt afgedwongen door HIF1-interactie met HDAC1 en de daaropvolgende afhankelijkheid van PRC, geïdentificeerd als een cruciaal epigenetisch mechanisme dat immuuneffectoronderdrukking veroorzaakt. Bovendien induceert hypoxie, onder voortdurende stimulatie met tumorantigeen, TIM-3 en ITGIT verder om de uitputting van T-cellen op een HIF-1 --onafhankelijke manier te versterken. Bovendien kunnen micro-omgevingsstressoren gecoördineerd met T-celreceptorstimulatie en PD-1-signalering de terminale uitputting van T-cellen bevorderen door epigenetische herprogrammering als gevolg van mitochondriale disfunctie [129].

Implicaties van epigenetische modulatoren bij kankerinterventie

Veel onderzoeken hebben zich gericht op het evalueren van combinaties van immuuntherapieën met verschillende therapieën, waaronder chemotherapie, bestralingstherapie en gerichte therapie, om de ontsteking van CTL’s te verhogen [130]. Met het idee om ‘koude tumoren’ om te zetten in ‘hete tumoren’ biedt epigenetische therapie een unieke kans om de TME te hermodelleren van immunosuppressief naar immunopermissief door stroma- en immuuncellen via meerdere mechanismen te reguleren [91]. Meerdere preklinische onderzoeken hebben ontdekt dat epigenetische middelen de immuunrespons bij verschillende tumortypen nieuw leven kunnen inblazen. Zoals besproken in de vorige paragrafen kunnen DNA-hypomethylerende middelen zoals DNMTi (5-AZA), EZH2-remmers of HDACi (TSA) de werkzaamheid van ICB verbeteren door de immuunsuppressie te verminderen door de initiatie van de type I IFN-respons via dsRNA-productie. 5-AZA verhoogde de infiltratie van zowel CD8+T- als natural killer (NK)-cellen en verlaagde de percentages macrofagen en MDSC's in de TME. Interessant is dat Zhou et al. heeft onlangs onthuld dat p53-activering door MDM2-remmers de type I IFN-reactie induceerde, waardoor de immuunontduiking van tumoren werd afgeschaft en antitumorimmuniteit werd bevorderd op een LSD1- en DNMT1--afhankelijke manier [131]. Het belang van p53 tijdens de progressie van kanker is ondubbelzinnig, aangezien meer dan de helft van alle sporadische kankers p53-disfunctie vertoont. Bovendien induceerde de MDM2-remmer ALRN-6924 een virale nabootsingsreactie en kenmerkende genen voor tumorontsteking bij melanoompatiënten, wat een reden vormde voor de synergetische strategie van MDM2-remmers en immunotherapie. Bovendien verminderde de behandeling met CDK4/6-remmers in muizenborsttumormodellen (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) en patiënten met borst- en coloncarcinoom de expressie van DNMT1, resulterend in hypomethylering van immuungerelateerde genen, waardoor de antitumorimmuniteit werd versterkt. door zowel de antigeenpresentatie te bevorderen als de expansie van Treg-cellen te verminderen [132]. Deze gebeurtenissen bevorderden uiteindelijk de klaring van tumorcellen door cytotoxische T-cellen, wat verder verbeterd zou kunnen worden door de toevoeging van immuuncontrolepuntblokkade (anti-PD-L1), waardoor een nieuwe weg werd geopend voor de behandeling van kanker door combinatieregimes bestaande uit CDK4/6-remmers en immuuntherapieën.

Interessant is dat veel epigenetische modulatiemiddelen een rol spelen in verschillende aspecten van immuunmodulaties. DNMTi kan bijvoorbeeld de type I IFN-reactie initiëren en heeft functies bij het reguleren van de presentatie van tumorantigeen. HDACis zouden de expressie van tumorantigeen kunnen herstellen en de uitputting van T-cellen kunnen omkeren. Hoewel deze functies onder verschillende contexten kunnen worden gespeeld, is het interessant om te bepalen hoe ze kunnen worden ingezet om de antitumorimmuniteit te vergroten. In sommige omstandigheden kan de combinatie van verschillende epigenetische middelen plus ICB het beste antitumoreffect opleveren. Een drievoudige combinatie van DNMTi/HDACi plus de immuuncheckpointremmer -PD-1 biedt bijvoorbeeld de langste algehele overleving in een eierstokkankermodel [133]. Op dezelfde manier zijn recentelijk histondeacetylase 6 (HDAC6)-remmers met verbeterde antitumorimmuniteit van antiPL-L1-immunotherapie ontwikkeld voor de behandeling van melanoom [134]. Een punt van zorg is dat van veel epigenetische remmers is aangetoond dat ze de groei van T-cellen beperken, wat de langetermijneffectiviteit van immunotherapie die afhankelijk is van een aanhoudende T-celpopulatie in gevaar zou kunnen brengen. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat remming van EZH2 de T-celfunctie schaadt [135]. EZH2 is nodig voor het genereren en onderhouden van geheugen-T-cellen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van effector-T-cellen en antitumoractiviteit. Concluderend is er meer onderzoek nodig om te bepalen of het voordeel van het combineren van epigenetische therapie en immunotherapie afhankelijk is van het type kanker of andere omstandigheden. Onlangs zijn veel strategieën die epigenetische therapie en immunotherapie combineren, geëvalueerd in talrijke klinische onderzoeken (samengevat in Tabel 1), die de klinische praktijk in de toekomst kunnen verbeteren.

Slotopmerkingen

Samenvattend bespreekt dit overzicht in grote lijnen recente onderzoeken naar de complexe interactienetwerken tussen belangrijke celcomponenten binnen de TME, die bestaan ​​uit CAF's, tumorcellen en immuuncellen. Wederzijdse overspraak tussen verschillende celpopulaties bepaalt uiteindelijk de tumorprogressie via diverse "tussenliggende stimulators". Epigenetische disfunctie is naar voren gekomen als een nieuw kenmerk van kanker. Hoewel diepgaand onderzoek de kritische invloed van epigenetische regulatie op kankercellen heeft aangetoond, heeft toenemend bewijsmateriaal gewezen op de andere aantrekkelijke eigenschappen van epigenetische modulatoren bij het hervormen van de TME, vooral vanuit het perspectief van het creëren van een tumor-gunstige immunosuppressieve aandoening. Zoals hierboven uitgebreid vermeld, dragen verschillende epigenetische modulatoren bij aan het ontwijken van het immuunsysteem, en daarom zou het richten ervan met kleine moleculen de immuunrespons kunnen versterken. Deze bevindingen presenteren dus een veelbelovende strategie om epimedicijnen te combineren met andere therapieën, zoals immuuncheckpointblokkadetherapie (ICB), waarvoor een immuunpermissieve TME vereist is als voorwaarde voor een succesvolle behandeling. Hoewel ICB-therapie ongetwijfeld een van de krachtigste hulpmiddelen is geworden om meerdere vormen van kanker te behandelen met een duurzame respons en aanvaardbare toxiciteit, vertoonde tot ongeveer 85% van de patiënten intrinsieke of verworven resistentie tegen ICB, wat de bruikbaarheid ervan in de kliniek ernstig beperkt. Daarom verdient de identificatie van epigenetische markers die kunnen voorspellen dat patiënten baat hebben bij ICB-behandeling verder onderzoek in de toekomst.

Tabel 1 Klinische studie die epigenetische targeting combineert met immuuntherapieën

Tabel 1 (vervolg)

Referenties

1. Paget S. De verdeling van secundaire gezwellen bij borstkanker. Kankermetastase Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. De hypothese van "zaad en bodem" opnieuw bekeken. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. AndersonNM, Simon MC. De micro-omgeving van de tumor. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Menselijke DNA-methylomen bij basisresolutie vertonen wijdverbreide epigenomische verschillen. Natuur. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromale bijdrage aan het transcriptoom van colorectale kanker. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Stromale genexpressie verdedigt subtypes met een slechte prognose bij colorectale kanker. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. De consensus moleculaire subtypes van colorectale kanker. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Immuun- en stromale classificatie van colorectale kanker wordt geassocieerd met moleculaire subtypen en is relevant voor precisie-immunotherapie. Clin Kanker Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. STC1-expressie door met kanker geassocieerde fibroblasten stimuleert metastase van colorectale kanker. Kankeronderzoek. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Colorectale kankercellen activeren aangrenzende fibroblasten, wat resulteert in FGF1/FGFR3-signalering en verhoogde invasie. Ben J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrine v 6 speelt een bidirectionele regulerende rol tussen darmkankercellen en kankergeassocieerde fibroblasten. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascine-C en SF/HGF, geproduceerd door myofibroblasten in vitro, verschaffen convergente pro-invasieve signalen aan menselijke darmkankercellen via RhoA en Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. De balans van stromale BMP-signalering gemedieerd door GREM1 en ISLR stimuleert colorectale carcinogenese. Gastro-enterologie. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. De veelzijdige rollen van kanker-geassocieerde fibroblasten bij colorectale kanker en therapeutische implicaties. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Met kanker geassocieerde fibroblasten produceren Netrin-1 om de plasticiteit van kankercellen onder controle te houden. Kankeronderzoek. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. De rol van kankergeassocieerde stromale fibroblasten bij metastatische darmkanker naar de lever en hun expressieprofielen. Oncogeen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Met levercarcinoom geassocieerde fibroblasten bevorderen een adaptieve respons in colorectale kankercellen die proliferatie en apoptose remmen: niet-resistente cellen sterven door niet-apoptotische celdood. Neoplasie. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Met colorectale kanker geassocieerde fibroblasten bevorderen metastase door LRG1 op te reguleren via stromale IL-6/STAT3-signalering. Celdood Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interactie met darmkankercellen hyperactiveert TGF-signalering in kankergeassocieerde fibroblasten. Oncogeen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Hypoxische micro-omgeving van tumoren activeert GLI2 via HIF-1alfa en TGF-bèta2 om chemoresistentie bij colorectale kanker te bevorderen. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Endoglin-expressie op met kanker geassocieerde fibroblasten reguleert de invasie en stimuleert de metastase van colorectale kanker. Clin Kanker Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 en Stat3 zijn nodig voor de overleving van darmepitheelcellen en de ontwikkeling van met colitis geassocieerde kanker. Kanker cel. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukine-11 is het dominante cytokine uit de IL-6-familie tijdens gastro-intestinale tumorigenese en kan therapeutisch worden gericht. Kanker cel. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. STAT3-activering via IL-6/IL-11 in met kanker geassocieerde fibroblasten bevordert de ontwikkeling van colorectale tumoren en correleert met een slechte prognose. Darm. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Afhankelijkheid van colorectale kanker van een door TGF- -aangedreven programma in stromale cellen voor metastase-initiatie. Kanker cel. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin bevordert colorectale tumorigenese via Integrin-FAK-Src-pathway-gemedieerde YAP/TAZ-activering. Celvertegenwoordiger 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukine-6 vrijgegeven door met darmkanker geassocieerde fibroblasten is van cruciaal belang voor tumorangiogenese: anti-interleukine-6 receptorantilichaam onderdrukt angiogenese en remde de interactie tussen tumor en stroma. Broeder J Kanker. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Het inflammatoire cytokine IL-6 induceert FRA1-deacetylering, wat de stamachtige eigenschappen van colorectale kanker bevordert. Oncogeen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Het richten van colorectale kanker via zijn micro-omgeving door het remmen van IGF-1 receptor-insulinereceptorsubstraat en STAT3-signalering. Oncogeen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Wnt-activiteit verdedigt stamcellen van darmkanker en wordt gereguleerd door de micro-omgeving. Nat Cel Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. De micro-omgeving van de tumor wekt aangeboren resistentie tegen RAF-remmers op via HGF-secretie. Natuur. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. Kanker-geassocieerde, van fibroblasten afkomstige WNT2 verhoogt de tumorangiogenese bij darmkanker. Angiogenese. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Met kanker geassocieerde fibroblasten scheiden Wnt2 af om de progressie van kanker bij colorectale kanker te bevorderen. Kanker Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Differentiële regulatie van methylatie-regulerende enzymen door verouderde stromale cellen stimuleren de reactie van colorectale kankercellen op DNA-demethylerende geneesmiddelen. Stamcellen Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Stromale inductie van BRD4-fosforylering resulteert in hermodellering van chromatine en resistentie tegen BET-remmers bij colorectale kanker. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Prostaatkanker-geassocieerde SPOP-mutaties verlenen resistentie tegen BET-remmers door de stabilisatie van BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Intrinsieke resistentie tegen BET-remmers bij SPOP-gemuteerde prostaatkanker wordt gemedieerd door BET-eiwitstabilisatie en AKT-mTORC1-activering. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Tegengestelde effecten van kankertypespecifieke SPOP-mutanten op de afbraak van BET-eiwitten en de gevoeligheid voor BET-remmers. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. BET-bromodomeinremming bevordert de antitumorimmuniteit door de expressie van PD-L1 te onderdrukken. Celvertegenwoordiger 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. BET-bromodomeinremming verbetert de persistentie en functie van T-cellen in adoptieve immunotherapiemodellen. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Bromodomeineiwit BRD4 stuurt en onderhoudt CD8 T-celdifferentiatie tijdens infectie. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Door CAF's uitgescheiden exosomen bevorderen metastase en resistentie tegen chemotherapie door de celstammen en epitheliale-mesenchymale transitie bij colorectale kanker te verbeteren. Mol Kanker. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Carcinoom-geassocieerde fibroblasten bevorderen de stamkracht en chemoresistentie van colorectale kanker door exosomaal lncRNA H19 over te dragen. Theranostiek. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Lang niet-coderend RNA CCAL dat door exosomen uit fibroblasten wordt overgebracht, bevordert de chemoresistentie van colorectale kankercellen. Int J Kanker. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF reguleert tumor-suppressor p53 negatief via Stat3/ID1/MDM2 bij colorectale kankers. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Epigenetische schakelaar stimuleert de omzetting van fibroblasten in pro-invasieve, met kanker geassocieerde fibroblasten. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Activering van AZIN1 RNA-bewerking is een nieuw mechanisme dat het invasieve potentieel van kankergeassocieerde fibroblasten bij colorectale kanker bevordert. Kanker Let. 2019; 444: 127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Chemotherapie activeert met kanker geassocieerde fibroblasten om colorectale kanker-initiërende cellen in stand te houden door IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Richten op CAF's om therapeutische weerstand tegen kanker te overwinnen. Trends Kanker. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Kanker-geassocieerde fibroblasten als medeplichtigen om therapeutische resistentie bij kanker te verlenen. Weerstand tegen kankermedicijnen. 2022; 5: 889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF-biologie bij de progressie van kanker en immunotherapie. Nat ds. Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. De transcriptionele activator Gli2 moduleert T-celreceptorsignalering door verzwakking van AP-1- en NFKB-activiteit. J Cell Wetenschap. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog-signalering induceert PD-L1-expressie en tumorcelproliferatie bij maagkanker. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 reguleert TGF- 1 in menselijke CD4+ T-cellen: implicaties bij de pathogenese van kanker en HIV. PLoS EEN. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog / GLI-signalering bij tumorimmuniteit - nieuwe therapeutische mogelijkheden en klinische implicaties. Celgemeenschappelijk signaal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Gerichte vermindering van hypoxie herstelt T-celontsteking en maakt prostaatkanker gevoelig voor immunotherapie. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Eencellige RNA-sequencing van tumor-infiltrerende NK-cellen onthult dat remming van transcriptiefactor HIF-1alfa NK-celactiviteit ontketent. Immuniteit. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Een mechanisme van door hypoxie gemedieerde ontsnapping uit adaptieve immuniteit in kankercellen. Kankeronderzoek. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mitochondriale stress veroorzaakt door continue stimulatie onder hypoxie veroorzaakt snel uitputting van T-cellen. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 bevordert angiogenese door endotheliale TGF-signalering te moduleren. Natuur. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: een opkomende speler in ziektepathogenese. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. DNA van extracellulaire vallen van neutrofielen bevordert de uitzaaiing van kanker via CCDC25. Natuur. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofielen bij kanker: heterogeen en veelzijdig. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Karakterisering van de diversiteit in de tumor-immuun micro-omgeving van verschillende subklassen van gastro-oesofageale adenocarcinomen. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Koude tumoren: een therapeutische uitdaging voor immunotherapie. Voorste immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Het evoluerende landschap van biomarkers voor immunotherapie met checkpointremmers. Nat Rev Kanker. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. De impact van de extracellulaire matrix op ontstekingen. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Uitsluiting van T-cellen, immuunprivilege en de micro-omgeving van de tumor. Wetenschap. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Kanker-geassocieerde fibroblasten en hun invloed op tumorimmuniteit en immunotherapie. Eleven. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Kanker-geassocieerde fibroblasten worden geactiveerd bij beginnende neoplasie om tumorbevorderende ontstekingen op een NF-kappaB-afhankelijke manier te orkestreren. Kanker cel. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK- en JAK1-signalering werken samen om de contractiliteit van actomyosine in tumorcellen en stroma te controleren. Kanker cel. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-bèta richt zich rechtstreeks op cytotoxische T-celfuncties tijdens tumorontduiking van immuunbewaking. Kanker cel. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Met kanker geassocieerde fibroblasten induceren antigeenspecifieke deletie van CD8+T-cellen om tumorcellen te beschermen. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Onthulling van een CD70-positieve subset van met kanker geassocieerde fibroblasten, gekenmerkt door pro-migrerende activiteit en bloeiende accumulatie van regulerende T-cellen. Onco-immunologie. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Tumor-infltrerende regulerende T-cellen stimuleren de uitzaaiing van borstkanker via RANKL-RANK-signalering. Natuur. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenchymale stamcellen in tumor-stroma bevorderen de uitzaaiing van borstkanker. Natuur. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Conversie van perifere CD4+CD25- naïeve T-cellen naar CD4+CD25+ regulerende T-cellen door TGF-bèta-inductie van transcriptiefactor Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Lactaat moduleert de CD4(+) T-celpolarisatie en induceert een immunosuppressieve omgeving, die de progressie van prostaatcarcinoom via de TLR8/miR21-as in stand houdt. Oncogeen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-bèta onderdrukt type 2-immuniteit tegen kanker. Natuur. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP bevordert de immunosuppressie door kankergeassocieerde fibroblasten in de micro-omgeving van de tumor via STAT3-CCL2-signalering. Kan res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF's vormen van myeloïde afkomstige suppressorcellen om de stamvorming van intrahepatisch cholangiocarcinoom te bevorderen via 5-lipoxygenase. Hepatologie. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Een selectieve HDAC8-remmer versterkt de antitumorimmuniteit en de werkzaamheid van immuuncontrolepuntblokkade bij hepatocellulair carcinoom. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Het richten op met kanker geassocieerde, door fibroblasten uitgescheiden WNT2 herstelt door dendritische cellen gemedieerde antitumorimmuniteit. Darm. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Eencellige analyses informeren mechanismen van op myeloïde gerichte therapieën bij darmkanker. Cel. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Kanker-geassocieerde fibroblasten verbeteren de tumor-geassocieerde verrijking van macrofagen en onderdrukken de NK-celfunctie bij colorectale kanker. Celdood Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Door stromal aangedreven en amyloïde bèta-afhankelijke inductie van extracellulaire neutrofielen moduleert de tumorgroei. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Van colorectaal carcinoom afkomstige fibroblasten moduleren het natural killer-celfenotype en de antitumorcytotoxiciteit. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Met hepatocellulair carcinoom geassocieerde fibroblasten veroorzaken NK-celdisfunctie via PGE2 en IDO. Kanker Let. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Melanoom-geassocieerde fibroblasten moduleren het NK-celfenotype en de antitumorcytotoxiciteit. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (49): 20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Differentiële genexpressie van tumor-infiltrerende CD33(+) myeloïde cellen bij colorectale kanker in een gevorderd versus vroeg stadium. Kanker Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Koude tumoren heet maken: van moleculaire mechanismen tot klinische toepassingen. Trends Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Tijdelijke lage doses DNA-demethyleringsmiddelen oefenen duurzame antitumoreffecten uit op hematologische en epitheliale tumorcellen. Kanker cel. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Het remmen van DNA-methylatie veroorzaakt een interferonreactie bij kanker via dsRNA, inclusief endogene retrovirussen. Cel. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Veranderingen van de immuunrespons van niet-kleincellige longkanker met azacytidine. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Onderdrukking van STING-signalering door epigenetische uitschakeling en missense-mutatie belemmert de door DNA-schade gemedieerde cytokineproductie. Oncogeen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Onderdrukking van STING geassocieerd met LKB1-verlies bij door KRAS veroorzaakte longkanker. Kanker Ontdek. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Kapper GN. Recidiverend verlies van STING-signalering bij melanoom correleert met de gevoeligheid voor virale oncolyse. Kan res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Kapper GN. Deregulering van STING-signalering bij colorectaal carcinoom beperkt de reacties op DNA-schade en correleert met tumorigenese. Celvertegenwoordiger 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetisch ontwaken van virale nabootsing bij kanker. Kanker Ontdek. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogene retro-elementen en de virale mimicry-respons bij kankertherapie en cellulaire homeostase. Kanker Ontdek. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. DNA-demethyleringsmiddelen richten zich op colorectale kankercellen door virale nabootsing te induceren door endogene transcripten. Cel. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1-ablatie stimuleert de antitumorimmuniteit en maakt controlepuntblokkade mogelijk. Cel. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. EZH2-remming activeert een dsRNA-STING-interferon-stress-as die de respons op PD-1-controlepuntblokkade bij prostaatkanker versterkt. Nat Kanker. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Het tot zwijgen brengen van retrotransposons door SETDB1 remt de interferonrespons bij acute myeloïde leukemie. J-celbiol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Chromosoom 1q21.3-amplificatie is een traceerbare biomarker en een bruikbaar doelwit voor herhaling van borstkanker. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetische uitschakeling door SETDB1 onderdrukt de intrinsieke immunogeniciteit van tumoren. Natuur. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B bevordert immuunontduiking door SETDB1 te rekruteren om retroelements het zwijgen op te leggen. Natuur. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Het histonmethyltransferase SETDB1 controleert de integriteit van de T-helpercellijn door endogene retrovirussen te onderdrukken. Immuniteit. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. IFN-gamma-gerelateerd mRNA-profiel voorspelt de klinische respons op PD-1-blokkade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetische uitschakeling van chemokines van het TH1--type vormt de tumorimmuniteit en immunotherapie. Natuur. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Epigenetische drivermutaties in ARID1A vormen het immuunfenotype en immunotherapie van kanker. J Clin Onderzoek. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-gemedieerde inactivatie van IFN-gamma-JAK-STAT1-signalering is een effectief therapeutisch doelwit bij door MYC veroorzaakte prostaatkanker. Celvertegenwoordiger 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. IFI16-afhankelijke STING-signalering is een cruciale regulator van de anti-HER2-immuunrespons bij HER2+ borstkanker. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Expressie van HLA klasse I-antigenen en herstel van antigeenspecifieke CTL-respons in melanoomcellen na behandeling met 5-aza-2'-deoxycytidine. Int J Kanker. 2001;94(2):243–51.Pagina 16 van 17 Cheng et al. Tijdschrift voor Biomedische Wetenschappen (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Het remmen van DNA-methylatie activeert kanker-testis-antigenen en expressie van de antigeenverwerkings- en presentatiemachines in colon- en eierstokkankercellen. PLoS EEN. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Verhoogde expressie van androgeenreceptor-coregulator MAGE-11 bij prostaatkanker door DNA-hypomethylering en cyclisch AMP. Mol Kanker Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Promotor-afhankelijk mechanisme dat leidt tot selectieve hypomethylering binnen het 5'-gebied van gen MAGE-A1 in tumorcellen. Mol Celbiol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetische verbetering van de verwerking en presentatie van antigeen bevordert de immuunherkenning van tumoren. Kan res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. De micro-omgeving van de tumor is een metabolische barrière voor effector-T-cellen en immunotherapie. Eleven. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Moleculaire en cellulaire inzichten in uitputting van T-cellen. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T-celdifferentiatie bij chronische infectie en kanker: functionele aanpassing of uitputting? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Subsets van uitgeputte CD8(+) T-cellen bemiddelen op differentiële wijze de tumorcontrole en reageren op controlepuntblokkade. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetische stabiliteit van uitgeputte T-cellen beperkt de duurzaamheid van nieuw leven inblazen door PD-1 blokkade. Wetenschap. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Het epigenetische landschap van T-celuitputting. Wetenschap. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Het definiëren van T-celtoestanden geassocieerd met de respons op checkpoint-immunotherapie bij melanoom. Cel. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. De novo epigenetische programma's remmen PD-1 blokkade-gemedieerde T-celverjonging. Cel. 2017;170(1):142–57.