Metabole interventies bij tumorimmuniteit: focus op dual-pathway-remmers

Eenvoudige samenvatting:

Metabolische herprogrammering is een van de belangrijkste metabolische veranderingen van tumor- en immuuncellen. Bovendien kunnen metabolisch gerelateerde signaalroutes, zoals fosfoinositide 3-kinasen (PI3K's), het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), groei, proliferatie en angiogenese van tumorcellen induceren. Daarom kan het remmen van deze metabolische routes worden beschouwd als een potentiële therapeutische strategie bij menselijke maligniteiten. Aan de andere kant kan farmacologische remming van metabolische routes met behulp van dual-pathway-remmers, volgens eerdere studies, de tumorgroei en -progressie aanzienlijk remmen, meer dan het onderdrukken van elke route afzonderlijk. Deze review heeft tot doel de nieuwste metabole interventies door dual-pathway-remmers samen te vatten en de prestaties en beperkingen van deze therapeutische tactiek te bespreken.

Voordelen van cistanche tubulosa-Antitumor

Abstract:

Het metabolisme van tumoren en immuuncellen in de tumormicro-omgeving (TME) kan het lot van kanker en de immuunreacties beïnvloeden. Metabolische herprogrammering kan plaatsvinden na de activering van metabolisch gerelateerde signaalroutes, zoals fosfoinositide 3-kinasen (PI3K's) en het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR). Bovendien beïnvloeden verschillende van tumoren afkomstige immunosuppressieve metabolieten na metabolische herprogrammering ook de antitumorale immuunresponsen. Er zijn aanwijzingen dat interventie in de metabolische routes van tumoren of immuuncellen een aantrekkelijke en nieuwe behandelingsoptie voor kanker kan zijn. Het toedienen van remmers van verschillende signaalroutes, zoals fosfoinositide 3-kinasen (PI3K's), kan bijvoorbeeld de door T-cellen gemedieerde antitumorale immuunreacties verbeteren. Dual-pathway-remmers kunnen de tumorgroei echter aanzienlijk meer onderdrukken dan dat ze elke route afzonderlijk remmen. Deze review bespreekt de nieuwste metabole interventies door dual-pathway-remmers, evenals de voor- en nadelen van deze therapeutische aanpak.

Trefwoorden:

metabolische interventie; dubbele remmer; metabolische herprogrammering; kanker therapie

1. Inleiding

Metabolische processen zetten voedingsstoffen om in moleculen die metabolieten worden genoemd via een complex netwerk van biochemische reacties, waarbij energie, redox-equivalenten en macromoleculen worden gegenereerd, zoals RNA, DNA, eiwitten en lipiden die essentieel zijn voor celfuncties en overleving [1,2]. Cytosolische glycolyse onder anaërobe omstandigheden en mitochondriale oxidatieve fosforylatie onder aërobe omstandigheden zijn respectievelijk energiebronnen voor normale cellen [3]. Volgens het ‘Warburg-effect’ willen kankercellen daarentegen energie verkrijgen via cytosolische glycolyse in plaats van oxidatieve fosforylering, zelfs onder aërobe omstandigheden [4,5]. Na activering van de glycolyse produceren glycolytische tumorcellen lactaat, dat wordt beschouwd als een energetische brandstof voor oxidatieve tumorcellen. Monocarboxylaattransporters (MCT's) katalyseren het protongekoppelde transport van lactaat en andere monocarboxylaten door celmembranen [6] (Figuur 1). De rechtvaardiging voor deze neiging van tumorcellen is hun oncontroleerbare proliferatie en de behoefte aan een snelle ATP-toevoer die alleen toegankelijk is via glycolyse [7,8]. Aan de andere kant kunnen verschillende belangrijke metabolismeroutes in tumorcellen ontregeld zijn [1]. Volgens de beschikbare kennis worden immuunreacties geassocieerd met significante veranderingen in het weefselmetabolisme, zoals uitputting van voedingsstoffen, zuurstofverbruik en de vorming van reactieve zuurstof- en stikstoftussenproducten [9–11].

Figuur 1. Het Warburg-effect. De meeste tumorcellen produceren energie, voornamelijk door glycolyse in het cytosol, waarbij zelfs in aanwezigheid van zuurstof melkzuur wordt geproduceerd. MCT's katalyseren het proton-gekoppelde transport van geproduceerd lactaat door celmembranen. Aan de andere kant gebruiken normale cellen oxidatieve fosforylering in de mitochondriën om energie te produceren onder aërobe omstandigheden

Bovendien kunnen in de TME talrijke metabolieten de differentiatie en effectorfunctie van immuuncellen beïnvloeden [12]. Bij de TME is er echter altijd een hevige concurrentie tussen immuun- en tumorcellen om voedingsstoffen te consumeren, en tumorcellen winnen deze concurrentie meestal vanwege hun proliferatieve kracht en agressieve eigenschappen [13]. Dienovereenkomstig kunnen metabole interventies een potentiële therapeutische benadering zijn voor de behandeling van maligniteiten. Er is onthuld dat verschillende signaalroutes, zoals door mitogeen geactiveerd proteïnekinase (MAPK), AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK), zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), hypoxie-induceerbare factor 1-alfa (HIF{ {6}}), PI3K/AKT, Ras en insulinereceptor zijn betrokken bij het celmetabolisme. Interessant genoeg kunnen deze routes en kruisregulatie de tumorgroei en T-cel-gemedieerde immuniteit beïnvloeden [14,15]. In dit opzicht hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat farmacologische interventie met behulp van verschillende remmers van deze routes de metabolische fitheid van T-cellen en de persistentie van deze immuuncellen zou kunnen bepalen [16]. Sirolimus-analogen zoals mTOR-remmers worden nu bijvoorbeeld bestudeerd in klinische fase II- en III-onderzoeken, omdat disfunctie van de mTOR-signalering cellulaire proliferatie induceert en in verband is gebracht met verschillende menselijke maligniteiten [17]. Ondanks de voordelen van deze therapeutische methode kan het gebruik van deze remmers echter bijwerkingen veroorzaken, zoals nefrotoxiciteit en een verhoogd risico op infecties, waardoor zorgvuldige monitoring van de behandeling nodig is [18]. De PI3K is een essentiële mediator van de groei, proliferatie en overleving van tumorcellen, omdat overgeactiveerde PI3K-alfa (PI3KA) na tumormutaties van cruciaal belang is voor stroomafwaartse signalen van receptortyrosine. Deze gegevens geven aan dat het toedienen van selectieve PI3KA-remmers aantrekkelijke therapeutische middelen zou kunnen zijn bij de behandeling van kanker. De mTOR is een stroomafwaartse PI3K-kinase die cruciaal is voor celgroei en metabolisme. Daarom is remming van de mTOR gunstig in klinische settings voor verschillende soorten kanker [19].

Bovendien zouden dual-pathway-remmers efficiënter kunnen zijn dan het afzonderlijk controleren van de metabolische routes. Gelijktijdige remming van glycolyse en oxidatieve fosforylering, evenals van PI3K/AKT/mTOR en andere routes en betrokken moleculen met dubbele remmers, toonde aan dat deze strategie in de meeste gevallen effectief is en helpt de groei en ontwikkeling van de tumor te voorkomen [20-23 ]. Deze reactie op de behandeling kan echter bij verschillende vormen van kanker verschillend zijn. Deze review vatte het metabolisme van tumor- en immuuncellen en hun effect op elkaar samen. Verder worden kritische signaalroutes betrokken bij het metabolisme van tumor- en immuuncellen, gerelateerde therapeutische interventies met dubbele remmers maar niet dubbele remming van metabolische routes met combinatieregimes, en de voor- en nadelen van deze dubbele remmers besproken.

cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem

2. Metabolisme van tumor- en immuuncellen

2.1. Tumorcellen

Vanwege de hoge proliferatiesnelheid van tumorcellen, ongeacht of de aandoening aëroob of anaëroob is, is cytosolische glycolyse de voorkeursmethode om ATP aan hun groei te leveren [24]. Onderzoekers hebben aangetoond dat tumorcellen onder hypoxische omstandigheden pyruvaat genereren via de glycolyseroute, waarbij melkzuur wordt geproduceerd door pyruvaatkinase type M2 in plaats van de mitochondriale oxidatieve fosforylatie en acetyl CoA-vorming binnen te gaan [25]. De tumorcellen genereren ook biologische macromoleculen om zichzelf te repliceren met behulp van serinemetabolisme en de pentosefosfaatroute (PPP) [26,27]. De omgevingsomstandigheden en concentratie van voedingsstoffen voor tumorcellen bepalen welk pad en welke macromoleculen ze gebruiken om de optimale omstandigheden voor hun groei en ontwikkeling te vinden. Daarom kunnen tumorcellen, naast het afbreken van glucose, ook andere macromoleculen gebruiken, zoals aminozuren, lipiden en vetzuren, om energie te produceren en te groeien [28-30].

Interessant is dat wanneer de concentratie glucose of glutamine laag is (gebrek aan voedingsstoffen), tumorcellen c-Myc induceren om hun overleving te bevorderen via regulatie van metabolische enzymexpressie in de serinesyntheseroute, waaronder fosfoglyceraatdehydrogenase (PHGDH), fosfoserineaminotransferase 1 (PSAT1). ), fosfoserinefosfatase (PSPH), waardoor de de novo serinesynthese wordt geactiveerd en de redoxhomeostase behouden blijft [31]. Bovendien kunnen tumorcellen onder omstandigheden met een tekort aan voedingsstoffen acetoacetaat gebruiken om acetyl-CoA en vetzuren te produceren, die hun overleving garanderen [32-34]. De afbraak van ketonlichamen door tumorcellen genereert ook metabolieten die de tricarbonzuurcyclus (TCA) kunnen binnendringen, waardoor ATP wordt geleverd voor hun overleving [30]. Arrestatie van de celcyclus, autofagie, anoikis en entosis zijn vier vormen van ankeronafhankelijke overleving [35]. Onlangs rapporteerde een onderzoek dat tumorcellen prioriteit geven aan het van glutamine afgeleide TCA-energiemetabolisme boven glycolyse om ATP te ondersteunen en verhoogde oxidatieve stress te onderdrukken door interactie met cysteïne, waardoor een ankeronafhankelijke overleving behouden blijft [36]. Deze bevindingen geven aan dat, afhankelijk van de verschillende omstandigheden die de TME beheersen, tumorcellen op intelligente wijze de benodigde energie kunnen leveren door middel van metabolische herprogrammering en het gebruik van verschillende routes om hun overleving te verlengen.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Immune cellen

Over het algemeen is het energieverbruik in immuuncellen verschillend in actieve en inactieve toestand. Bovendien gebruiken immuuncellen, net als kankercellen, ook de metabolische routes die in de vorige paragraaf zijn genoemd [37]. Verschillende metabolische patronen kunnen de differentiatie van immuuncellen beïnvloeden. Eerdere studies hebben aangetoond dat M1-macrofagen, geactiveerde neutrofielen en induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS)--tot expressie gebrachte dendritische cellen (DC's) voornamelijk glycolyse gebruiken voor hun energievoorziening [38]. In rusttoestand geven DC’s er de voorkeur aan om oxidatieve fosforylering te gebruiken voor de energievoorziening, maar activering van deze cellen gaat gepaard met verhoogde glycolyse en veranderingen in het lipidenmetabolisme, waardoor hun functie wordt beïnvloed [39,40]. Bovendien gebruiken neutrofielen pentosefosfaat en aërobe glycolyseroutes, en is glycolyse betrokken bij het reguleren van verschillende neutrofielfuncties, zoals chemotaxis en respiratoire burst [41].

T-cellen spelen een unieke rol in de anti-tumorverdediging van immuuncellen, en volgens de verschillende micro-omgevingssignalen zijn hun fenotypes metabolisch verschillend van andere immuuncellen. Er zijn aanwijzingen dat het metabolische patroon van naïeve en geheugen-T-cellen zich in een basale voedingsinnamemodus bevindt, de glycolysesnelheid is verlaagd, de proliferatie zich in een minimale toestand bevindt en de ATP-toevoer voornamelijk afhankelijk is van oxidatieve fosforylatie [42]. Bij pathologische aandoeningen zoals kanker moeten naïeve T-cellen differentiëren tot effector-T-cellen om zich te verdedigen tegen tumorcellen, waarvoor metabolische veranderingen en verhoogde proliferatie nodig zijn. Deze metabolische veranderingen intensiveren de opname van voedingsstoffen en de glycolysesnelheid en verhogen de synthese van essentiële macromoleculen, zoals nucleotiden, eiwitten en lipiden. Gelijktijdig met deze metabolische veranderingen wordt het zuurstofverbruik in de mitochondriën gecondenseerd, waardoor een effector-T-celproliferatie wordt geïnduceerd [2].

Daarentegen gebruiken regulerende T-cellen (Tregs) en M2-macrofagen voornamelijk oxidatieve fosforylering door vetzuuroxidatie (FAO) om de energie te leveren die ze nodig hebben [43]. B-cellen zijn andere immuuncellen die betrokken zijn bij de humerale immuniteit. Er is gerapporteerd dat geactiveerde B-cellen de voorkeur geven aan glycolyse. Na activering van B-cellen door lipopolysacharide (LPS) of andere antigenen worden het mitochondriale metabolisme en de glycolyse in deze cellen echter gestimuleerd [44,45]. Onlangs is onthuld dat de opregulatie van oncogen c-Myc en verhoogde glycolyse cruciaal zijn voor het genereren van functionele regulerende B-cellen (Bregs) [46].

2.3. Voedingsconcurrentie tussen tumorcellen en cellen van het immuunsysteem

Een belangrijke uitdaging voor antitumorimmuunreacties is de concurrentie tussen tumorcellen en immuuncellen om glucose, aminozuren, vetzuren, groeifactoren en andere metabolieten in de TME op te nemen. De expressie van verwante transporters op het oppervlak van deze cellen kan ook het lot van tumoren en de reactie van het immuunsysteem beïnvloeden [13]. De meest kritische voedingsstof die door tumorcellen wordt geconsumeerd en geabsorbeerd is glucose, dat ook dient als een essentiële energiesubstantie voor de differentiatie, activering en functie van geïnfiltreerde immuuncellen in de TME, zoals tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) [47-49 ]. Competitieve opname van glucose door tumorcellen om de functie van TIL's te onderdrukken is een van de tumorontsnappings- en immunosuppressieve mechanismen van kanker [50]. Bovendien kunnen verhoogde glycolytische activiteiten van tumorcellen en gegenereerde metabolieten, zoals lactaat, de glucoseconsumptie door TIL's, hun uitputting en schade aan hun functies onderdrukken [51,52]. Bovendien stimuleren de heterogeniteit van de tumor, hoge zuurgraad, hypoxie en hoge concentraties lactaat en ROS in de TME het ontsnappen van het immuunsysteem en de ontwikkeling van kanker [52]. Bijgevolg zou het richten op verschillende betrokken metabolische routes die T-cel-gemedieerde antitumorreacties beïnvloeden een potentiële aanpak kunnen zijn om de destructieve effecten van metabolische concurrentie tussen immuun- en tumorcellen te overwinnen [53] (Figuur 2).

Figuur 2. Metabolische concurrentie tussen kankercellen en immuuncellen in de TME. Er is een competitie tussen tumorcellen en immuuncellen om glucose, aminozuren, vetzuren, groeifactoren en andere metabolieten in de TME op te nemen. De meest kritische voedingsstof die door tumorcellen wordt geconsumeerd en geabsorbeerd, is glucose, dat ook dient als een essentiële energiesubstantie voor de differentiatie, activering en functie van geïnfiltreerde immuuncellen in de TME, zoals TIL's. Competitieve opname van glucose door tumorcellen om de functie van TIL's te onderdrukken. Verhoogde glycolytische activiteiten van tumorcellen en gegenereerde metabolieten, zoals lactaat, kunnen de glucoseconsumptie door TIL's onderdrukken en hun uitputting

3. De belangrijkste metabolische routes bij kanker en therapeutische interventies

3.1. PI3K/AKT/mTOR-traject

PI3K staat bekend als een groep plasmamembraangerelateerde lipidekinasen. Deze kinasen omvatten p55 (regulerende), p110 (katalytische) en p85 (regulerende) subeenheden [54]. PI3K is onderverdeeld in PI3KI-, PI3KII- en PI3KIII-klassen op basis van verschillende structuren en substraten [55]. De p85-regulerende subeenheid kan signalen van proteïnekinase C (PKC), tyrosinekinase-gekoppelde receptoren, hormonale receptoren, Src-homologie 2-domeinbevattend proteïnetyrosinefosfatase 1 (SHP1), Src, gemuteerde Ras, Rac en Rho binden en integreren. het activeren van de p110 katalytische subeenheid en andere stroomafwaartse moleculen [56]. Het stabiliseren van de p110-subeenheid hangt af van de dimerisatie ervan met de p85-subeenheid. Als extracellulaire stimuli activeren hormonen, cytokines en groeifactoren PI3K onder normale en fysiologische omstandigheden [57]. Geactiveerd PI3K induceert de fosforylering van fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat om fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfaat (PIP3) te produceren, waardoor stroomafwaartse kinasen worden gestimuleerd, zoals AKT en 3-fosfoinositide-afhankelijke proteïnekinase -1 (PDK1), en het induceren van celgroei en celoverlevingsroutes [58,59]. Er is onthuld dat fosfatase en tensinehomoloog (PTEN) de PI3K-route reguleren via defosforylering van PIP3 naar PIP2, waardoor de stroomafwaartse kinase-activatie wordt geremd [56].

Een van de belangrijkste stroomafwaartse PI3K-signaleringseffectoren is mTOR, een serine/threonine-eiwitkinase dat de celgroei, proliferatie en metabolisme reguleert [60,61]. Op basis van de beschikbare kennis zijn mTOR-complex 1 (mTORC1) en mTOR-complex 2 (mTORC2) twee structuren van mTOR. Deze complexen hebben verschillende functies; mTORC1 induceert bijvoorbeeld celanabolisme door de synthese van nucleïnezuur en eiwit te bevorderen en tegelijkertijd door celkatabolisme gemedieerde processen zoals autofagie te voorkomen. Aan de andere kant induceert mTORC2 de opname van glutamine via het activeren van AGC-kinasen, wat resulteert in de regulatie van glutamineceloppervlaktetransporters [60]. Bovendien induceert mTORC1 de glutaminesynthese door glutamaatdehydrogenase (GDH) positief te reguleren en sirtuin 4 (SIRT4) te onderdrukken, wat verantwoordelijk is voor GDH-remming [62,63]. Omdat aerobe glycolyse een kenmerk is van tumorcellen, worden stikstof en koolstof geleverd door glutamine om anabole processen en celgroei te vergemakkelijken [64]. In tumorcellen is aangetoond dat de mTOR-route verantwoordelijk is voor het stimuleren van tumorigenese, het induceren van de expressie van remmende moleculen, zoals geprogrammeerde celdoodligand-1 (PDL-1), en het onderdrukken van immuunreacties tegen kanker. [65].

Bij sommige menselijke kwaadaardige ziekten worden mTOR-genmutaties gerapporteerd omdat deze kwaadaardige tumoren mTOR constitutief kunnen activeren. Volgens de datasets voor tumorgenoomsequencing zijn drieëndertig mTOR-mutaties geïdentificeerd die betrokken zijn bij kanker. De ontdekte mutaties zijn onderverdeeld in zes verschillende regio's in de C-terminale helft van mTOR. Ze zijn verantwoordelijk voor het belemmeren van de interacties tussen mTOR en DEP-domeinbevattend mTOR-interacterend eiwit (DEPTOR) (endogene mTOR-remmer), waardoor de mTOR-route hyperactiveert [66]. Andere mutaties zijn ook gerelateerd aan mTORC1- en mTORC2-specifieke componenten en stroomopwaartse elementen, waaronder oncogenen en tumorsuppressors [67,68]. Bovendien worden verschillende door kanker gemedieerde mutaties gerapporteerd in de PI3K-route, stroomopwaarts van mTORC1 en mTORC2 [69]. Mutaties in PIK3CA, die codeert voor de katalytische subeenheid p110 PI3K, zijn bijvoorbeeld gerapporteerd bij verschillende menselijke maligniteiten, zoals prostaat-, borst-, endometrium-, colon- en bovenste luchtwegenkanker [70].

Zoals besproken vereisen kankercellen metabolische herprogrammering om hun proliferatie, groei, biologische functies en overleving te vergemakkelijken. In deze context speelt mTOR een regulerende rol in het cellulaire metabolisme via het opreguleren van de expressie van ribosomaal eiwit S6 kinase beta-1 (S6K1) en eukaryotische translatie-initiatiefactor 4E (eIF4E)-bindend eiwit 1 (4E-BP1) [71 ]. Bovendien wordt de proliferatie en groei van tumorcellen ondersteund door het mTOR-versterkende glucosemetabolisme door de transporter 1 (GlUT1), HIF1- en c-MYC op te reguleren, wat resulteert in de versterking van glycolytische enzymen, zoals enolase. (ENO), fosfofructokinase (PFK) en fosfogluco-isomerase (PGI) [72-74]. De signalering van mTORC1 en mTORC2 induceert de opname van vetzuren en lipogenese om de proliferatie van tumorcellen te ondersteunen [74]. Deze complexen induceren sterolregulerend element-bindend eiwit 1 (SREBP-1) en de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor (PPAR), die betrokken zijn bij het bevorderen van de expressie van met lipiden en cholesterol homeostase geassocieerde enzymen, zoals vetzuurtransporteurs. CD36, acetyl-CoA-carboxylase 1 (ACC1), ATP-citraatlyase (ACLY) en vetzuursynthase (FASN) [75-77]. Er is onthuld dat het remmen van de rapamycine-ongevoelige metgezel van het zoogdierdoelwit van rapamycine (RICTOR) als een mTORC2-component, evenals het remmen van mTORC1, mTORC2 en PI3K, de progressie van pancreaskanker opmerkelijk zou kunnen onderbreken en de overleving uiteindelijk zou kunnen verlengen. -stadium van de tumor [78]. Bovendien wordt overexpressie van RICTOR geassocieerd met lymfekliermetastasen, tumorprogressie en een slechte prognose [79]. Het gebruik van kinaseremmers of het gebruik van RICTOR-knockdown zijn andere therapeutische benaderingen bij mTORC2-gerichte kankertherapie, die leiden tot onderdrukking van de groei, migratie en metastase van tumorcellen [80,81]. Bij colorectale kanker (CRC) zou RICTOR-deficiëntie het pAktSer473-niveau aanzienlijk kunnen verlagen en de proliferatie en groei van CRC-cellen kunnen verminderen [82]. AKT-hyperactivatie is een ander gevolg van de opregulatie van RICTOR, waardoor tumorcellen zich ontwikkelen en de algehele overleving afneemt. Bij humane epidermale groeifactorreceptor 2 (EGFR2)-positieve borstkanker is de effectiviteit van HER2/EGFR-tyrosinekinaseremmers zoals lapatinib toegenomen na de knockdown van RICTOR of het gebruik van kinaseremmers [68].

cistanche plantverhogend immuunsysteem

Volgens het beschikbare bewijsmateriaal reguleert het de componenten van het immuunsysteem, waaronder het metabolisme van de immuuncellen, differentiatie, activering, effectorfunctie en homeostase bij aangeboren en adaptieve immuniteit [83]. Bovendien is de activering van PI3K/AKT/mTORC1 essentieel voor het ontwikkelen van metabolische herprogrammeringseffector CD4+ en CD8+ T-cellen [84,85]. Na de interactie van de T-celreceptor (TCR) en de gepresenteerde antigenen reguleren stroomafwaartse signalen verzonden door TCR, co-stimulerende moleculen in immunologische synapsen, evenals cytokine-gemedieerde signalen ontvangen door mTORC1 en mTORC2 en hun complexen de immuunreceptorroutes , transcriptiefactoren, migratie en metabolische herprogrammering. Bovendien zijn mTOR-signalen betrokken bij het bepalen van het lot van T-cellen en welk fenotype daarin zal worden gevormd en naar geheugen-, regulerende of effector-T-cellen zal gaan [85]. In dit opzicht heeft een onderzoek aangetoond dat T-cellen met Rheb-deficiëntie niet konden differentiëren in T-helper 1 (Th1) en Th17 en daarmee samenhangende immuunreacties konden genereren. Daarentegen hebben deze T-cellen de neiging te differentiëren tot Th2 [86]. Interessant is dat het richten op mTORC2-signalen door de knockdown van RICTOR in T-cellen hun differentiatie in Th2 voorkomt en de differentiatie in Th1- en Th17-cellen verbetert. Bovendien hangt het genereren van Tregs af van de selectieve verwijdering van mTORC1- en mTORC2-signalen, ongeacht het bestaan ​​van de exogene transformerende groeifactor-bèta (TGF-) [86]. Daarom kan rapamycine, als mTOR-remmer, de activering en proliferatie van T-cellen onderdrukken [87]. Een experimentele studie toonde aan dat metabolische manipulatie van naïeve T-cellen en TIL’s tijdens hun expansie in vitro met behulp van Akt-remmer VIII de differentiatie van T-cellen in geheugen-T-cellen met geschikte antitumoractiviteit zou kunnen induceren na herinfusie van deze T-cellen in immuundeficiënte muizen met meerdere myeloom [88].

De metabolische interventies waarbij gebruik wordt gemaakt van farmaceutische middelen kunnen de metabolische fitheid en de persistentie van T-cellen beïnvloeden [16]. Een onderzoek naar CD{1}}specifieke chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen toonde aan dat de behandeling van deze gemanipuleerde cellen met LY294002, een PI3K-remmer, in vitro leidde tot minder differentiatie van deze cellen in korterlevende effectorvormen met verbeterde antitumorale effecten. activiteit en persistentie bij muizen. Remming van PI3K/AKT/mTOR werd ook geassocieerd met een stijgende glycolytische flux na de activering van CAR-T-cellen [89]. In deze CAR-T-cellen kan het gebruik van verschillende co-stimulerende domeinen zoals CD28 of 4-1BB het metabolisme en de persistentie van de T-cellen beïnvloeden. 4-1BB zou bijvoorbeeld mitochondriale biogenese, oxidatieve fosforylatie en differentiatie in geheugen-T-cellen kunnen induceren, samen met meer in vivo persistentie van T-cellen, terwijl het gebruik van CD28 geassocieerd was met toenemende glycolyse en effectordifferentiatie van T-cellen [90 ]. Deze bevindingen tonen aan dat metabole interventies verband kunnen houden met het verbeteren van de effectiviteit van celtherapie bij kanker; Vanwege de metabolische verandering van T-cellen is het echter mogelijk om de functie en het fenotype te veranderen, en dit type interventie vereist meer onderzoek.

3.2. AMPK-pad

AMPK wordt beschouwd als een cruciaal molecuul bij het reguleren van de homeostase van celenergie door het monitoren van AMP-, ADP- en ATP-niveaus. AMPK bestaat uit drie subeenheden: subeenheid (katalytische) en (regulerende) subeenheden en verschillende weefsels/organismen-specifieke isovormen, waaronder 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Intracellulaire calciumionen via calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinasekinase 2 (CAMKK2) en adeninenucleotiden kunnen de AMPK-route activeren [92]. Bij stressomstandigheden, waaronder hypoxie, lage glucoseconcentraties en ischemie geassocieerd met ATP-uitputting, wordt de AMPK-route ook geactiveerd. Deze activering wordt gereguleerd door cellulair AMP/ADP/ATP dat competitief aan de subeenheid bindt. Deze gebeurtenissen kunnen de Thr172-fosforylering op de subeenheid stimuleren via de tumorsuppressor leverkinase B1 (LKB1) of de Thr172-fosforylering onderdrukken door de defosforylerende subeenheid door fosfatasen [93,94]. AMPK kan ook worden onderdrukt door fructose 1,6-bisfosfaat (FBP), een glucosemetaboliet [91]. Het activeren van het AMPK kan autofagie en vetzuuroxidatie induceren om het intracellulaire ATP te leveren en te herladen [95]. Omdat gluconeogenese, eiwit- en lipidesynthese ATP-consumerend zijn, reguleert AMPK de biosyntheseprocessen negatief om ATP te behouden en het energiemetabolisme te controleren, waardoor immuuncellen worden geactiveerd [96]. Deze bevindingen geven aan dat de AMPK-route de balans regelt tussen immuunreacties en energiemetabolisme [2]. Aan de andere kant remt AMPK-activering verschillende immuunsignaleringsroutes die betrokken zijn bij de proliferatie en activering van immunosuppressieve immuuncellen, zoals van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) [96]. Dienovereenkomstig zou de AMPK-route, als metabolische regulator, een antitumorale rol kunnen spelen bij kanker. Andere onderzoeken toonden daarentegen aan dat AMPK-activering geassocieerd zou kunnen zijn met de onderdrukking van pro-inflammatoire routes, zoals NFKB, en de differentiatie van macrofagen van het M1- naar het M2-fenotype, waardoor de expressie van ontstekingsremmende cytokines, zoals IL, wordt versterkt. -10 [97,98]. Activering van de AMPK-route via het controleren van het energiemetabolisme is betrokken bij de differentiatie van T-cellen, waardoor de functie van deze immuuncellen wordt beïnvloed [2].

3.3. Adenosine-route

Na weefselbeschadiging of hypoxische TME worden de nucleoside-adenosineniveaus aanzienlijk versterkt en binden ze aan de adenosine 2A-receptor (A2AR) op de celoppervlakken, waardoor cytotoxische T-cel/natural killer-cellen (NK)-celgemedieerde antitumor-immuunreacties worden geremd. CD73 en CD39 reguleren de productie van adenosine via het katabolisme van ATP. CD39 zet ATP om in AMP, en CD73 zet AMP om in adenosine [99]. Immunosuppressieve cellen zoals Tregs kunnen CD39 tot expressie brengen en activering van de A2AR-route in deze immuuncellen leidt tot de downregulatie van ontstekingsmediatoren en opregulatie van ontstekingsremmende mediatoren, zoals IL-10, resulterend in defosforylering van de signaaltransducer en activator van transcriptie 5 (STAT5), het remmen van de NFKB-route en het verminderen van IL-2R-gemedieerde signalen in T-cellen. Tregs genereren adenosine door de co-expressie van CD39/CD73, waardoor de adenosineroute wordt geactiveerd en de prostaglandine E2 (PGE2)-receptor en EP2-receptoren (EP2R) tot overexpressie worden gebracht op het oppervlak van reagerende T-cellen. Bovendien nam de activiteit van adenylaatcyclase toe na de activering van de adenosineroute, wat leidde tot verhoogde cAMP en het bevorderen van immunosuppressieve reacties [100].

4. Dual Pathway-remmers

Tot nu toe zijn er talloze onderzoeken uitgevoerd naar remmers van de metabole route bij kankertherapie, en er zijn relatief bevredigende resultaten bereikt. Er is echter ook een theorie dat het gebruik van dual-pathway-remmers de effectiviteit van kankertherapie verhoogt. In deze sectie worden de eigenschappen van deze dubbele remmers besproken en de gevolgen van hun gebruik bij de behandeling van kanker (Tabel 1). De chemische structuur en moleculaire formule van dubbele remmers worden ook weergegeven in Tabel 2.

Tabel 1. Lijst met de belangrijkste dual-pathway-remmers

Tabel 1. Vervolg

Tabel 1. Vervolg

Tabel 2. Chemische structuur van dual-pathway-remmers

Tabel 2. Vervolg

Tabel 2. Vervolg

4.1. Dubbele PI3K/AKT/mTOR-remmers

PI3K en mTOR behoren tot de familie van fosfatidylinositol 3-kinase-gerelateerde kinasen (PIKK's). Volgens de structurele en functionele overeenkomsten van PI3K en mTOR, evenals onderzoeken naar mTOR-remmers, synthetiseerden onderzoekers remmers met dubbele functies, waardoor zowel PI3K als mTOR werden onderdrukt [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) is een imidazoquinoline gericht op de PI3K en de mTOR, met robuuste antitumoractiviteit. Dactolisib onderdrukt PI3K-kinase en mTOR-kinase in de PI3K/AKT/mTOR-kinaseroute, waardoor apoptose van tumorcellen wordt geïnduceerd en de groei wordt geremd van kankercellen die PI3K/mTOR in hoge mate tot expressie brengen. Naast het veroorzaken van tumorcelgroei, proliferatie en overleving, speelt de PI3K/mTOR-route ook een cruciale rol bij het resistent maken van de tumor tegen conventionele therapieën, zoals radiotherapie en chemotherapie [101].

In niet-kleincellige longkankercellen (NSCLC) met verschillende EGFR-statussen werd onderzocht of het gelijktijdig remmen van PI3K en mTOR de therapeutische resultaten zou verbeteren. Deze studie rapporteerde dat BEZ235 de tumorgroei in vitro en in vivo onderdrukte door het arresteren van de celcyclus in de G1-fase te bevorderen en de cycline D1/D3-expressie te verminderen. Bovendien bevorderde BEZ235 op synergetische wijze de door cisplatine gemedieerde apoptose in NSCLC-cellen door DNA-schade te versterken of aan te houden. Deze gegevens geven aan dat dubbele PI3K/mTOR-remming door BEZ235 een potentieel middel tegen kanker kan zijn dat de werkzaamheid van gerichte therapie of chemotherapie induceert [102].

Een onderzoek naar mantelcellymfoomcellen (MCL) toonde aan dat BEZ235, vergeleken met everolimus (een mTOR-remmer) of NVP-BKM120 (een PI3K-remmer), krachtiger zou kunnen zijn in het onderdrukken van de PI3K/Akt/mTOR-route. Bovendien kan BEZ235 angiogenese, migratie en invasie van tumorcellen remmen. Bovendien is onthuld dat interleukine-4 (IL-4) en IL-6/signaaltransducer en activator of transcription 3 (STAT3)-route betrokken zijn bij chemoresistentie. Met betrekking tot de rol van IL-6 bij het induceren van chemoresistentie is onthuld dat IL-6-gemedieerde stamcelexpansie en epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) bij dit obstakel betrokken zouden kunnen zijn. Mechanistisch gezien induceert IL-6 de opregulatie van multiresistente geassocieerde mediatoren, zoals MDR1 en glutathion S-transferase pi (GSTpi). Bovendien beschermt IL-6 tumorcellen tegen de met paclitaxel en cisplatine geassocieerde cytotoxische effecten door caspase3 (Cas3) te downreguleren en anti-apoptotische eiwitten, zoals X-gebonden remmers van apoptose (XIAP), B-cellymfoom 2 (Bcl -2), en B-cellymfoom-extra groot (Bcl-xL) in resistente kankercellen. Verder kan IL-6 activering van de PI3K/AKT-route in resistente tumorcellen induceren [144]. Er is geen duidelijke indicatie van het exacte mechanisme waarmee IL-4 bijdraagt ​​aan chemoresistentie bij tumoren; het bewijsmateriaal toont echter aan dat IL-4, net als IL-6, belangrijke anti-apoptotische factoren kan reguleren die functionele effecten kunnen hebben op de chemoresistentie [145].

In tegenstelling tot Everolimus en NVP-BKM120 kan BEZ235 de signalen van deze cytokines remmen, waardoor de effectiviteit van chemotherapie verbetert [103]. Deze bevindingen geven aan dat remmers met een dubbele route effectiever kunnen zijn dan remming met een enkele route, omdat ze de PI3K/Akt/mTOR-route op meerdere niveaus remmen. De combinatie van BEZ235 met dexamethason bij acute lymfatische leukemie (ALL) toonde aan dat, naast het remmen van de PI3K/AKT/mTOR-route, de antileukemische effecten van dexamethason in vitro en in vivo verbeterden. AKT1 is verantwoordelijk voor het onderdrukken van dexamethason-geïnduceerde apoptose van tumorcellen. Daarom kan BEZ235, door AKT te remmen en myeloïde celleukemie-1 (MCL-1) te downreguleren, door dexamethason gemedieerde apoptotische routes in kwaadaardige cellen induceren [104]. Een klinische fase Ib-dosis-escalatiestudie heeft aangetoond dat de combinatie van everolimus en BEZ235 (oraal in oplopende doses van 200, 400 en 800 mg/dag plus everolimus van 2,5 mg/dag in cycli van 28- dagen) en dit therapeutische regime effectief was. geassocieerd met slechte werkzaamheid en tolerantie. Het opmerkelijke kenmerk van de toediening van BEZ235 was dat de orale toediening ervan geen geschikte optie voor behandeling kon zijn vanwege de lage biologische beschikbaarheid en gastro-intestinale toxiciteit. Daarentegen kan de systemische toediening van deze remmer op dosisafhankelijke wijze een betere effectiviteit hebben [146]. Een andere fase I/Ib, multicenter, open-label door het toedienen van verschillende doses BEZ235 aan patiënten met HER2+ borstkanker toonde aan dat het effect van dit medicijn gedeeltelijk werd waargenomen bij slechts 13% van de patiënten. Bij patiënten zijn bijwerkingen gemeld, waaronder misselijkheid, diarree en braken. Bovendien vertoonde BEZ235 meer variabiliteit en effect bij doses hoger dan 100 mg, hoewel hoge doses geassocieerd waren met gastro-intestinale toxiciteit [105].

Aan de andere kant werden patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pNET) behandeld met oraal everolimus 10 mg eenmaal daags of oraal BEZ235 400 mg tweemaal daags volgens een continu doseringsschema. Uit de bevindingen bleek dat de mediane progressievrije overleving (PFS) in de met BEZ235-behandelde groep 8,2 maanden bedroeg, tegenover 10,8 maanden bij patiënten die met everolimus werden behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten met BEZ235 waren diarree, stomatitis en misselijkheid. Deze resultaten laten zien dat BEZ235 niet effectiever kan zijn dan everolimus, tenminste in termen van PFS. Aan de andere kant zijn de bijwerkingen van deze dubbele remmer groter dan die van everolimus. Deze reactie op de behandeling kan echter veranderen bij kankers en bij patiënten met verschillende aandoeningen [147].

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) is een dubbele remmer die zich richt op de PI3K- en mTOR-kinasen in de PI3K/mTOR-signaalroute, met potentiële antitumoractiviteit. Er zijn aanwijzingen dat na intraveneuze toediening van gedatolisib zowel mTOR- als PI3K-kinasen remt, waardoor apoptose wordt geïnduceerd en de groei wordt onderdrukt van tumorcellen die PI3K/mTOR tot overexpressie brengen. Bovendien kan gedatolisib de radio- en chemogevoeligheid vergroten door de PI3K/AKT/mTOR-routes te remmen om de herstelmechanismen voor DNA-schade te verminderen [106]. Onlangs heeft een onderzoek gerapporteerd dat de combinatie van PKI-587 met Cofetuzumab Pelidotin, een op proteïnetyrosinekinase 7 (PTK7) gericht, op auristatine gebaseerd antilichaam-geneesmiddelconjugaat bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC) geassocieerd was met veelbelovende klinische activiteit, mediane PFS van twee maanden en matige toxiciteit (anorexia, misselijkheid, mucositis en vermoeidheid) [107]. PKI-587 kan de radiosensibilisatie verhogen. Een onderzoek toonde aan dat de DNA-schade was toegenomen in SK-Hep1 xenotransplantaat hepatocellulair carcinoom (HCC)-modellen, waarbij ioniserende straling werd gecombineerd met PKI-587, en dat G0/G1-celcyclusstilstand, evenals apoptose, werd geïnduceerd in tumorcellen . Dienovereenkomstig kan het onderdrukken van de PI3K/AKT/mTOR- en herstelroutes voor DNA-schade door PKI-587 de radiosensibilisatie van HCC-cellen stimuleren [108]. De prognose bij T-cel ALL-patiënten (T-ALL) is slecht. Veranderingen in de PI3K/mTOR-signaalroute zijn verantwoordelijk voor terugval en falen van de behandeling, omdat de PI3K/mTOR-route overactief is bij recidiverende T-ALL-patiënten. Deze studie toonde aan dat PKI-587 de proliferatie van T-ALL-cellijnen en kolonievorming remde via selectieve onderdrukking van de PI3K/mTOR-route zonder de door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-route in vitro en in vivo te verstoren. Bovendien vermindert PKI-587 de tumorbelasting en -progressie, waardoor de overlevingskansen in xenotransplantaatmodellen van immuundeficiënte muizen worden verlengd zonder gewichtsverlies te veroorzaken bij de muizen die met de remmer worden behandeld [109]. Het lijkt erop dat PKI-587 een geschikte optie kan zijn voor de behandeling van menselijke maligniteiten. Combinatietherapie met PKI-587 kan echter de effectiviteit van de behandeling vergroten door synergetische reacties te creëren.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) is een krachtige klasse-I PI3Ks-, mTORC1- en mTORC2-remmer [148]. Er is gerapporteerd dat voxtalisib de fosforylatie van PI3K zou kunnen onderdrukken en de opname van de mTOR-effector in kankercellen zou kunnen controleren [149]. In een klinische fase Ib-studie bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren werden 90 mg pimasertib (een MEK1/2-remmer) en 70 mg voxtalisib toegediend. Uit de bevindingen bleek dat dit combinatieregime niet goed werd verdragen en geen significant effect had op de leverfunctie. overleving van patiënten met een gevorderde solide tumor. De meest waargenomen bijwerkingen in dit onderzoek waren diarree, misselijkheid en vermoeidheid [110]. Het lijkt erop dat de medicijntolerantie van de patiënt afhangt van de dosis en het schema van voxtalisib. In een klinische fase I-studie werd een combinatie van voxtalisib met temozolomide, met of zonder radiotherapie, toegediend aan patiënten met hooggradig glioom. Uit de resultaten bleek dat de maximaal getolereerde doses (MTD’s) voor voxtalisib in combinatie met temozolomide 90 mg eenmaal daags en 40 mg tweemaal daags waren. De meest voorkomende bijwerkingen in dit onderzoek waren misselijkheid, vermoeidheid, trombocytopenie, diarree en lymfopenie. Deze studie toonde aan dat voxtalisib, gecombineerd met temozolomide met of zonder radiotherapie, hooggradige gliomen effectief zou kunnen behandelen met aanvaardbare veiligheid [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) staat bekend als een pan-klasse I PI3K/mTOR-antagonist die PI3K en mTOR krachtig onderdrukt. Volgens de biochemische experimenten heeft bimiralisib minder invloed op PI3K en kan het andere proteïnekinasen niet opmerkelijk remmen [150]. Er is onthuld dat de PI3K/mTOR-route betrokken is bij verschillende typen lymfomen. Daarom kan farmacologische remming van deze route gunstig zijn voor patiënten met lymfoom.

Een preklinisch lymfoommodel toonde aan dat bimiralisib in vitro anti-lymfoomactiviteit vertoonde, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker, zoals panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab en marizomib. Deze studie toonde aan dat bimiralisib de expressie van HRK, YPEL3 en TP63 kon induceren, terwijl de genexpressie van HSPA8 en HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 en MIR155HG na de behandeling werd gedownreguleerd [112]. Een open-label fase I-studie met dosisescalatie evalueerde de antikankereffecten en de veiligheid van bimiralisib (dosis 10 tot 150 mg) bij patiënten met gevorderde solide tumoren. De resultaten toonden aan dat een gedeeltelijke respons detecteerbaar was na behandeling met bimiralisib bij een patiënt met gemetastaseerde thymusmaligniteit.

Bovendien werd het ziektevolume teruggebracht tot een kwart bij een patiënt met sinonasale kanker, en een patiënt met clear cell Bartholin-klierkanker ervoer een stabiele ziekte gedurende meer dan zestien weken. De MTD en aanbevolen fase 2-dosis bimiralisib werd geacht 80 mg oraal eenmaal daags te zijn. Analyse van tumorbiopten onthulde dat bimiralisib zijn antitumoreffecten uitoefent door het fosfoproteïne van de PI3K-route te downreguleren. Bovendien werden bij ongeveer 30% van de patiënten veel voorkomende bijwerkingen waargenomen, waaronder hyperglykemie, vermoeidheid, misselijkheid, obstipatie, diarree, huiduitslag, braken en anorexia [113]. Interessant is dat bimiralisib effectief de hersen-bloedbarrière (BBB) ​​kan passeren vergeleken met BEZ235 en voxtalisib [112,114]. Deze eigenschap van bimiralisib kan de afgifte ervan aan het tumorweefsel van hersentumoren vergemakkelijken en de effectiviteit van de behandeling verbeteren.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) staat bekend als een selectieve en krachtige orale, hersenpenetrerende dubbele remmer van PI3K en mTOR-kinase. Paxalisib is exclusief ontworpen voor de behandeling van hersentumoren, zoals progressief of recidiverend glioom, omdat het op efficiënte wijze de BBB kan passeren om de medicijnafgifte aan de hersenen te verbeteren. Experimentele studies hebben aangetoond dat verlamming de groei van tumorcellen op een dosisafhankelijke manier zou kunnen remmen [115-117]. Op basis van de beschikbare kennis is de PI3K/Akt/mTOR-route overactief als gevolg van de PIK3CA-mutaties bij maximaal 70% van de hersenmetastasen bij patiënten met borstkanker. Een preklinisch onderzoek toonde aan dat verlamming de levensvatbaarheid van de cellen en de fosforylering van AKT en p70 S6-kinase aanzienlijk verminderde. Bovendien was de apoptose van PIK3CA-mutante borstkanker-metastatische hersencellen verhoogd na de behandeling in lijnen op een dosisafhankelijke manier [118]. Daarom kan het gebruik van verlamming effectief zijn bij hersenkanker en metastatische kanker in de hersenen. Deze dubbele remmer kan echter effectief zijn bij andere maligniteiten, zoals plaveiselcelcarcinoom van de huid (cSCC). In deze context rapporteerde een onderzoek dat verlammingsbehandeling bij nanomoldoses de proliferatie en overleving van SCC-13-, SCL-1- en A431-cellijnen, evenals primaire menselijke cSCC-cellen, krachtig onderdrukte via inductie van apoptose en arrestatie van de celcyclus in de cSCC-cellen. Interessant genoeg was verlamming, naast het meer dodelijke effect op tumorcellen dan andere PI3K-Akt-mTOR-routeremmers, niet-toxisch voor normale huidcellen, inclusief keratinocyten en fibroblasten [119]. Het werkingsmechanisme van verlamming remt de fosforylering van fundamentele componenten van de PI3K-Akt-mTOR-route, zoals Akt, S6, p85 en S6K1. Bovendien belemmert verlamming de activering van DNA-PKcs in cSCC-cellen [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) is een orale dubbele PI3K/mTOR-remmer die de groei en progressie van kankercellen onderdrukt [151]. Er is onthuld dat behandeling met omipalisib de kolonievorming van kankerstamcellen zou kunnen voorkomen en autofagische celdood zou kunnen veroorzaken, omdat clonogeniciteit afhangt van de signalering van basale fibroblastgroeifactor (bFGF) en insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) via AKT en ERK-routes en omipalisib in combinatie met een ERK-remmer, zoals MEK162, kunnen kolonievorming onderdrukken [121]. Het antiproliferatieve effect van omipalisib op AML-cellijnen werd onderzocht en onthulde dat omipalisib de arrestatie van de G0/G1-celcyclus aanzienlijk kon induceren in OCI-AML3 HL60- en THP1-cellijnen. Zoals besproken reguleert omipalisib de fosforylering van mTOR, AKT, 4E-BP1 en S6K. Bovendien toonde de verrijkingsanalyse van de metabolische route aan dat metabolieten die verband houden met het aminozuurmetabolisme opmerkelijk verminderd waren na behandeling met omipalisib. Bovendien werd na behandeling van de OCI-AML3-cellen met omipalisib de expressie van verschillende essentiële genen, waaronder PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 en SHMT1/2, in de glycine- en serinesyntheseroute in deze cellen aanzienlijk verlaagd. . Vanwege de energieniveaus kunnen de biosynthese en functies van de mitochondriën waarschijnlijk worden beïnvloed door omipalisib [122]. Bovendien toonden onderzoeken met muismodellen aan dat orale toediening van 0,2 of 1 mg/kg omipalisib de tumorgroei aanzienlijk kon verminderen zonder duidelijke verandering in het lichaamsgewicht van behandelde dieren [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 is een RGD-geconjugeerd LY294002-prodrug met hoge oplosbaarheid en anti-angiogene eigenschappen die kunnen binden aan specifieke integrines in de TME [152]. Daarom verbetert de toediening van SF1126 de afgifte aan de TME en het tumorvasculatuur. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat deze verbinding PI3K/AKT/mTOR en bromodomeinbevattende proteïne 4 (BRD4) routes in kankercellen kan remmen [124,125]. In een onderzoek werden CRC-cellijnen en primaire menselijke darmkankercellen geïsoleerd uit menselijke tumoren behandeld met SF1126, en de bevindingen toonden aan dat dit medicijn de groei van tumorcellen kon remmen en apoptose kon induceren. SF1126 zou ook kunnen leiden tot het stoppen van de celcyclus in kankercellen [124]. Een ander onderzoek meldde dat behandeling met SF1126 de HIF-2-stabilisatie in VHL-gemuteerde RCC-cellijnen onder normoxische en hypoxische omstandigheden intrekt. Bovendien remde subcutane toediening van SF1126 aan RCC-xenogeënte muizen opmerkelijk de angiogenese, tumorgroei en progressie. SF1126 zou ook door integrine gemedieerde tumorcelmigratie kunnen onderdrukken en de door integrine geïnduceerde guanosinedifosfaat (BBP)-Rac-familie kleine GTPase 1 (Rac1) omzetting naar zijn actieve toestand kunnen blokkeren [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 is een andere dubbele PI3K/mTOR-remmer die de tumorgroei en -progressie kan onderdrukken door de inductie van apoptose. PF-04691502 verbetert ook de radiogevoeligheid van verschillende menselijke kwaadaardige aandoeningen [127]. Er is gerapporteerd dat PF-04691502 de groei, proliferatie, migratie en invasie van blaaskankercellen zou kunnen remmen. Bovendien kan het de apoptose van deze tumorcellen versterken via de intrinsieke route. PF-04691502 vermindert de expressie van de PI3K/Akt/mTOR-route en myeloïde leukemie 1 (MCL-1) ​​in blaaskankercellen. Zoals bij verschillende van de besproken dubbele remmers kan PF-04691502 ook de effectiviteit van chemotherapie verhogen en de gevoeligheid van tumorcellen voor radiotherapie verhogen [128]. Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren in een gevorderd stadium (GEP-NET's) worden ondanks radiotherapie en chemotherapie geassocieerd met een slechte prognose. Behandeling van NET-cellijnen (QGP-1 en BON) met PF-04691502 verlaagde de expressie van pAKT gedurende maximaal 72 uur dan in de controlegroep. Verrassend genoeg verhoogde gelijktijdige behandeling met PF-04691502 en radiotherapie de apoptose in NET-cellen niet, terwijl het toevoegen van PF-04691502 48 h aan radiotherapie aanzienlijk apoptose induceerde vergeleken met radiotherapie of PF-04691502 alleen therapie [129] . Deze resultaten geven aan dat het combineren van bestraling en PF-04691502 een nieuwe en potentiële therapeutische benadering zou kunnen zijn voor de behandeling van NET's [153].

Bij patiënten met T-cellymfomen (CTCL's) en het Sézary-syndroom (SS) is overactivatie van de PI3K/AKT/mTOR-route aantoonbaar. Daarom betekent het blokkeren van deze route een potentiële therapeutische optie tegen de cutane CTCL's [130]. Behandeling met PF-04691502 onderdrukte de groei van de CTCL-cellijnen en afgeleide tumorcellen van SS-patiënten. De PF-04691502 induceerde de apoptotische cascades en G1-celstilstand in de celcyclus van CTCL-cellijnen, terwijl de werking ervan bij SS-patiënten voornamelijk te wijten was aan de inductie van sterke apoptose. Opmerkelijk is dat PF-04691502 slechts licht aangetaste gezonde donoren T-cellen verkregen.

Bovendien onderdrukte PF{0}} CXCL12-gerelateerde celrekrutering en -migratie in alle onderzochte groepen. Na de behandeling werd, samen met een toegenomen overleving, onthuld dat het tumorvolume afnam van 936 mm3 in de controlegroep tot 400 mm3 bij behandelde muizen. Bovendien was het tumorgewicht verlaagd van 0,56 g bij controles naar 0,2 g bij behandelde muizen [153].

4.1.9. Samolisib

Samotolisib (LY3023414) is een oraal verkrijgbare duale kinaseremmer van klasse I PI3K en mTOR [131]. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat de combinatie van samotolisib met prexasertib, een checkpoint kinase 1-remmer (samotolisib 200 mg oraal tweemaal daags plus prexasertib 105 mg/m2 intraveneus elke 14 dagen), antikankeractiviteit zou kunnen hebben in preklinische modellen en voorlopige waarde zou kunnen hebben bij ernstig voorbehandelde patiënten; de klinische combinatie ging echter gepaard met toxiciteit, waarmee in toekomstige onderzoeken rekening moet worden gehouden [131]. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase Ib/II-studie combineerde samotolisib met enzalutamide (een niet-steroïde anti-androgeenmedicijn dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen) bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. Deze studie toonde aan dat de combinatie van samotolisib met enzalutamide goed werd verdragen en de PFS duidelijk verbeterde bij onderzochte patiënten [132]. Er zijn aanwijzingen dat vermoeidheid, misselijkheid, braken en diarree de meest voorkomende bijwerkingen waren na behandeling met samotolisib [133]. Bij anale dysplasie en anale kanker is remming van de PI3K/AKT/mTOR-route een praktische benadering. Bij K14E6/E7-muizen die werden behandeld met topisch samotolisib, werd het plaveiselcelcarcinoom na 15 weken starten van de behandeling op een geslachtsafhankelijke manier geremd (alleen mannelijke muizen) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 is een andere dubbele kinaseremmer die, op basis van biochemische testen, PI3K-alfa en mTOR onderdrukt. PWT33597-profilering toonde weinig of geen kruisreactiviteit met proteïnekinasen, waaronder tyrosinekinasen of serine/threonine [19]. Behandeling van mutatief geactiveerde PI3K-alfa in HCT116- en NCI-H460-tumorcellen met PWT33597 toonde aan dat dit medicijn mTOR-pathway-eiwitten en PI3K kon remmen. Bovendien vertoonde PWT33597 veelbelovende farmacokinetische eigenschappen in modellen met meerdere tumorxenotransplantaten via een blijvende reserve aan PI3K- en mTOR-routesignalering [19]. Verschillende geneesmiddelen die mTORC1 remmen (rapalogs) zijn goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) [154]. De effectiviteit van deze geneesmiddelen is echter beperkt tot een specifieke subgroep van patiënten en is niet blijvend. Er wordt voorgesteld om PWT33597 toe te dienen aan xenotransplantaatmodellen van de nieren waarin zowel mTORC1- als mTORC2-remming en PI3K-remming de effectiviteit van de behandeling kunnen vergroten door zich direct te richten op meerdere signaalknooppunten, waaronder de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFRs). PWT33597 werd getest in VHL-/-, PTEN-/- xenotransplantaten vergeleken met rapamycine als een mTORC1-remmer en sorafenib, een VEGFR/RAF-remmer. De resultaten toonden aan dat PWT33597, ondanks de tumorgroeiremmende eigenschappen van sorafenib en rapamycine (64%), een veel groter groeiremmend effect had (93%). PWT33597 was efficiënter dan verlamming (een pan-PI3K-remmer) bij het remmen van de tumorgroei, waardoor het gewicht en de omvang van de tumor aanzienlijk werden verminderd. Bovendien verhoogt PWT33597 gesplitste caspase 3 (een apoptotische indicator) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) is een nieuwe dubbele PI3K/mTOR-remmer. Behandeling met apitolisib verminderde de fosforylatie van AKT en mTOR sterk en verminderde de groei in twee cholangiocarcinoom (CCA) cellijnen, SNU1196 en SNU478. Apitolisib verbeterde in vitro ook de effecten van chemotherapeutische middelen, zoals cisplatine of gemcitabine, en versterkte de splitsing van PARP. Bovendien verminderde de combinatie van apitolisib met chemotherapie in een muizenxenotransplantaatmodel van CCA de kolonievorming door SNU1196- en SNU478-cellen en remde de groei van tumorcellen [136]. Ontregelde PI3K/AKT/mTOR-signalen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan ​​van tumoren via het induceren van tumorgroei, metastase en resistentie tegen antitumortherapieën bij glioblastoom. Daarom zou deze as een aantrekkelijk therapeutisch doelwit kunnen zijn voor farmacologische manipulatie. Glioblastoma multiforme (GBM) cellijnen (A-172 en U-118-MG) werden behandeld met apitolisib en de behandeling ging gepaard met tijds- en dosisafhankelijke cytotoxiciteit en apoptose. Het werkingsmechanisme van apitolisib is waarschijnlijk de downregulatie van proteïnekinase-RNA-achtige endoplasmatisch reticulumkinase (PERK)-expressie, waardoor het remmende effect ervan op de eiwitsynthese wordt geblokkeerd, de translatie wordt geïntensiveerd en apoptose wordt geïnduceerd [137]. Daarentegen rapporteerde een gerandomiseerde open-label fase II-studie dat apitolisib vanwege bijwerkingen, zoals hyperglykemie en huiduitslag, metastatisch RCC niet effectief kon behandelen, vergeleken met everolimus [155]. Waarschijnlijk kan het effect van deze remmer bij verschillende vormen van kanker verschillend zijn.

4.2. Andere potentiële dubbele remmers

Een therapeutische benadering voor kanker is de dubbele remming van kritische metabolische routes, zoals glycolyse en oxidatieve fosforylering, die de metabolische plasticiteit van kankercellen doorbreekt en de geleverde energievoorziening beperkt [156,157]. In dit opzicht werd een op aptameer gebaseerd kunstmatig enzym ontworpen en geconstrueerd door arginine-aptameer-gemodificeerde koolstofstippen gedoteerd grafietkoolstofnitride (AptCCN) om gelijktijdig glycolyse en oxidatieve fosforylatie te remmen. De aanpassing is in staat om intracellulair arginine te vangen en arginine om te zetten in stikstofmonoxide (NO) via oxidatie onder bestraling met rood licht. Er zijn aanwijzingen dat de uitputting van arginine en NO-stress de glycolyse en oxidatieve fosforylatie onderdrukken, de energietoevoer blokkeren en apoptose van tumorcellen induceren [138]. Van talloze tumorcellen is aangetoond dat ze de expressie van nicotinamidefosforibosyltransferase (NAMPT) verhogen, wat essentieel is voor het herstel van NAD+. Bijgevolg zou het gebruik van NAMPT-remmers een aantrekkelijke optie kunnen zijn voor kankertherapie [158]. KPT-9274 is een dubbele NAMPT/p21-geactiveerde kinase 4 (PAK4)/remmer die de NAD+/NADH-ratio in kankercellen verlaagt, waardoor de tumorgroei wordt geremd in sarcoommuizenmodellen en RCC [139,159]. KPT-9274 induceert ook antitumor-immuunreacties via het verbeteren van de presentatie van tumorantigeen en stijgende interferonen (IFN)- en IFN-reacties [139]. GMX1778 is een andere NAMPT-remmer die door microdeeltjes in muizen-GMB werd gebruikt. Een onderzoek naar GBM-modellen meldde dat het combineren van immuuncheckpointremmers met GMX1778 de overleving van behandelde dieren verhoogde [160]. GMX1778 verhoogt de expressie van geprogrammeerde celdoodligan-1 (PD-L1) via NAD+-uitputting en induceert het rekruteren van effector-immuuncellen, zoals CD4+ en CD8+ T-cellen. De frequentie van M2-macrofagen als immunosuppressieve cellen nam ook af na behandeling met GMX1778.

Zoals besproken zijn tumorcellen in staat tot glucosemetabolische verandering van oxidatieve fosforylering naar cytoplasmatische glycolyse; Pyruvaatdehydrogenasekinasen (PDK's) en lactaatdehydrogenase A (LDHA) zijn hierbij cruciale enzymen. Daarom zou het remmen van deze enzymen een veelbelovende aanpak kunnen zijn bij kankertherapie. Bij een onderzoek werden twee PDK/LDHA-remmers (20e en 20k) ontworpen die de lactaatvorming konden verminderen en het zuurstofverbruik in A549-cellen konden verhogen. Deze gegevens geven aan dat deze remmers de glucosemetabolische routes in kankercellen kunnen reguleren [140]. Type II-topoisomerasen zijn verantwoordelijk voor het veranderen van de DNA-topologie via het genereren van voorbijgaande DNA-dubbelstrengsbreuken en zijn cruciaal voor eukaryotische cellen [161]. Er is onthuld dat dubbele remmers van kinasen en topoisomerasen II een potentiële therapeutische benadering bij kankertherapie zouden kunnen zijn. Het ontwerpen van dubbele remmers kan ook een waardevolle en opwindende strategie zijn om de resistentie tegen op topoisomerase gerichte geneesmiddelen te overwinnen vanwege de structurele overeenkomsten tussen topoisomerase II en andere eiwitten, zoals heat shock Protein 90 (Hsp90), dat betrokken is bij DNA-reparatiemechanismen. 162].

Lysine (K)-specifieke demethylase 1A (KDM1A) is een flavine-afhankelijke amineoxidase die betrokken is bij de demethylering van lysine 3 en 4 in histon 3-staarten (H3K4 en H3K9) [163]. Er zijn aanwijzingen dat de opregulatie van KDM1A geassocieerd is met meerdere menselijke aandoeningen, zoals kanker, door verminderde methylering op de H3K4 en H3K9. Bovendien leidt de demethylering van H3K4 en H3K9 tot de condensatie van chromatine, waardoor de transcriptie van verschillende kankergenregio's wordt onderdrukt, zoals DNA-methyltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-bindende factor (GATA)-1 en GATA-2. Dienovereenkomstig kan KDM1A-remming gunstig zijn bij het onderdrukken van tumoren [141]. Aan de andere kant is spermineoxidase (SMOX) een amineoxidase dat spermine en spermidine kan omzetten in spermidine en putrescine via deaminerend aminopropyl [164]. Spermine en spermidine zijn betrokken bij cellulaire functies, zoals controle van genexpressie, het wegvangen van reactieve zuurstofsoorten (ROS), regulatie van de celcyclus, onderhoud van de DNA-structuur en eiwitsynthese [165]. Interessant genoeg heeft SMOX een aanzienlijke sequentiehomologie met KDM1A, wat het ontwerp van dubbele remmers voor kankertherapie vergemakkelijkt [142]. In deze context rapporteerde een onderzoek dat 3,5-diamino-1,2,4-triazoolanalogen zouden kunnen worden gebruikt voor dubbele remming van KDM1A en SMOX om pancreaskanker te behandelen [141].

5. Voor- en nadelen van dual-pathway-remmers bij kankertherapie

Er zijn aanwijzingen dat multitarget-remmers een veelbelovend hulpmiddel zijn voor de behandeling van gecompliceerde aandoeningen vanwege de inherente redundantie en robuustheid van talrijke biologische netwerken en routes. Tegelijkertijd is het ontwerpen van multitarget-remmers een uitdaging voor medicinale chemici [166] (Figuur 3). Eén van de kritische metabole routes die meer onderzocht is, is de PI3K/AKT/mTOR-route, en er zijn significante dubbele remmers ontworpen om de kinasen van deze route te remmen. Er is een hoge prevalentie van ontregeling van de PI3K/AKT/mTOR-signaleringsroute onder kankercellen [167-169]. Er zijn verschillende klassen PI3K/AKT/mTOR-remmers, waaronder mTOR-remmers, PI3K/AKT-remmers en dubbele PI3K/AKT/mTOR-remmers. De grondgedachte achter de ontwikkeling van PI3K/AKT/mTOR-remmers is het bestaan ​​van een negatieve feedbacklus van S6K1 omdat duurzame remming van mTOR de activering van PI3K/AKT bevordert [170].

Figuur 3. Voor- en nadelen van het gebruik van dual-pathway-remmers bij kankertherapie

Klinische onderzoeken hebben gemeld dat veel voorkomende toxiciteiten van toegediende PI3K/AKT/mTOR-remmers huiduitslag, gastro-intestinale bijwerkingen, vermoeidheid en asthenie waren. Het voorspellen van de activiteit van PI3K/AKT/mTOR-remmers is een andere beperking in de klinische ontwikkeling van deze dubbele remmers. Bij sommige vormen van kanker bij de mens, zoals borstkanker, wordt de PIK3CA-mutatie echter beschouwd als een biomarker voor het voorspellen van de activiteit van de PI3K/AKT/mTOR-route [171]. Bovendien kunnen door de WNT/-catenine-route gemedieerde PIK3CA-mutaties de gevoeligheid van tumorcellen voor de dubbele PI3K/mTOR-remmer verminderen [172].

Klinische onderzoeken hebben gemeld dat veel voorkomende toxiciteiten van toegediende PI3K/AKT/mTOR-remmers huiduitslag, gastro-intestinale bijwerkingen, vermoeidheid en asthenie waren. Bovendien is hyperglykemie, vanwege de impact van PI3K-signalering op het glucosemetabolisme, ook variabel [173]. Er kunnen echter ook andere bijwerkingen worden gemeld na de toediening van dual-pathway-remmers. De inductie van RICTOR-acetylering door glucose is een andere uitdaging bij het targeten van de PI3K/AKT/mTOR-route, omdat deze leidt tot de activering van mTORC2 en therapeutische resistentie tegen PI3K/AKT-remmers. In glioblastomacellen bevordert overactivatie van mTORC2 na glucose-gemedieerde RICTOR-acetylering de signalering van de epidermale groeifactorreceptor vIII (EGFRvIII) [174]. Bovendien is aangetoond dat monotherapie met mTOR-remmers, zoals rapamycine, de antitumor-immuunreacties onderdrukt via het remmen van effector CD8+ T-cellen, het verhogen van de Tregs-frequentie en het moduleren van de dendritische cellen en antigeenpresentatie [175]. Daarom speelt het bepalen van de exacte rol van de mTOR-route in de micro-omgeving van verschillende tumoren een essentiële rol in het succes van de behandeling met PI3K/AKT/mTOR-remmers. Onlangs is bijvoorbeeld gesteld dat het remmen van de mTOR-route de antitumorale immuunrespons aanzienlijk stimuleert door de frequentie van langlevende CD8+-geheugen-T-cellen te verhogen en de uitroeiing van tumorcellen te verbeteren [16]. Bovendien zou remming van de PI3K/AKT/mTOR-route in verband kunnen worden gebracht met het verminderen van de groei, proliferatie, migratie, invasie en overleving van tumorcellen. Aan de andere kant kunnen PI3K/AKT/mTOR-remmers de werkzaamheid van tumor-immunosurveillance verbeteren door de immunosuppressieve routes te downreguleren en antitumor-immuunreacties in de TME te activeren.

ATP-bindende cassette (ABC) medicijntransporters, waaronder ABCB1 en ABCG2, zijn betrokken bij resistentie tegen meerdere geneesmiddelen [176]. Er is onthuld dat overexpressie van deze transporters de werkzaamheid van dubbele PI3K/AKT/mTOR-remmers, zoals LY3023414, in tumorcellen verminderde. Omdat LY3023414 een substraat is voor ABCB1 en ABCG2, verlagen deze transporters, door hun medicijneffluxfunctie, de intracellulaire niveaus van LY3023414 in tumorcellen aanzienlijk [177]. Bovendien moeten farmacokinetische veranderingen in PI3K/AKT/mTOR-remmers worden opgemerkt bij farmacologische interventies wanneer de geneesmiddelen samen worden voorgeschreven. Geneesmiddelinteracties tussen deze remmers, zoals everolimus en BEZ235, kunnen bijvoorbeeld hun steady-state farmacokinetische parameters beïnvloeden [146]. Men realiseert zich dat everolimus een substraat is van het CYP3A4-enzym en van de P-glycoproteïne-enzymen (een geneesmiddeltransporteur). Dit medicijn is zeer gevoelig voor veranderingen in het niveau van het enzym CYP3A [178]. Beschikbare metabolisch-gerelateerde bevindingen tonen aan dat BEZ235 de expressie en activering van CYP3A4 kan moduleren. Er werd verondersteld dat everolimus en BEZ235 zouden kunnen interageren vanwege hun absorptie, metabolisme (farmacokinetische eigenschappen) en farmacodynamische routes [179]. Hoe de remmers worden gemetaboliseerd, is ook een cruciaal probleem voor de effectiviteit van de behandeling. Sommige dubbele PI3K/AKT/mTOR-remmers, zoals PWT33597, worden in vivo langzamer gemetaboliseerd en hebben minder interactie met het cytochroom P450-enzym, wat resulteert in een blijvende remming van de PI3K/AKT/mTOR-route in xenotransplantaattumoren. Toediening van PWT33597 bij muizen zou echter gepaard kunnen gaan met voorbijgaande verhogingen van de insulineplasmaconcentraties [19]. Daarom is het in overweging nemen van de positieve en negatieve aspecten van een medicijn van cruciaal belang bij het beheersen en vergroten van het succes van de kankerbehandeling met metabolische interventie.

6. Slotopmerkingen

Farmacologische interventie in verschillende metabolische routes kan leiden tot fundamentele veranderingen in het metabolisme van tumorcellen en de pathologische functie, waardoor de immuunresponsen in de TME worden beïnvloed. De dubbele remmers van metabolische routes kunnen een beter effect hebben bij het voorkomen van de groei en progressie van tumorcellen vanwege de gelijktijdige remming van routes zoals de PI3K/AKT/mTOR-route. Bij sommige vormen van kanker, zoals gevorderde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pNET), heeft het gebruik van remmers van elke route afzonderlijk echter een beter effect gehad dan dubbele remmers. Ondanks de verschillende voordelen heeft het toedienen van dubbele remmers meerdere uitdagingen en beperkingen. De mTOR-route kan bijvoorbeeld soms antitumorale immuunreacties veroorzaken. In deze gevallen kan de remming ervan verband houden met de onderdrukking van het immuunsysteem, en dit probleem kan volledig afhangen van het type, het signaal en het stadium van de tumor. Bij melanoom kunnen de PI3K/Akt-, MyD88- en IKK-routes bijvoorbeeld betrokken zijn bij IL-36 -gemedieerde mTORC1-activering, waardoor CD8+ T-celactivering wordt bevorderd en antitumorale immuunreacties worden geïnduceerd in vitro en in vivo [180]. Op basis van de beschikbare onderzoeken lijkt het erop dat het combineren van dubbele remmers met andere chemotherapeutische middelen (paclitaxel en cisplatine) of andere gerichte therapieën, zoals trastuzumab of anti-immuun checkpointblokkers (anti-PD-1 en anti-CTLA{{ 12}}), kan de effectiviteit van de behandeling verhogen [105,181,182]. Veel voorkomende toxiciteiten, met name gastro-intestinale toxiciteiten, en aanpassingen van de geneesmiddeldosis zijn echter ook essentiële factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij het ontwerpen van een farmacologisch protocol dat gebruik maakt van monotherapie met dubbele remmers van de metabole routes of combinatietherapieën.

Referenties

1. Stadsdelen, LK; DeBerardinis, RJ Metabolische routes die de overleving en groei van kankercellen bevorderen. Nat. Cel Biol. 2015, 17, 351–359. [Kruisref]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. De metabolische herprogrammering en immuunrespons van kanker. Mol. Kanker 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolische efficiëntie van aerobe glycolyse: het Warburg-effect opnieuw bekeken. BMC-systeem. Biol. 2010, 4, 58. [Kruisref] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Acute myeloïde leukemie, gevoeligheid voor metabole remmers: glycolyse bleek een beter therapeutisch doelwit te zijn. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [Kruisref]

5. Callao, V.; Montoya, E. Toxohormoonachtige factor van micro-organismen met verminderde ademhaling. Wetenschap 1961, 134, 2041–2042. [Kruisref]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hee, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylaattransporters bij kanker. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [Kruisref]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biologisch afbreekbare pH-responsieve micellen geladen met 8-hydroxychinolineglycoconjugaten voor op het Warburg-effect gebaseerde tumortargeting. EUR. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [Kruisref] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Zon, Y.; Hua, R. Endoplasmatisch reticulum stress-afhankelijke expressie van ERO1L bevordert aerobe glycolyse bij pancreaskanker. Theranostics 2020, 10, 8400. [Kruisref]

9. Huang, B.; Lied, B.-l.; Xu, C. Cholesterolmetabolisme bij kanker: mechanismen en therapeutische mogelijkheden. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [Kruisref]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolische modulatie via mTOR-route en anti-angiogenese hermodelleert de micro-omgeving van tumoren met behulp van PD-L1-gerichte codelivery. Biomaterialen 2020, 255, 120187. [Kruisref]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoxie-gedreven intratumor-heterogeniteit en immuunontduiking. Kanker Let. 2020, 492, 1–10. [Kruisref] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Sjah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-carboxylaat afgegeven door prostaatkankercellen remt de proliferatie en functie van T-cellen door zich te richten op SHP1/cytochroom-c-oxidoreductase/ROS-as. J. Immunother. Kanker 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolische concurrentie in de micro-omgeving van de tumor is een motor voor de progressie van kanker. Cel 2015, 162, 1229–1241. [Kruisref] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Effecten van chitosan en oligochitosans op de fosfatidylinositol 3-kinase-AKT-route bij kankertherapie. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [Kruisref]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Impact van comorbiditeiten en ontstekingen op ziektegedrag bij personen met chronische wonden. Gev. Wondverzorging 2021, 10, 357–369. [Kruisref]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR reguleert geheugen CD8 T-celdifferentiatie. Natuur 2009, 460, 108–112. [Kruisref]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Recente ontwikkelingen en beperkingen van mTOR-remmers bij de behandeling van kanker. Kankercel Int. 22, 2022, 284. [Kruisref]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Therapeutisch gebruik van mTOR-remmers bij nierziekten: vooruitgang, nadelen en uitdagingen. Oxidatieve Med. Cel. Langv. 2018, 2018, 3693625. [Kruisref]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Preklinische karakterisering van PWT33597, een dubbele remmer van PI3-kinase-alfa en mTOR. Kankeronderzoek. 2011, 71, 4485. [Kruisref]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Duelleren om dubbele remming: middelen om de effectiviteit van PI3K/Akt/mTOR-remmers bij AML te verbeteren. Bloed Rev. 2018, 32, 235–248. [Kruisref]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Activering van de PI3K/Akt/mTOR-route en dubbele remmers van PI3K en mTOR bij endometriumkanker. Huidig Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [Kruisref]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Zonde, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Dubbele remming van PI3K en mTOR remt autocriene en paracriene proliferatieve lussen in PI3K / Akt / mTOR-verslaafde lymfomen. Bloed J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455-4463. [Kruisref]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Dubbele remmers van PI3K/mTOR of mTOR-selectieve remmers: welke kant moeten we op? Huidig Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [Kruisref]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energiemetabolisme in tumorcellen. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [Kruisref] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvaatkinase type M2: een belangrijke regulator van het metabolische budgetsysteem in tumorcellen. Int. J. Biochem. Cel Biol. 2011, 43, 969-980. [Kruisref]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulatie van de pentosefosfaatroute bij kanker. Eiwitcel 2014, 5, 592–602. [Kruisref] [PubMed]

27. Amelio, ik.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serine- en glycinemetabolisme bij kanker. Trends Biochem. Wetenschap 2014, 39, 191–198. [Kruisref] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Van Krebs tot kliniek: glutaminemetabolisme tot kankertherapie. Nat. Rev. Kanker 2016, 16, 619-634. [Kruisref] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Gericht op het lipidenmetabolisme van kankercellen: een veelbelovende therapeutische strategie voor kanker. Kanker Let. 2017, 401, 39–45. [Kruisref] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Vetzuurmetabolisme en de ontwikkeling van kanker. Wetenschap Stier. 2016, 61, 1473–1479. [Kruisref]

31. Zon, L.; Lied, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; Hij, X. cMyc-gemedieerde activering van de biosyntheseroute van serine is van cruciaal belang voor de progressie van kanker onder omstandigheden van tekort aan voedingsstoffen. Celres. 2015, 25, 429–444. [Kruisref] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Het metabolische lot van acetaat bij kanker. Nat. Rev. Kanker 2016, 16, 708–717. [Kruisref]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA-synthetase 2 bevordert het gebruik van acetaat en handhaaft de groei van kankercellen onder metabolische stress. Kankercel 2015, 27, 57-71. [Kruisref] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetaat is een bio-energetisch substraat voor menselijk glioblastoom en hersenmetastasen. Cel 2014, 159, 1603–1614. [Kruisref] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Uitgebreid begrip van ankeronafhankelijke overleving en de implicaties ervan bij kankermetastasen. Celdood Dis. 12, 629 2021. [Kruisref] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metabolische herprogrammering ondersteunt de overleving van kankercellen na onthechting van de extracellulaire matrix. Redox Biol. 36, 101643 2020. [Kruisreferentie] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolisme van stromale en immuuncellen bij gezondheid en ziekte. Natuur 2014, 511, 167–176. [Kruisref] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. De rol van stikstofmonoxide bij de metabolische regulatie van de immuunfunctie van dendritische cellen. Kanker Let. 2018, 412, 236–242. [Kruisref]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell,TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Rekrutering van CD103+ dendritische cellen via op tumor gerichte toediening van chemokines verbetert de werkzaamheid van controlepuntremmer-immunotherapie. Wetenschap Gev. 5, 2019, eaay1357. [Kruisref]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-geb.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran geïsoleerd uit Pyropia yezoensis remt de door lipopolysachariden geïnduceerde activering van dendritische cellen bij muizen. Koolhydraat. Polym. 2020, 229, 115457. [Kruisreferentie] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Huidig ​​inzicht in het metabolisme van neutrofielen. Immuunnetw. 20, 2020, e46. [Kruisref] [PubMed]

42. Pearce, GR; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Immuniteit voeden: inzicht in metabolisme en lymfocytfunctie. Wetenschap 2013, 342, 1242454. [Kruisref] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Metabole routes bij activering en rust van immuuncellen. Immuniteit 2013, 38, 633–643. [Kruisref]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Glorie, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Een verhoogd lipidenmetabolisme schaadt de NK-celfunctie en bemiddelt aanpassing aan de lymfoomomgeving. Bloed 2020, 136, 3004–3017. [Kruisref] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. overschrijdt de grens: tussen gunstige en schadelijke effecten van reactieve zuurstofsoorten bij B-celmaligniteiten. Voorkant. Immunol. 11, 1538 2020. [Kruisref]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Middelpunt.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Door c-Myc aangedreven glycolyse polariseert functionele regulerende B-cellen die pathogene ontstekingsreacties veroorzaken. Signaaloverdracht. Doel. Daar. 7, 105 2022. [Kruisref]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Sjah, AS; Dhar, S. Metabolische modulatie van de micro-omgeving van de tumor leidt tot remming van meerdere controlepunten en infiltratie van immuuncellen. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [Kruisref]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christelijk, N.; Crowe, SM Het glucosemetabolisme reguleert de activering, differentiatie en functies van T-cellen. Voorkant. Immunol. 2015, 6, 1. [Kruisref]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Diagnostische waarde van 18F-FDG-PET om de immuunstatus van de tumor te voorspellen, gedefinieerd door tumorale PD-L1 en CD8+ tumor-infiltrerende lymfocyten bij oraal plaveiselcelcarcinoom. Br. J. Kreeft 2020, 122, 1686–1694. [Kruisref]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetaat bevordert de T-celeffectorfunctie tijdens glucosebeperking. Celvertegenwoordiger 2019, 27, 2063–2074.e5. [Kruisref]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Voedingsconcurrentie: een nieuwe as van tumor-immunosuppressie. Cel 2015, 162, 1206–1208. [Kruisref] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW De immuungevolgen van lactaat in de micro-omgeving van de tumor. In tumormicro-omgeving; Springer: Berlijn/Heidelberg, Duitsland, 2020; blz. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolisme en darmmicrobiota bij immunoediting van kanker, CD8 / Treg-ratio's, homeostase van immuuncellen en kanker (immuno) therapie: beknopt overzicht. Stamcellen 2019, 37, 1273–1280. [Kruisref] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Heuvel, R.; Li, Y.; Kovotsjich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integratieve, op overleving gebaseerde moleculaire profilering van menselijke alvleesklierkankerIntegratief profiel van menselijke alvleesklierkanker. Klin. Kankeronderzoek. 2012, 18, 1352–1363. [Kruisref] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Wit, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Cellulaire functie van fosfoinositide 3-kinasen: implicaties voor ontwikkeling, immuniteit, homeostase en kanker. Jaar. Eerwaarde celontwikkelaar Biol. 2001, 17, 615-675. [Kruisref]

56. Hennessy, BT; Smit, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Exploitatie van de PI3K/AKT-route voor de ontdekking van geneesmiddelen tegen kanker. Nat. Rev. Drug Ontdek. 2005, 4, 988-1004. [Kruisref]

57. Guo, H.; Duits, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB De PI3K/AKT-route en niercelcarcinoom. J. Genet. Genoom. 2015, 42, 343-353. [Kruisref]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB-signalering: stroomafwaarts navigeren. Cel 2007, 129, 1261–1274. [Kruisref]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Gericht op PI3K bij kanker: mechanismen en vooruitgang in klinische onderzoeken. Mol. Kanker 2019, 18, 26. [Kruisref]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR-complex 2 is een integrator van het kankermetabolisme en de epigenetica. Kanker Let. 2020, 478, 1–7. [Kruisref]

61. Huang, K.; Fingar, DC Groeiende kennis van het mTOR-signaleringsnetwerk. Semin. Celontwikkelaar Biol. 2014, 36, 79-90. [Kruisref]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, ik; Fendt, S.-M.; Roberts,TM; Blenis, J. De mTORC1/S6K1-route reguleert het glutaminemetabolisme door de eIF4B-afhankelijke controle van c-Myc-translatie. Huidig Biol. 2014, 24, 2274–2280. [Kruisref] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chaski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. De mTORC1-route stimuleert het glutaminemetabolisme en celproliferatie door SIRT4 te onderdrukken. Cel 2013, 153, 840-854. [Kruisref] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Het Warburg-effect begrijpen: de metabolische vereisten van celproliferatie. Wetenschap 2009, 324, 1029–1033. [Kruisref]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Astragalus membranaceus-injectie onderdrukt de productie van interleukine-6 door autofagie te activeren via de AMPK-mTOR-route in door lipopolysacharide gestimuleerde macrofagen. Oxidatieve Med. Cel. Langv. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordanië, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Een divers scala aan kanker-geassocieerde MTOR-mutaties zijn hyperactiverend en kunnen de gevoeligheid voor rapamycine voorspellen. Kanker-geassocieerde hyperactiverende MTOR-mutaties. Kanker Ontdek. 2014, 4, 554–563. [Kruisref]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, ik.; Novello, S.; Vincentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 Geneesmiddelbare veranderingen waarbij cruciale carcinogeneseroutes betrokken zijn, bepalen de prognose van plaveiselcellongcarcinoom (SCLC). J. Thorac. Oncol. 12, 2017, S266–S267. [Kruisref]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sánchez, V.; Estrada, MV; Jong, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 stimuleert progressie en therapeutische resistentie van HER2-Geamplificeerde borstkankerHER2-Gemedieerde tumorigenese vereist mTORC2. Kankeronderzoek. 2016, 76, 4752–4764. [Kruisref]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, toilet; Rostamzadeh, D. mTOR-gemedieerde regulatie van immuunreacties bij kanker en tumor-micro-omgeving. Voorkant. Immunol. 12, 5724 2022. [Kruisref] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN en de PI3--kinaseroute bij kanker. Jaar. Ds. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [Kruisref]

71. Retentierecht, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metabolische herprogrammering door de PI3K-Akt-mTOR-route bij kanker. In Metabolisme bij kanker; Springer: Berlijn/Heidelberg, Duitsland, 2016; blz. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Een GSK-3/TSC2/mTOR-route reguleert de glucoseopname en de expressie van de GLUT1-glucosetransporter. Ben. J. Fysiool. Celfysiol. 2008, 295, C836-C843. [Kruisref]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF en c-Myc: rivalen tussen broers en zussen voor de controle van het metabolisme en de proliferatie van kankercellen. Kankercel 2007, 12, 108–113. [Kruisref]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR-signalering en cellulair metabolisme zijn wederzijdse determinanten bij kanker. Nat. Rev. Kanker 2018, 18, 744–757. [Kruisref]

75. Ja, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Ja, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimuleert hepatische SREBP1c en lipogenese via parallelle mTORC1-afhankelijke en onafhankelijke routes. Celmetab. 2011, 14, 21–32. [Kruisref]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 activeert glycolyse en lipogenese via Akt, glucokinase en SREBP1c. Celmetab. 2012, 15, 725-738. [Kruisref]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR-signalering in één oogopslag. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589-3594. [Kruisref]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Homo, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2-signalering stimuleert de ontwikkeling en progressie van pancreaskanker. Kankeronderzoek. 2016, 76, 6911–6923. [Kruisref] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Verhoogde Rictor-expressie wordt geassocieerd met tumorprogressie en een slechte prognose bij patiënten met maagkanker. Biochem. Biofysiek. Res. Gemeenschappelijk. 2015, 464, 534–540. [Kruisref]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. mTOR-complexcomponent Rictor werkt samen met PKCζ en reguleert de metastase van kankercellen. Kankeronderzoek. 2010, 70, 9360-9370. [Kruisref]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Targeting van mTORC2 voorkomt celmigratie en bevordert apoptose bij borstkanker. Borstkankeronderzoek. Traktatie. 2012, 134, 1057-1066. [Kruisref]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Gerichte remming van het zoogdierdoelwit van rapamycine-signalering remt de tumorigenese van colorectale kanker. Klin. Kankeronderzoek. 2009, 15, 7207–7216. [Kruisref]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Hij, X.; Chen, X.; Li, D. Identificatie van een rol voor de PI3K/AKT/mTOR-signaleringsroute in aangeboren immuuncellen. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [Kruisref] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rol van PI3K / Akt-signalering in geheugen-CD8 T-celdifferentiatie. Voorkant. Immunol. 2013, 4, 20. [Kruisref] [PubMed]

85. Chi, H. Regulatie en functie van mTOR-signalering bij beslissingen over het lot van T-cellen. Nat. Ds. Immunol. 2012, 12, 325-338. [Kruisref] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, heer; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD De kinase mTOR reguleert de differentiatie van helper-T-cellen door de selectieve activering van signalering door mTORC1 en mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [Kruisref]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR bij de zendende en ontvangende uiteinden van tumorimmuniteit. Voorkant. Immunol. 9, 578 2018. [Kruisref]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Slim, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, gelijkstroom; et al. Akt-remming verbetert de uitbreiding van krachtige tumorspecifieke lymfocyten met geheugencelkenmerken. Kankeronderzoek. 2015, 75, 296–305. [Kruisref]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Jongbloed, B.; Geiger, TL PI3K-orkestratie van de in vivo persistentie van chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-cellen. Leukemie 2018, 32, 1157–1167. [Kruisref]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Duidelijke signalering van kernreceptoren reguleert specifieke metabolismeroutes en beïnvloedt de geheugenontwikkeling in CAR T-cellen. Immuniteit 2016, 44, 380–390. [Kruisref]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Ja, J.; Hu, J. De MAPK- en AMPK-signaleringen: wisselwerking en implicatie bij gerichte kankertherapie. J. Hematol. Oncol. 13, 113 2020. [Kruisref]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mosterd, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmoduline-afhankelijke proteïnekinasekinase- is een alternatieve stroomopwaartse kinase voor AMP-geactiveerde proteïnekinase. Celmetab. 2005, 2, 9–19. [Kruisref]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC De tumorsuppressor LKB1-kinase activeert direct AMP-geactiveerde kinase en reguleert apoptose als reactie op energiestress. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 2004, 101, 3329-3335. [Kruisref] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Friteuse, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 is de stroomopwaartse kinase in de AMP-geactiveerde proteïnekinasecascade. Huidig Biol. 2003, 13, 2004-2008. [Kruisref] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Ja, MG; Lee, KJ Cereblon-deletie verbetert door lipopolysacharide geïnduceerde pro-inflammatoire cytokines door 5'-adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase/heem-oxygenase-1-activering in ARPE-19-cellen. Immuunnetw. 20, 2020, 26 e. [Kruisref]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. AMPK-activering remt de functies van van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC): impact op kanker en veroudering. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [Kruisref] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Een lage dosis metformine herprogrammeert de tumorimmuunmicro-omgeving bij menselijke slokdarmkanker: resultaten van een fase II klinische studie. Klin. Kankeronderzoek. 26, 4921–4932 2020. [Kruisref]

98. Zhu, YP; Bruin, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monofosfaat-geactiveerde proteïnekinase reguleert IL-10 – gemedieerde ontstekingsremmende signaalroutes in macrofagen. J. Immunol. 2015, 194, 584-594. [Kruisref]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 en CD73 in immuniteit en ontsteking. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355-367. [Kruisref]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosine- en prostaglandine E2-productie door menselijk induceerbare regulerende T-cellen bij gezondheid en ziekte. Voorkant. Immunol. 4, 2013, 212. [Kruisref]