Is neuroprotectie eindelijk een realiteit? Magnesium en waterstof bij subarachnoïdale bloeding

Aneurysmale subarachnoïdale bloeding blijft een dodelijke ziekte, waarbij 12 procent van de patiënten op de ictus overlijdt.1 Overlevenden, die zich presenteren met slechte cijfers, kunnen ook een ernstige handicap hebben als gevolg van vroeg hersenletsel (EBI) door hoge intracraniale druk en globale cerebrale hypoperfusie. EBI is echter niet het enige probleem, aangezien een groot percentage ook vertraagde cerebrale ischemie ontwikkelt, vermoedelijk voornamelijk te wijten aan cerebrale vasospasme.2 Er is veel onderzoek gedaan naar het laatste en minder naar het eerste.

Klik hier voor cistanche tubulosa-capsules voor neuroprotectie

Magnesium, met vaatverwijdende en neuroprotectieve effecten (voornamelijk door remming van glutamaatexcitotoxiciteit), leek een goede kandidaat om beide problemen aan te pakken, maar een grote gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie, de MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid bloeding), vond geen gunstig effect van intraveneuze magnesiumsulfaatinfusie die binnen de eerste 4 dagen begon en tot 20 dagen na opname doorging. nou, het is niet beschikbaar op de site waar het het meeste verschil zou kunnen maken.

Hogere doses zouden dat doel misschien hebben bereikt, maar ernstige systemische bijwerkingen belemmeren het bereiken van hoge serum- en dus cerebrospinale vloeistof (CSF) concentraties. Een alternatieve, maar veel minder bestudeerde benadering is vroege interventie bij oxidatieve stress, die een belangrijke rol speelt bij EBI. Waterstof heeft antioxiderende eigenschappen aangetoond in experimentele studies (door de reductie van zeer toxische zuurstofspecies en dus neuronale apoptose) en is zeer diffundeerbaar en bereikt niet alleen de hersenen maar ook subcellulaire compartimenten.4

Geen enkele studie, voor zover ons bekend, heeft beide problemen tegelijkertijd aangepakt in deze patiëntenpopulatie. In dit nummer van het Journal presenteren Takeuchi et al5 de resultaten van een kleine, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie waarin de veiligheid en werkzaamheid werden getest van magnesiumsulfaat dat gedurende dag 1 tot 14 in de basale reservoirs werd toegediend met een minimale dosis die nodig is om de gewenste magnesiumspiegels te bereiken in de CSF.

In een aparte arm kregen andere patiënten een infuus van een met waterstof verrijkte glucose-elektrolytoplossing intraveneus naast het intracisternale magnesium. Een derde arm omvatte controles, die Ringers-lactaat intracisternale en niet-gehydrogeneerde glucose-elektrolytoplossing intraveneus kregen toegediend.

Alle groepen hadden een ventriculaire en een lumbale spinale drain om de intracraniale druk nauwlettend te kunnen volgen, om hydrocefale vloeistof naar behoefte af te tappen en om de intracisternale infusie na circulatie langs de neuraxis te laten wegvloeien. Om te worden opgenomen en uiteindelijk gerandomiseerd in de 3 armen in een 1:1:1 toewijzing, moesten patiënten Hunt- en Kosnik-scores van 4 tot 5 hebben, maar konden niet Fisher-graad 4 zijn vanwege intracerebrale bloeding of ernstig hersenoedeem door neuroimaging.

Vanwege bezorgdheid over de systemische effecten van de oplossingen werden ook patiënten met hartdisfunctie of nierinsufficiëntie uitgesloten. Patiënten moesten binnen 72 uur na hun bloeding worden behandeld door middel van knippen of oprollen.

De groepen waren goed op elkaar afgestemd met betrekking tot comorbiditeiten en mogelijke risicofactoren voor de verslechterde uitkomsten, zoals rookstatus en locatie van het aneurysma. Deze studie is echter zwaar gericht op het veiligstellen van het aneurysma door middel van een operatie, aangezien slechts één van de 37 geïncludeerde patiënten een coiling onderging en de rest een chirurgische ingreep onderging; om intracisternale magnesiuminfusie te geven bij één patiënt die moest spoelen, werd een cisternale katheter ingebracht via een supraorbitale mini-craniotomie met sleutelgat.

De patiënten die de magnesiuminfusie kregen, hadden significant hogere CSF (maar niet serum) magnesiumspiegels en hadden significant minder kans op cerebraal vasospasme of vertraagde cerebrale ischemie. Bovendien hadden de patiënten die de combinatietherapie met magnesium- en waterstofinfusies kregen, lagere niveaus van malondialdehyde in het serum, een marker van oxidatieve stress, in vergelijking met controles, en degenen die alleen magnesiuminfusies kregen, hadden lagere neuronspecifieke enolase, een marker van neuronale stress. letsel, vergeleken met controles in zowel serum als CSF.

Er deden zich geen systemische complicaties voor met het intracisternale magnesium of de combinatie met waterstof; de complicaties van het centrale zenuwstelsel (waaronder meningitis, hydrocephalus of herruptuur) waren niet verschillend tussen de 3 groepen. Bovendien behaalde een hoger percentage patiënten in de 2 behandelingsarmen bij 1-jaar follow-up goede tot uitstekende functionele resultaten, zoals bepaald door de gemodificeerde Rankin-schaal, en hogere onafhankelijkheid, zoals beoordeeld door de Barthel-index. Zeker, deze studie met een zeer klein aantal patiënten in elke arm (151 patiënten met een aneurysmale subarachnoïdale bloeding behandeld gedurende 4 jaar) met een zeer klein aantal patiënten in elke arm geeft zeker aanleiding tot bezorgdheid over de externe validiteit.

Continentale verschillen in de behandeling van aneurysmale subarachnoïdale bloeding kunnen ook van invloed zijn op de resultaten: de standaardbehandeling voor de behandeling van patiënten met subarachnoïdale bloeding in Japan en China is het gebruik van fasudil, een RhoA/Rho-kinaseremmer die leidt tot verminderde vasoconstrictie, in plaats van nimodipine zoals het geval is in Europa en Noord-Amerika. Ook verschilt de behandelingsmodaliteit die in het onderzoek wordt gebruikt bij een groot percentage van de patiënten van de huidige praktijk in de westerse wereld van endovasculaire behandeling. Met uitzondering van een enkele patiënt die met coiling werd behandeld, werden alle andere 36 patiënten operatief behandeld.

Tijdens de procedure werd een cisternale katheter geplaatst om het magnesium te infunderen en dit kan de keuze van de behandeling om het aneurysma a priori veilig te stellen hebben beïnvloed, ook al was coiling geen uitsluiting. Plaatsing van een cisternale katheter bij patiënten met coiling werd bereikt door een katheter in te brengen via een procedure die in de rest van de wereld zelden wordt uitgevoerd. Het protocol zoals uitgevoerd in de studie is ook gecompliceerd, inclusief infusie en gelijktijdige lumbale spinale en ventriculaire of cisternale drainage (wat op zichzelf de resultaten kan beïnvloeden door subarachnoïdaal bloed te verwijderen6), maar zou ruimschoots binnen de capaciteit van een standaard neurointensive care-afdeling moeten vallen.

Er zijn ook verschillende onbeantwoorde vragen op basis van de opzet van dit onderzoek. Wat zijn de optimale infusiesnelheid en de laagste magnesiumconcentratie in het CSF om dezelfde positieve effecten te hebben? Hoe lang moet de infusie duren? Is het mogelijk om het te verminderen om eerdere verwijdering van die katheters mogelijk te maken en mogelijk het risico op meningitis te verminderen, wat optrad bij 11 procent van de patiënten? Zou de waterstof bijvoorbeeld direct na opname of zelfs intubatie geïnhaleerd kunnen worden in plaats van geïnfuseerd om eerder effect te hebben op EBI? Moeten we een gerandomiseerde studie hebben met alleen een waterstofarm? Wat zijn de eventuele interacties tussen magnesium en waterstof? Kunnen de positieve effecten van intracisternale magnesium worden uitgebreid tot patiënten met een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding met een betere graad, die EBI mogelijk niet zo ernstig ervaren als slechte cijfers? Als er een niet-obstructieve hydrocephalus is en externe ventriculaire drainage wordt geplaatst, kunnen we dan intraventriculaire magnesium toedienen en de drain een tijdje afklemmen om cisternale niveaus te laten opbouwen bij opgerolde patiënten met of zonder lumbale drainage?

Met al deze zorgen in het achterhoofd, is het nog steeds bemoedigend om gegevens te zien die de veiligheid bevestigen en een reële mogelijkheid aantonen van neuroprotectie voor intracisternale infusie van magnesium en met een veelbelovend bijkomend effect van intraveneuze waterstof. De auteurs waren in staat om een ​​geschikt magnesiumgehalte in het CSF aan te tonen zonder een gelijkwaardige systemische stijging. Er waren geen systemische complicaties van verhoogde magnesium, die in eerdere onderzoeken mogelijk de effectiviteit van de neuroprotectie ervan hebben verstoord.

Deze gegevens pleiten voor een grotere, multicenter en internationale studie, die in staat zal zijn om zich aan te passen aan behandelingsverschillen, zoals fasudil versus nimodipine, of benaderingen, zoals intracisternale versus intraventriculaire infusie. Het zal belangrijk zijn om te zien of er een interactie is met nimodipine en of dit invasieve protocol gerechtvaardigd is bij patiënten die anders minder invasieve endovasculaire zorg krijgen voor hun aneurysma's of die een lagere Hunt- en Kosnik-score hebben en op een later tijdstip vasospasme ontwikkelen.

Cistanche neuroprotectief effect

Cistanche is een plantenextract dat bekend staat om zijn neuroprotectieve eigenschappen en waarvan wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische effecten heeft. Er zijn verschillende relevante tests en toepassingsgevallen die verband houden met de neuroprotectieve effecten van Cistanche, waaronder:

1. In-vitro-onderzoeken: In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat Cistanche-extract neuronen beschermt tegen door stress veroorzaakte schade door oxidatieve stress en ontsteking te verminderen.

2. Dierstudies: Dierstudies hebben aangetoond dat Cistanche kan beschermen tegen neuronale schade veroorzaakt door cerebrale ischemie, traumatisch hersenletsel en blootstelling aan neurotoxine.

3. Studies bij mensen: Er is beperkt klinisch bewijs over de neuroprotectieve effecten van Cistanche bij mensen, maar sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat het de cognitieve functie kan verbeteren en leeftijdsgerelateerde achteruitgang in het geheugen kan verminderen.

REFERENTIES

1 Huang J, van Gelder JM. De kans op plotseling overlijden door ruptuur van intracraniale aneurysma's: een meta-analyse. Neurochirurgie. 2002;51:1101-1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Het kritieke zorgbeheer van subarachnoïdale bloeding van slechte kwaliteit. Kritieke zorg. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 Studiegroep. Magnesium voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (MASH-2): een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Lancet. 2012;380:44-49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. De evolutie van moleculaire waterstof: een opmerkelijke potentiële therapie met klinische betekenis. Med gasres. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intraveneuze waterstoftherapie met intracisternale magnesiumsulfaatinfusie bij ernstige aneurysmale subarachnoïdale bloeding. Hartinfarct. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Het effect van lumboventriculaire lavage en gelijktijdige laagfrequente hoofdbewegingstherapie na ernstige subarachnoïdale bloeding: resultaten van een single center prospectieve fase II-studie. J Neurochirurg. 2008; 108: 1192-1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Kolom F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD