Door ioniserende straling veroorzaakte veroudering van hersencellen en de mogelijke onderliggende moleculaire mechanismen, deel 4

3.5. Ontsteking
Ontsteking is een defensieve reactie van het lichaam. Chronische ontstekingen houden verband met het ontstaan ​​en/of de progressie van een verscheidenheid aan ziekten, zoals leeftijdsgebonden laesies en neurodegeneratieve ziekten [177,178].

Ontsteking is de natuurlijke reactie van het lichaam om ziekteverwekkers en letsel te bestrijden, maar chronische ontstekingen op de lange termijn kunnen negatieve gevolgen voor de gezondheid hebben. Algemeen wordt aangenomen dat ontstekingen alleen verband houden met lichamelijke ziekten, maar recent onderzoek heeft aangetoond dat ontstekingen ook verband kunnen houden met het menselijk geheugen.

Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat chronische ontstekingen een grote impact hebben op de hersenen, wat leidt tot neurondeood, structurele schade aan de hersenen en synaptische achteruitgang. En deze houden allemaal verband met geheugenverlies en cognitieve achteruitgang. Daarom moeten mensen aandacht besteden aan het beheersen van de ontstekingsreactie van het lichaam om hun geheugen en cognitieve vaardigheden te verbeteren.

De relatie tussen ontsteking en geheugen kan vanuit vele aspecten worden geanalyseerd. Ten eerste leidt ontsteking tot de dood van neuronen, wat de vorming en het vasthouden van herinneringen beïnvloedt. Ten tweede kan ontsteking leiden tot een vermindering van synapsen, waardoor het vermogen om herinneringen te verzenden en te ontvangen wordt verminderd. Ten derde beïnvloedt ontsteking de neurogenese en vormingsprocessen bij volwassenen, waardoor de algehele hersenfunctie en cognitieve vaardigheden worden beïnvloed.

Om de gevolgen van chronische ontstekingen te voorkomen, kunnen we enkele effectieve maatregelen nemen. Ten eerste: zorg voor een gezonde levensstijl, inclusief een uitgebalanceerd dieet, voldoende slaap en matige lichaamsbeweging. Vermijd bovendien tabaks- en alcoholverslaving, omdat deze stoffen de ontstekingsreactie in het lichaam kunnen versterken. Ten slotte kunnen we ook kiezen voor een aantal natuurlijke voedingsmiddelen en kruiden met ontstekingsremmende effecten, zoals visolie, kurkuma, sesam, enz., om ons te helpen de ontstekingsreactie onder controle te houden.

Over het algemeen hangt ontsteking nauw samen met het menselijk geheugen en cognitieve vaardigheden. We moeten ons bewust zijn van de gevaren van ontstekingen en een gezonde levensstijl handhaven om onze gezondheid en kwaliteit van leven te verbeteren. Met de juiste voeding en levensstijl kunnen we de ontstekingsreactie van het lichaam verminderen en een gezond lichaam en een heldere geest behouden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op Weet hoe u uw kortetermijngeheugen kunt verbeteren

IR induceert microgliale activering en de afgifte van inflammatoire cytokinen en chemokinen. Ontsteking is een veelvoorkomend kenmerk van microgliale veroudering en speelt een cruciale rol bij door straling veroorzaakte hersenbeschadiging [179] en verouderingsgerelateerde ziekten [55].

Zoals eerder vermeld resulteert blootstelling aan straling vaak in abnormale microgliale activatie, waardoor deze cellen continu neurotoxische cytokines produceren, waarvan de niveaus toenemen met de dosis straling [4]. DDR-signalering kan ook worden gemedieerd door paracriene/systemische mechanismen die de systemische omgeving vormgeven door weefselherstel en immuunreacties te reguleren.

SAanhoudende signalen van DNA-schade (telomeerattritie) kunnen ervoor zorgen dat DDR extracellulaire signalen verzendt en SASP's induceert [180-182]. De DDR/SASP-signaalroute reguleert verschillende bioactieve pro-inflammatoire mediatoren, zoals interleukine-chemokine-groeifactor-matrixafbrekende enzymen en ROS [183]. Bovendien zijn de pro-inflammatoire transcriptie van NF-kB en het inflammasoom de belangrijkste factoren die het secretoom, wat de functionele bijdrage van deze route in de reactie op weefselbeschadiging verder benadrukt [184-186].

NF-kB-transcriptie triggert de productie van verschillende ontstekingskenmerken van SASP, zoals IL-6, IL-1 en TNF-, die vitale autonome cellulaire modulatoren van veroudering zijn [187,188]. Bovendien kan een enkele dosis 10-Gy-bestraling de niveaus van IL-6 en IL-8 in menselijke endotheelcellen in vitro verhogen [189].

Bovendien wordt een verhoging van de ontstekingsmediatoren TNF-,IL-6 en IL-10 waargenomen bij toenemende stralingsdoses en leeftijd onder overlevenden van atoombommen [190]. Zowel IR als ontsteking zijn gerelateerd aan een toename van ROS-niveaus in weefsels. In het ischemiemodel van een muisledemaat bleek acute bestraling met twee Gy de recrutering van mestcellen en weefselrevascularisatie te bevorderen [191].

Bestraling met hoge doses van de buik van de rat leidt tot rekrutering van neutrofielen in het bestraalde weefsel [192]. Door straling geactiveerde microglia brengen een induceerbaar NO-synthase tot expressie en genereren grote hoeveelheden NO, wat leidt tot toneuronale oxidatieve schade. Bovendien zijn microgliale tolachtige receptoren (TLR’s) betrokken bij neuro-inflammatie, waardoor ze bijdragen aan leeftijdsgebonden hersenziekten [193].

Chronische ontstekingen kunnen leiden tot overmatige ROS- en RNS-productie, wat resulteert in DNA-schade en ziekte. De aanhoudende aanwezigheid van ROS en RNS in de micro-omgeving kan leiden tot de verdere ontwikkeling van chronische ontstekingen, waardoor oxidatieve schade aan DNA en DNA-reparatieroutes wordt veroorzaakt, wat verder kan leiden tot veroudering en leeftijdsgebonden ziekten.

In leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziektemodellen kan experimentele activering van microgliale TLR's de degeneratie van neuronen verergeren, en farmacologische remming van microgliale activering vertoont neuroprotectieve effecten [194].

Naast microgliale activering kan door straling geïnduceerde telomeerverkorting ook bijdragen aan ontstekingen. Korte telomere uiteinden induceren DNA-schadeherstelreacties, wat leidt tot de productie van NF-kB, een belangrijke regulator van ontstekingscomponenten zoals de knikachtige receptor 3-inflammasomen, en de uitscheiding van inflammatoire cytokines in de hersenen [195].

3.6. Autofagie

IR kan macromoleculaire (voornamelijk DNA) schade en endoplasmatisch reticulum (ER) stressinductie veroorzaken, die beide autofagie kunnen veroorzaken. [196]. Onder de belangrijkste moleculen die worden geactiveerd tijdens blootstelling aan straling, zijn het induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS) gen en stikstofmonoxide (NO) betrokken bij door straling geïnduceerde autofagie en apoptose [197,198].

De activering van de iNOS-promoter zal de productie van NO verhogen, wat leidt tot de inductie van autofagie gemedieerd door eiwitnitratie. De activering van de iNOS-promoter houdt verband met het feit dat deze meerdere transcriptiefactormotieven bevat, zoals NF-KB en Kruppel-achtige factor 6 (KLF6). [197]. Door straling geïnduceerde oxidatieve stress veroorzaakt niet alleen DNA-schade, maar veroorzaakt ook ER-stress, verminderde mitochondriale functie en verkeerd vouwen van eiwitten.

Van de meeste van deze factoren is aangetoond dat ze autofagie veroorzaken [199.200]. Het is bekend dat door straling geïnduceerde mitochondriale disfunctie en biogenese verband houden met mitochondriale autofagie [201].

Onder omstandigheden van uitgebreide mitochondriale schade ondergaat de cel mitofagie om de beschadigde en disfunctionele mitochondriën te elimineren. Straling veroorzaakt een verscheidenheid aan reacties, waaronder autofagie en veroudering. Er wordt algemeen aangenomen dat autofagie en veroudering de overleving van cellen kunnen bevorderen.

Preklinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat autofagie soms tegengestelde effecten kan hebben, zoals cytotoxiciteit of andere niet-beschermende effecten [202]. Vrije aminozuren die tijdens veroudering door lysosomen worden vrijgegeven, ondersteunen de productie van inflammatoire cytokines die SASP synthetiseren [203]. Autofagieregulatie is de belangrijkste link tussen veroudering, leeftijdsgebonden ziekten en neurodegeneratieve ziekten.

In het proces van veroudering en neurodegeneratie zal de regulatie van autofagie stapdefecten vertonen, wat leidt tot de accumulatie van beschadigde organellen en eiwitaggregaten, waardoor het celmetabolisme en de homeostase worden beïnvloed, waardoor autofagie-gerelateerde disfunctie wordt verergerd en een vicieuze cirkel wordt gevormd, die uiteindelijk leidt tot toneuronale schade en celschade. dood. [204].

Verminderde autofagie in neuronen draagt ​​bij aan de aggregatie van toxische eiwitten en beschadigde organellen geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten [205]. Leeftijd is een cruciale risicofactor voor veel neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en tauopathie [206].

In de loop van de tijd dragen de leeftijdsafhankelijke afname van autofagie en de overeenkomstige afname van het eiwitmetabolisme en de accumulatie van eiwittoxiciteit samen bij aan de ontwikkeling en/of progressie van de ziekte. Omdat post-mitotische neuronen eiwit-toxische schade in dochtercellen tijdens mitose niet kunnen elimineren, zijn ze gevoeliger voor leeftijdsgebonden eiwittoxiciteit [207].

Verminderde autofagie in gliacellen, die een cruciale homeostatische rol spelen in het centrale zenuwstelsel, kan autofagische activiteiten in neuronen beïnvloeden [208]. Alles bij elkaar kunnen deze factoren op elkaar inwerken en de degeneratie van specifieke neuronen bij verschillende neurodegeneratieve ziekten bevorderen, wat suggereert dat neuronale populatiespecifieke therapeutische benaderingen gerechtvaardigd kunnen zijn [204].

4. Conclusies en toekomstige onderzoeksrichtingen

Huidige experimentele onderzoeken naar dierenhersenen suggereren dat straling verouderende inneurale stamcellen induceert; volwassen en onvolwassen neuronen; gliacellen, waaronder astrocyten, microglia en oligodendrocyten; en endotheelcellen van hersenvaten.

Cumulatief resulteren deze effecten in veroudering van de hersenen, wat leidt tot cognitieve stoornissen en de ontwikkeling van met veroudering samenhangende hersenstoornissen bij personen die worden blootgesteld aan straling, zoals overlevenden van het ongeval in de kerncentrale van Tsjornobyl of personen die radiotherapie krijgen.

Op moleculair niveau kunnen door straling geïnduceerde oxidatieve stress en neuro-inflammatie verschillende signaaltransductieroutes activeren, wat resulteert in de verkorting van telomeren in hersencellen en uiteindelijk in hersenveroudering.

Ons huidige begrip van door straling veroorzaakte hersenveroudering blijft vrij beperkt. Met een toename van verkenning van de diepe ruimte, inclusief ruimtetoerisme, en het gebruik van IR bij medische diagnose en behandeling, zijn uitgebreide onderzoeken nodig om een ​​diepgaand inzicht te verkrijgen in hoe laag Deze stralingsdosis beïnvloedt de veroudering van de hersenen en de moleculaire mechanismen die aan dit proces ten grondslag liggen.

Bovendien omvatten de meeste stralingsgerelateerde onderzoeken naar hersenveroudering hoge doses straling, en weinig onderzoeken hebben de gevoeligheid van elk CZS-celtype en zijn voorlopers voor straling en door straling geïnduceerde veroudering onderzocht. Senescente cellen worden als effectieve behandeldoelen beschouwd omdat ze zich ophopen als gevolg van veroudering en andere vormen van veroudering. exogene effecten.

Senotherapeutische geneesmiddelen, een nieuwe klasse geneesmiddelen, kunnen selectief verouderde cellen doden (senolytica) of hun ziekteverwekkende fenotypes onderdrukken (senomorfe geneesmiddelen/senostatica). Sinds 2015 zijn verschillende senolytica geïdentificeerd en onderzocht via klinische onderzoeken.

Preklinische gegevens geven aan dat senolytica ziektegerelateerde effecten in talrijke organen verlichten, het fysieke functioneren en de veerkracht verbeteren en alle doodsoorzaken onderdrukken, zelfs onder oude patiënten [209]. Bovendien kunnen nieuwe medicijnen de terugkeer van de ziekte bij de patiënt vertragen. Nauwkeurige beoordeling van de stralingsrespons kan de mogelijkheid bieden om de gevoeligheid van kankercellen voor bestralingstherapie te vergroten en tegelijkertijd de schade aan normale weefsels te verminderen [202].

Van veel senolytica is al aangetoond dat ze effectief zijn omdat ze de activering of inactivering van redoxgevoelige hubs bemiddelen. Bijgevolg kunnen ROS-afhankelijke routes die specifiek de apoptose van senescente cellen mediëren, nieuwe preventieve/therapeutische doelen vertegenwoordigen voor het vergroten van de werkzaamheid van de behandeling. Terwijl cellen zich delen, vindt telomeerverkorting plaats, een proces dat verband houdt met cellulaire veroudering.

Hoewel senolytica de cellulaire veroudering en de schadelijke effecten ervan tijdelijk verlichten, kunnen ze daarom mogelijk versnelde veroudering en daarmee samenhangende disfunctie veroorzaken [210]. Geneesmiddelen die zich richten op verouderingsgerelateerde mitochondriale dysfunctie of die zich specifiek richten op mitochondriale ROS kunnen ook veranderingen in de SASP en stroomafwaartse negatieve resultaten mogelijk maken.

Er is echter verdere opheldering nodig van de complexe mechanismen waarmee redox-gereguleerde signaalroutes of mitochondria de SASP beïnvloeden. Het is noodzakelijk op te merken dat een verergerde antioxidatie ook tot ernstige bijwerkingen kan leiden. Alleen een strakke controle van de redoxhomeostase kan uiteindelijk effectieve op xenomorfe gebaseerde therapieën mogelijk maken [211].

Daarom stellen wij voor dat toekomstig onderzoek zich zou moeten concentreren op de volgende gebieden: (1) effect van lage dosis IR op de veroudering van verschillende celtypen; (2) stralingsgevoeligheid van verschillende voorlopercellen en gedifferentieerde cellen in de hersenen voor door straling geïnduceerde veroudering; (3) epidemiologie van hersenveroudering bij patiënten die worden blootgesteld aan frequente radiodiagnose en radiotherapie voor hersenaandoeningen; en (4) de toepassing van verschillende -omics-benaderingen voor het begrijpen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan door straling veroorzaakte hersenveroudering. Deze informatie zou aanzienlijk kunnen helpen bij de ontwikkeling van beschermende en therapeutische benaderingen tegen door straling veroorzaakte hersenveroudering en andere gerelateerde neurologische en neuropsychologische stoornissen. .

Bijdragen van de auteur: Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering: De huidige studie werd ondersteund door de Nature Science Foundation van de provincie Hubei (subsidienr. 2017CFB786), het Hubei Province Health and Family Planning Scientific Research Project (subsidienr. WJ2016Y10), het Jingzhou Science and Technology Bureau Project (subsidienr. 2017-93), het Graduate Innovation Fund van het Health Science Center, de Yangtze University (200201), het Nationalinnovation and ondernemerschap training programme for College Students (subsidienr. 202010489017) en de National Research Foundation of Singapore voor Singapore Nuclear Research en Veiligheidsinitiatief (TFR).

Verklaring over de beschikbaarheid van gegevens: Het delen van gegevens is niet van toepassing op dit artikel, aangezien er tijdens het huidige onderzoek geen datasets zijn gegenereerd of geanalyseerd.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Martin, LG Beleid inzake vergrijzing van de bevolking in Oost-Azië en de Verenigde Staten. Wetenschap 1991, 251, 527-531. [Kruisref] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Verouderingsbiologie en geriatrische klinische farmacologie. Farmacol. Herz. 2004, 56, 163–184. [Kruisref][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Veroudering, cellulaire veroudering en neurodegeneratieve ziekten. Int. J. Mol. Wetenschap 2018, 19. [Kruisref]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Systemische factoren als bemiddelaars van hersenhomeostase, veroudering en neurodegeneratie. Nat. Ds.Neurosci. 21, 93–102 2020. [Kruisref] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, TC; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Karakterisering van cognitieve veroudering bij mensen met links naar diermodellen. Voorkant. Verouderende neurowetenschappen. 2012, 4, 21. [Kruisref]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Impact van veroudering op uithoudingsvermogen en neuromusculaire fysieke prestaties: de rol van vasculaire veroudering. Sport Med. 2017, 47, 583–598. [Kruisref]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Patrijs, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. De kenmerken van veroudering. Cel 2013, 153, 1194–1217. [Kruisref]

8. Bueler, H. Mitochondriale en autofagische regulatie van volwassen neurogenese in de gezonde en zieke hersenen. Int. J. Mol. Sci.2021, 22. [Kruisref] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, KA; Song, J. Het cerebrale effect van ammoniak bij hersenveroudering: afbraak van de bloed-hersenbarrière, mitochondriale disfunctie en neuro-inflammatie. J. Clin. Med. 2021, 10. [Kruisref]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Orechov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Replicatieve en door straling geïnduceerde veroudering: een vergelijking van genexpressieprofielen. Veroudering 2019, 11, 2378–2387. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com