Intranasale insuline voor de ziekte van Alzheimer Deel 3

Er is enige experimentele ondersteuning voor de veronderstelling dat insulineresistentie in de hersenen kan bijdragen aan de ontwikkeling van AD, onafhankelijk van systemisch falen in de insulinesignalering (zoals bij diabetes type 2) [bijv. 92, 167-169].

Diabetes is een ernstige stofwisselingsziekte die verschillende nadelige effecten op organen door het hele lichaam veroorzaakt. Eén daarvan is de impact op de hersenfunctie, inclusief het geheugen.

Diabetes betekent echter niet noodzakelijk dat het geheugenverlies of geheugenverlies veroorzaakt. Door uw bloedsuikerspiegel onder controle te houden en een gezonde levensstijl te handhaven, kunt u deze aandoening helpen voorkomen.

Het handhaven van een gezonde bloedsuikerspiegel kan geheugenschade helpen voorkomen door gezonde hersencellen te bevorderen. Wanneer de bloedsuikerspiegel niet goed onder controle is, zal een grote hoeveelheid suiker zich ophopen in hersenweefsel en bloedvaten, wat leidt tot oxidatieve stress, neuro-ontsteking en zelfs celdood, waardoor mensen een slecht geheugen hebben.

Naast het onder controle houden van de bloedsuikerspiegel is het handhaven van een gezonde levensstijl ook een belangrijke manier om geheugenstoornissen te voorkomen. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat het beoefenen van matige fysieke activiteit, het eten van een uitgebalanceerd dieet, het handhaven van een goed slaappatroon en het vermijden van ongezonde levensstijlen zoals tabak en alcohol kunnen voorkomen dat diabetes het geheugen beschadigt.

Samenvattend: hoewel diabetes nadelige effecten op het geheugen kan hebben, zijn er veel manieren om het geheugen te beschermen en te verbeteren. Zolang ze hun bloedsuikerspiegel onder controle houden en een gezonde levensstijl handhaven, kunnen diabetici ook een goed geheugen hebben. Wij geloven dat iedereen door een gezonde levensstijl de nadelige gevolgen van diabetes kan voorkomen en aanpakken. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Postmortemanalyses van de hersenen van patiënten met Alzheimer hebben een afname van de boodschapper-RNA- en eiwitexpressie van insuline en insulinereceptoren aangetoond, evenals van de insuline-achtige groeifactor-1 en insuline-achtige groeifactor-2, samen met tekenen van een verminderde stroomafwaartse insulinesignaleringsmechanismen die verband hielden met ziektemarkers van AD [167]. Dergelijke veranderingen kunnen negatieve gevolgen hebben voor neuronaal herstel, dendritische ontwikkeling en differentiatie [170] en de neuronale plasticiteit aantasten via schadelijke effecten op glutamaterge en cholinerge routes [137, 171].

In daaropvolgende en zeer geavanceerde analyses van post-mortem hippocampusweefsel van oudere personen met of zonder AD, zonder een voorgeschiedenis van diabetes, werden indicatoren van ontregeling van de insulinesignaleringsroutes gedetecteerd [168]: in een nieuw ex vivo stimulatieparadigma waren de insulinesignaleringscascades sterk verstoord in de hippocampaal weefsel van patiënten vergeleken met controles die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen, en deze stoornissen waren negatief gerelateerd aan scores op het gebied van cognitie en geheugen.

Uit verdere postmortemanalyses van insulinesignalering in de middelste frontale gyruscortex bij 150 personen (gemiddelde leeftijd bij overlijden 87 jaar, 48% vrouwen) waren er geen verschillen tussen personen met of zonder diabetes in IRS1-fosforylering (pS307IRS1/totaal IRS1) en Akt-fosforylering. (pT308Aktl/totaal Aktl); dit laatste was zeer significant geassocieerd met samengestelde scores van AD-pathologie [172].

(In tegenstelling tot de eerdere bevindingen uit dezelfde groep [168] bleek in dit monster geen verband te bestaan ​​tussen IRS1-serinefosforylering en cognitieve AD-pathologie.) De concentratie van insuline in het hersenvocht van patiënten met AD lijkt een onopgelost probleem te zijn, zoals sommige rapporten melden. hebben verhoogde[173] of juist verlaagde niveaus aangegeven [174, 175], terwijl andere bevindingen wijzen op normale concentraties [176, 177]; de respectieve bijdrage van potentiële stoornissen in de insulineproductie binnen het CZS is een intrigerende, zij het besproken kwestie [9, 11, 86, 103].

Verslechteringen in de klaring en afbraak van A als gevolg van insulineresistentie worden besproken als een mechanisme dat het risico op AD verhoogt [178] en mogelijk wordt verbeterd door toediening van insuline [179-181]. Bij 3×TgAD-muizen verbeterde een knaagdiermodel van AD, IN-insuline vergeleken met placebotoediening gedurende 2 maanden de metingen van het kortetermijngeheugen (ruimtelijk leren in de Morris watermaze-test en nieuwe objectherkenning), verbeterde depressief gedrag (beoordeeld door de staart suspensie en de geforceerde zwemtest), en verminderde markers van ziektepathologie, dat wil zeggen tau-fosforylering in de hippocampus en frontale cortex, evenals hippocampale concentraties van A-oligomeren en 3-nitrotyrosine [182].

Deze bevindingen vormen een aanvulling op eerdere waarnemingen bij dierproeven (bijv. [83, 183]). Er wordt ook aangenomen dat de insulineresistentie in de hersenen wordt beïnvloed door genetische factoren naast en buiten apoE ɛ4. Zowel proefpersonen met het FTO-genpolymorfisme rs8050136 als dragers van het Gly972Arg-polymorfisme van IRS1 vertonen bijvoorbeeld een verminderde cerebrocorticale respons op intraveneuze insuline [184, 185].

4.3 Effectiviteit en veiligheid van intranasale insuline voor AD

Slechts één onderzoek tot nu toe heeft duidelijk bewijs opgeleverd voor de opname van insuline in het hersenvocht na intraveneuze toediening bij mensen[54].

Hoewel onderzoeken bij dieren overtuigend de veronderstelling ondersteunen dat IN-toegediende stoffen (waaronder insuline) gemakkelijk naar het hersencompartiment worden getransporteerd [59], is verdere experimentele bevestiging van de biologische beschikbaarheid van IN-insuline, niet in de laatste plaats bij patiënten met AD en aanverwante aandoeningen, evenals bij oudere personen, zou een welkom bewijs zijn voor de effectiviteit van IN-insulinetoediening.

Niettemin bevestigen respectieve experimenten met andere peptiden zoals oxytocine [186] de haalbaarheid van IN-peptidetoediening. Gezien het gebrek aan effecten op de primaire uitkomstmaten in de recente multi-site fase II/III klinische studie met IN-insuline voor MCI en AD [145], kunnen de momenteel beschikbare apparaten voor IN-medicijnafgifte profiteren van verdere optimalisatie [187].

Het apparaat dat in dat onderzoek werd gebruikt en dat afhankelijk is van een vloeibaar hydrofluoralkaan-drijfgas om een ​​afgemeten dosis insuline via een neuspunt uit te spuiten en een zeer hoge therapietrouw bereikte, was niet eerder getest bij patiënten met AD, maar bleek effectief in dierproeven [59]. In deze context moet worden opgemerkt dat de CSF toeneemt na toediening van insuline [54] en dat er een overvloed aan functionele effecten [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] bij mensen werd waargenomen in experimenten waarbij een eenvoudige spray werd gebruikt. verstuiver om het transport van insuline tussen neus en hersenen te initiëren. (Ondanks farmacokinetische overwegingen kan hetzelfde worden gezegd van IN-oxytocine [189]).

Het lijkt dus de moeite waard om na te denken of toedieningsapparaten die geavanceerdere, maar misschien minder robuuste of betrouwbare hardware of elektronische componenten bevatten, essentieel zijn om een ​​succesvolle opname van IN-toegediende hormonen in de hersenen te bereiken. Hoewel het specifiek richten op het bovenste derde deel van de neusholte om het reukepitheel optimaal te bereiken zeker een waardevol idee is [59], bevestigen functionele MRI-beoordelingen van de regionale cerebrale bloedstroom de effectiviteit van eenvoudige neussprays [190].

Echter, gezien het feit dat hogere leeftijd [191] en cognitieve stoornissen, waaronder AD[192], geassocieerd zijn met reukstoornissen die verergerd kunnen worden door atrofie van het neusmembraan en neusobstructies, zijn inspanningen om de biologische beschikbaarheid van intranasaal toegediende geneesmiddelen te verbeteren gerechtvaardigd.

Door zich bijvoorbeeld te baseren op het gebruik van dragers van nanodeeltjes [193], celpenetrerende peptiden [194], gefocusseerd ultrageluid [195] en andere absorptieversterkers [196] hebben ze veelbelovende resultaten opgeleverd en kan worden verwacht dat ze de opname via de neus van insuline, terwijl het veiligheidsprofiel en de lage systemische blootstelling geassocieerd met IN-toediening behouden blijven.

Insulinebehandeling verhoogde de insulineconcentraties in het hersenvocht niet, ongeacht het toedieningsmiddel in het fase II/III-onderzoek, maar de metingen werden op afzonderlijke tijdstippen tijdens de basislijn en na 12 maanden toediening uitgevoerd; de auteurs concluderen dat direct (CSF- of beeldvormings-afgeleid) bewijs van het vermogen van een IN-apparaat om zich op het centrale zenuwstelsel te richten, het beste moet worden verzameld voordat het in klinische onderzoeken wordt gebruikt[145].

Als kanttekening is het de moeite waard om een ​​bijzonder kenmerk van IN-insuline te vermelden. Bij alle experimenten bij gezonde deelnemers en klinische cohorten die hierin worden beschreven, werd gebruik gemaakt van insulineformuleringen (bijv. Novolin R, Humulin R, Levemir) die m-cresol (meta-cresol) bevatten, een hulpstof met een duidelijke "koolteer"-geur die zeer opvallend is (en soms ook gemeld als onaangenaam) tijdens IN-gebruik.

In experimenten met een crossoverdesign [bijv. 63–65, 114, 128] lijkt het daarom verplicht om een ​​verdunningsmiddel/drageroplossing toe te dienen in de placeboconditie om vroegtijdige deblindering te voorkomen. Hoewel deze voorzorgsmaatregel misschien minder relevant lijkt voor parallelle onderzoeken waarbij deelnemers slechts aan één behandeling worden blootgesteld [bijv. 70,136, 138, 139, 143], is het denkbaar dat de intense geur van insulineoplossingen sterkere verwachtingseffecten teweegbrengt dan een niet-geurende placebo, met mogelijk implicaties voor cognitieve uitkomsten (misschien zelfs in respectievelijke dierstudies).

In het recente fase II/III-onderzoek werd deze potentiële verstorende factor uitgesloten door een verdunningsmiddel te gebruiken voor de placebo [145]. De belangrijkste effectiviteit van het verbeteren van de geheugenfunctie door het stimuleren van de insulinesignalering in de hersenen door IN-insulinetoediening bij gezonde deelnemers, maar ook bij personen met MCI of AD is aangetoond in de hierboven besproken onderzoeken. Terwijl tekenen van een modulerend effect van apoE-ε4 op de neurofunctionele impact van IN-insuline bij patiënten met AD herhaaldelijk zijn gevonden ([134, 135, 138, 139]; zie hierboven) en dierexperimenten wijzen op mogelijk onderliggende mechanismen [197], zijn systematische onderzoeken bij mensen nodig om de relevantie van apoE-ε4 in de respons op IN-insuline [198] te verduidelijken, ook over de rol van het hersenglucosemetabolisme.

Experimenten die vertrouwden op FDG-PET bij volwassenen van middelbare leeftijd die het risico liepen AD te ontwikkelen, brachten een verband aan het licht tussen systemische insulineresistentie en een lager glucosemetabolisme in de linker temporale mediale kwab, dat verminderde onmiddellijke en vertraagde geheugenprestaties voorspelde, maar geen interactie had met de apoE-ε4-status; dragers van één of twee ε4-allelen vertoonden echter een verminderd globaal glucosemetabolisme [199].

Muizen die de apoE ɛ4-variant dragen, vertonen in vergelijking met controles die het ɛ2-allel dragen, waarvan wordt aangenomen dat het beschermend is, een verminderd BBB-glucosetransport [200], wat erop wijst dat het hogere AD-risico bij dragers van apoE ɛ4 voor een deel voortkomt uit een verminderd glucosetransport naar de hersenen. [201]. Tegen de achtergrond van deze en gerelateerde rapporten over een verminderd hersenglucosemetabolisme bij AD ([bijv. [202, 203]), zou gespeculeerd kunnen worden dat door insuline geïnduceerde verbeteringen van de cognitieve functie bij patiënten met geheugenstoornissen die binnen enkele minuten optreden, op zijn minst gedeeltelijk voortkomen uit verhogingen van de cognitieve functies. incerebrale glucosemetabolisme.

Gezien het feit dat de afwezigheid van apoE ɛ4 echter een voorwaarde lijkt te zijn voor de cognitieve impact van IN-insuline, zijn aanvullende glucose-onafhankelijke mechanismen waarschijnlijk; Er is ook betoogd dat een verhoogde opname van glucose de acute effecten van IN-insuline kan mediëren, terwijl langdurige behandeling nodig kan zijn om verbeteringen in de synaptische plasticiteit te bewerkstelligen [204]. In recente analyses van plasmamonsters verkregen vóór en na vier maanden IN-insuline versus zoutoplossing-toediening aan deelnemers met MCI [205], werden gunstige cognitieve resultaten (ADAS-Cog) als reactie op de 20-IE dosis IN-insuline [143] weerspiegeld. door veranderingen in neuronale extracellulaire biomarkers van insulineresistentie (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), waarvan bekend is dat ze verhoogd zijn bij patiënten met diabetes type 2 of AD en die besproken worden als een gemakkelijk toegankelijke marker voor insulineresistentie in de hersenen [25].

Deze uitkomst, die beperkt leek te zijn tot apoE ε4-niet-dragers, suggereert de betrokkenheid van de neuronale insulinecascade. Een meta-analyse van de werkzaamheid en aanvaardbaarheid van antidiabetica (IN-insuline, pioglitazon, rosiglitazon, metformine en liraglutide) voor MCI en AD, dat negentien onderzoeken omvatte die tot januari 2018 waren gepubliceerd, toonde aan dat antidiabetische behandelingen over het algemeen de cognitieve prestaties verbeterden[206]. Benaderingen om de insulineresistentie van het centrale zenuwstelsel te overwinnen zouden dus bijvoorbeeld gebruik kunnen maken van de insulinesensibiliserende effecten van glucagonachtig peptide-1 [207] of van metformine dat routinematig wordt voorgeschreven voor diabetes type 2 [208].

Metformine verbeterde het geheugen en verlaagde de concentraties van A, hypergefosforyleerde tau en geactiveerde microglia in AD-muismodellen, samen met tekenen van verbeterde insulinesignalering in de hersenen [209, 210]. Tegen de achtergrond van veelbelovende effecten van metformine op de geheugenprestaties bij personen met MCI maar zonder diabetes [211] is een fase II-studie (NCT04098666) bij patiënten met MCI of AD gaande.

Hoewel initiële onderzoeken ook veel goeds voorspelden voor het gebruik van de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-agonist rosiglitazon [212], wezen daaropvolgende klinische onderzoeken niet op primaire eindpuntverbeteringen bij AD [213]. Bovendien werd een recent onderzoek op meerdere locaties met pioglitazon bij gezonde deelnemers van 65 jaar of ouder met een hoog genotype-bepaald risico op het ontwikkelen van cognitieve stoornissen als gevolg van AD definitief beëindigd vanwege een gebrek aan werkzaamheid (NCT01931566 [214]). Er moet ook worden opgemerkt dat levensstijlinterventies om de voedingsgewoonten [215] te verbeteren en de fysieke activiteit [216] te verhogen enige belofte inhouden om cognitieve stoornissen en AD te verbeteren, mogelijk via verbeteringen in de insulinesignalering in de hersenen.

Het veiligheidsprofiel van IN-insuline is systematisch beoordeeld [58] (zie [132, 217] voor verdere rapporten). In 38 onderzoeken naar acute IN-insulinetoediening waaraan 1092 deelnemers deelnamen, werden geen bijwerkingen of gevallen van hypoglykemie gerapporteerd. Achttien onderzoeken maakten gebruik van langdurige toediening, met een duur tussen 21 dagen en 9,7 jaar, en er waren in totaal 832 deelnemers.

Het enige symptomatische geval van hypoglykemie in deze onderzoeken werd gemeld na toediening van een placebospray [218]. Er werd geconcludeerd dat irritatie van het neusslijmvlies de meest gemelde bijwerking is en dat de IN-route voor insulinetoediening veilig is en goed wordt verdragen, zowel tijdens acuut als chronisch gebruik. Deze bevindingen werden bevestigd in gerelateerde meta-analyses [206] en het meest recente onderzoek naar IN-insuline [145], waarin geen indicatoren werden gevonden voor klinisch relevante bijwerkingen als gevolg van de dagelijkse toediening van 40 IE insuline met twee verschillende toedieningsapparaten.

5 Slotopmerkingen

Er moeten enkele kanttekeningen worden geplaatst. Gezien de hyperinsulinemie die gepaard gaat met perifere insulineresistentie, zou men kunnen stellen dat de (relatieve) vermindering van CSF-insuline waargenomen bij zwaarlijvige individuen [36] en, in sommige experimenten, bij patiënten met AD [174, 175], een beschermend mechanisme vertegenwoordigt dat hyperinsulinemie van het CZS beperkt en mogelijk schadelijke gevolgen van cellulaire insulineresistentie in CZS-routes.

Deze speculatieve veronderstelling komt overeen met de observaties van dosisafhankelijke effecten van IN-insulinetoediening op de geheugenfunctie die hierboven zijn besproken. Acute IN-insulinetoediening aan personen met AD verbeterde het verbale geheugen bij lagere (20 IE) maar niet bij hogere doses (tot 60 IE); bij dragers van het apoE ε4-allel bleken hogere doses zelfs de geheugenprestaties in gevaar te brengen [135]. Er is gevonden dat acute matige euglycemische hyperinsulinemie bij gezonde personen de markers van CZS-ontsteking en A-vorming verhoogt [144], die beide het risico op het ontwikkelen van cognitieve stoornissen verhogen.

Pro-inflammatoire in vitro effecten op gliacellen bleken echter te verdwijnen bij hogere insulineconcentraties [219] en IN-insuline verminderde de neuro-inflammatie en het hippocampalesievolume in een rattenmodel van traumatisch hersenletsel [28] (zie [220, 221] voor een bespreking van insulinesignalering en ontstekingsprocessen bij neurodegeneratieve aandoeningen). De veronderstelling dat hyperinsulinemie van het centrale zenuwstelsel de insulineresistentie in de hersenen zou kunnen bevorderen, wordt ondersteund door in vitro-experimenten die aangeven dat langdurige (4-24 uur) blootstelling van hypothalamuscellen aan hoge insulineconcentraties insulinereceptoren en IRS inactiveert en afbreekt.-1 [222].

Daarom, en tegen de achtergrond van de uitkomsten van de meest recente grotere onderzoeken [145], zal het van cruciaal belang zijn om te onderzoeken of de gunstige effecten van acute en langdurige IN-insulinetoediening kunnen worden bevestigd en uiteindelijk in de klinische setting kunnen worden gebruikt, of dat exogene insuline kan worden toegepast. toediening impliceert het risico van 'geïnduceerde insulineresistentie in de hersenen'. Bovendien zijn er veel open vragen over de mechanismen die ten grondslag liggen aan en de implicaties van een verminderde insulinesignalering in de hersenen bij cognitieve en metabolische stoornissen.

Ze hebben betrekking op de relatie tussen AD en diabetes en insulineconcentraties in de hersenen, de factoren die cognitieve stoornissen bij stofwisselingsstoornissen mediëren, en niet in de laatste plaats de vraag of neurodegeneratie bij AD de CZS-controle van het systemische energiemetabolisme negatief kan beïnvloeden en kan bijdragen aan systemische insulineresistentie. {0}}].Wat betreft het gebruik van IN-insuline om neurodegeneratieve aandoeningen te voorkomen of tegen te gaan, kan toekomstig onderzoek zich richten op een aantal onopgeloste belangrijke problemen:

Gezien het feit dat (langdurige) IN-insulinetoediening alleen al in verband kan worden gebracht met een geleidelijke neerwaartse regulatie van de insulinegevoeligheid van het CZS, kan de combinatie ervan met insulinesensibilisatoren zoals metformine superieur zijn bij het stimuleren van de cognitieve functie? Moet IN-insuline worden toegediend nadat verbeteringen in de (CZS) insulinegevoeligheid zijn bereikt bij patiënten met cognitieve stoornissen en metabole comorbiditeiten via conventionele middelen zoals leefstijlinterventie, zodat de resulterende winst in hersenfuncties behouden kan blijven?

Welke toedieningsmethoden en apparaten zijn optimaal geschikt om het transport van insuline en andere medicijnen van neus naar hersenen mogelijk te maken, vooral in de klinische setting? Welke absorptieversterkers zijn het best toegerust om de hersenpermeatie van IN-insuline te maximaliseren, en welke doses, doseringsschema's, insulineformuleringen of insuline-analogen zijn nodig voor de optimalisatie van het geheugeneffect?

In welke mate dragen mechanismen die verband houden met reukzin en zintuiglijke waarneming bij aan geheugenverbeteringen na IN-insulinetoediening? Moduleren slaapgerelateerde en circadiane neurofysiologische en neuro-endocriene processen en stressgerelateerde psycho-neuro-endocriene factoren de impact van IN-insuline op een (klinisch) relevante manier?

Is de cognitieve (en ook de metabolische) respons op IN-insuline in belangrijke mate afhankelijk van leeftijd en geslacht, en zo ja, hoe kunnen toekomstige behandelmethoden waarbij gebruik wordt gemaakt van IN-insuline, worden afgestemd op de individuele behoeften van patiënten?
Kortom, hoewel het grootste deel van het experimentele werk dat in dit overzicht wordt geschetst de effectiviteit van IN-insuline bij het verbeteren van de geheugenfunctie onderstreept, moet er nog wat werk worden verzet om valkuilen te vermijden en het potentieel van IN-insuline voor AD te benutten.

Verklaringen

Financiering Open Access financiering mogelijk gemaakt en georganiseerd door ProjektDEAL. Dit werk werd ondersteund door subsidies van het Duitse federale ministerie van Onderwijs en Onderzoek (BMBF) aan het Duitse Centrum voor Diabetesonderzoek (DZD eV; 01GI0925).

Belangenconflicten/concurrerende belangen Manfred Hallschmid heeft honoraria en/of reisvergoedingen ontvangen van Boehringer Ingelheim, Duitsland, Lilly UK en Novo Nordisk, Denemarken. Deze relaties hadden geen invloed op de voorbereiding van het artikel.

Ethische goedkeuring is niet van toepassing.

Toestemming voor deelname is niet van toepassing.

Toestemming voor publicatie is niet van toepassing.

Beschikbaarheid van gegevens en materiaal Niet van toepassing.

Beschikbaarheid van codes is niet van toepassing.

Bijdragen van auteurs MH voerde het literatuuronderzoek uit en bedacht, stelde en reviseerde het werk.

Open Access Dit artikel is gelicentieerd onder een Creative Commons Naamsvermelding-Niet-Commercieel 4.0 Internationale licentie, die elk niet-commercieel gebruik, delen, aanpassen, distribueren en reproduceren in elk medium of formaat toestaat, zolang u het origineel op passende wijze vermeldt. auteur(s) en de bron, geef een link naar de Creative Commons-licentie en geef aan of er wijzigingen zijn aangebracht. De afbeeldingen of ander materiaal van derden in dit artikel zijn opgenomen in de Creative Commons-licentie van het artikel, tenzij anders aangegeven in een creditregel voor het materiaal. Als materiaal niet is opgenomen in de Creative Commons-licentie van het artikel en uw beoogde gebruik op grond van wettelijke voorschriften niet is toegestaan ​​of het toegestane gebruik overschrijdt, moet u rechtstreeks toestemming verkrijgen van de houder van het auteursrecht.

Referenties

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer rapport 2015: de mondiale impact van dementie.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Betreden op 23 november 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. De veranderende prevalentie en incidentie van dementie in de loop van de tijd: actueel bewijs. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. De wereldwijde kosten van dementie 2015 en vergelijkingen met 2010. Alzheimer-dementie. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Ziekte van Alzheimer. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulinereceptoren zijn wijd verspreid in het centrale zenuwstelsel van de rat. Natuur.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com