De potentiële effecten van natuurlijke verbindingen op het reguleren van autofagie en beroerte

Abstract

Beroerte wordt beschouwd als een belangrijke doodsoorzaak en neurologische handicap, en vormt een enorme last voor individuen en gemeenschappen. Tot op heden hebben de complexe pathologische mechanismen van een beroerte een beperkte effectieve behandeling. Autofagie verwijst naar het intracellulaire afbraakproces waaraan lysosomen deelnemen. Autofagie speelt een sleutelrol bij het handhaven van cellulaire homeostase en overleving door beschadigde of niet-essentiële cellulaire componenten te elimineren. Een groeiend aantal bewijzen ondersteunt autofagie om neuronale cellen te beschermen tegen ischemische schade. In sommige gevallen veroorzaakt activering van autofagie echter celdood en verergert ischemisch hersenletsel. Een verscheidenheid aan natuurlijk afgeleide verbindingen, zoalscistanche, bleken autofagie te reguleren en een neuroprotectieve rol te spelen tegen een beroerte. In ons huidige werk bespreken we recente vorderingen in natuurlijk afgeleide verbindingen die autofagie reguleren en bespreken we hun mogelijke toepassingen in beroertetherapie.

1. Inleiding

Ischemische beroerte wordt gekenmerkt door een snelle afname van de bloedtoevoer naar delen van de hersenen, resulterend in neuronale dood, ernstige neurologische gebreken, invaliditeit en zelfs de dood. Ischemische beroerte wordt wereldwijd beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken van neurologische stoornissen en overlijden. Tot op heden is recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) het enige geneesmiddel dat is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van ischemische beroerte. Deze strategie is echter beperkt tot een tijdvenster van 3 tot 4,5 uur na een ischemische aanval en verhoogt het risico op hersenbloeding, waardoor slechts een klein aantal patiënten (5 procent) profiteert van deze strategie. Naast trombolyse is gebleken dat veel neuroprotectanten die preklinisch effectief zijn, niet effectief zijn tegen beroerte bij mensen. Dit verschil kan verband houden met het complexe mechanisme van cerebrale ischemie. Daarom zal een beter begrip van baanbrekend onderzoek naar ischemisch neuronaal letsel kansen bieden voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen beroerte.

Foto: Faw Cistanche

In een ischemisch brein zijn voedingsstoffen en zuurstof schaars, wat autofagie, het intracellulaire katabole mechanisme via lysosomen, kan activeren. Normaal gesproken wordt autofagie geactiveerd als reactie op uithongering, zoals voedingstekorten. Autofagie leidt dus tot het opruimen van organellen en eiwitten om honger te compenseren. Er is aangetoond dat autofagie een sleutelrol speelt bij een breed scala aan ziekten bij de mens, waaronder cerebrale ischemie.

Natuurlijke producten komen uit verschillende natuurlijke bronnen. Een groeiend aantal bewijzen benadrukt de gunstige rol van deze natuurlijk afgeleide verbindingen bij de preventie en behandeling van ziekten bij de mens, waaronder beroertes. Hoewel een epidemiologisch onderzoek een direct verband heeft aangetoond tussen een dieet dat rijk is aan natuurlijke producten en neuroprotectie en een verminderd risico op en de ernst van een beroerte, is er weinig bekend over de rol van natuurlijke producten als autofagieregulatoren bij de behandeling van ischemische beroerte. Dat totaal werd gevondencistanche glycosiden bij muizen met ligatuur van de rechter gemeenschappelijke halsslagader verhoogden de SOD-activiteit, beroerte-index, percentage van herseninfarctgebied, MDA-gehalte in hersenweefsel en stikstofmonoxidesynthase (stikstofoxidesynthase) in reperfusiemodel voor cerebrale ischemie. De NOS-lijnmethode blokkeerde de middelste hersenslagader bij ratten om een ​​herseninfarctbereik te creëren, neurologische symptomen te verbeteren, de activiteit van GSH-Px en SOD in hersenweefsel te verhogen en het gehalte aan MDA te verminderen. Het kan ook het gehalte aan glutamaat in hersenweefsel van SD-ratten verminderen na cerebrale ischemie-reperfusie, wat mogelijk verband houdt met de toename van prikkelend aminozuur in hersenweefsel. Deze resultaten suggereren dat totale glycosiden van cistanche een goed beschermend effect hebben op cerebrale ischemie-reperfusieschade.

Foto: Cistaches-extract

2. Autofagie wordt ook onafhankelijk van de mTOR-signaalroute gereguleerd.

In een voedingsrijke omgeving bindt beclin 1 aan B-cellymfoom 2 (BCL-2), een anti-apoptotisch eiwit in de BCL-2-familie. Tijdens een tekort aan voedingsstoffen wordt BCL-2 gefosforyleerd door Jun N-terminaal kinase 1 (JNK1), waardoor het zich scheidt van beclin 1 en zo de initiatie van autofagosoom vergemakkelijkt. Met name beclin 1 May speelt ook een rol bij de rijping van autofagosomen. Bovendien zijn twee stroomafwaartse cascades van RAS, namelijk RASePtdIns3K en RASeRAF-1eERK1/2-route, invloedrijke factoren in de omgekeerde regulatie van autofagie. Deze signaalroutes bieden een andere manier om groeifactor- of aminozuurdeleties te detecteren op een manier die onafhankelijk is van mTOR

3. Verschillende stressfactoren kunnen betrokken zijn bij autofagie-activering van ischemische neuronen na een ischemische beroerte.

Deze factoren kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, productie van reactieve zuurstofspecies (ROS), aggregatie van verkeerd gevouwen eiwitten, intracellulaire calciumoverbelasting, bio-energiecrisis en dramatisch verlies van aminozuren. Ongevouwen eiwitten induceren ER-stress, die autofagie veroorzaakt via verschillende signaalroutes. Bij eiwitrespons op ER-stress werken proteïnekinase R (PKR) -achtige ER-kinase (PERK), creatinevereiste enzym 1 (IRE1) en activerende transcriptiefactor 6 (ATF6) als sensoreiwitten die doorgaans worden gebonden en geremd door ER-chaperonne glucose regulerend eiwit (GRP-78) 66. GRP-78 scheidt zich af van deze sensoreiwitten tijdens stress in het endoplasmatisch reticulum en interageert met het verkeerd gevouwen eiwit, waardoor de sensor wordt geactiveerd. In het bijzonder fosforyleert PERK de eukaryote translatie-initiatiefactor (eIF2a) tijdens ischemie en reguleert autofagie-gerelateerde eiwitten zoals ATG12. Bovendien triggert ischemie stroomafwaartse routes van TRAF2 en IRE1. Na translocatie en splitsing van het Golgi-apparaat wordt ATF6 geactiveerd en induceert verder transcriptie van ER-chaperonne en andere componenten om eiwitten af ​​te breken die cruciaal zijn voor ER.

Pic: Bescherming van cerebrale ischemie

In ischemische neuronen worden CaMKK en LKB1 geactiveerd en wordt AMPK15 gefosforyleerd als gevolg van calciumoverbelasting en ATP-depletie. AMPK fosforyleert Raptor of TSC2, waardoor autofagie geïnduceerd door de mTOR-route wordt geremd. Bovendien wordt scaffold-eiwit b-arrestin 1, dat Vps34 in staat stelt om te interageren met beclin 1, omhoog gereguleerd tijdens cerebrale ischemie. B-statine 1 knock-out vergroot de kwetsbaarheid voor ischemisch hersenletsel bij muizen, wat mogelijk verband houdt met autofagiedeficiëntie.

4. De rol van autofagie bij cerebrale ischemie

Activering van autofagie is aangetoond in verschillende diermodellen van cerebrale ischemie, hoewel de rol van autofagie controversieel blijft. De bijdrage van autofagie aan ischemische beroerte kan afhangen van de activiteit van autofagie. Overgeactiveerde autofagie kan neuronale celdood bevorderen. Autofagie is ook gevonden in hersenen die beschadigd zijn door ischemie/reperfusie (I/R). In een focaal cerebraal ischemiemodel werd autofagie-activering waargenomen op de letselgrens, en behandeling met de autofagieremmer 3-methylladenine verminderde het infarctvolume significant, zelfs na 3 uur ischemie. Onlangs is het autofagieproces van mitochondriën in ischemische neuronen onthuld. Cistanche kan beschermen tegen cerebrale ischemie en cerebrale ischemie-reperfusieschade. Daarom heeft autofagie een neuroprotectief effect in zowel in vitro als in vivo ischemiemodellen. Bovendien is men het erover eens dat autofagie niet zomaar "willekeurig" zijn lading kiest. In de ischemische hersenen zijn daarentegen verschillende soorten selectieve autofagie geïdentificeerd.

Klik hier voor meer informatie over de voordelen van Cistanche

5. Conclusie

De rol van autofagie bij cerebrale ischemie is nog steeds controversieel. Vanwege het gebrek aan kennis op dit gebied zijn er geen klinische onderzoeken met betrekking tot de regulatie van autofagie bij de behandeling van een beroerte. Autofagie wordt echter beschouwd als een endogene strategie om de neuronale respons op ischemie te beschermen. Het is vermeldenswaard dat sommige natuurlijke verbindingen werken als neuroprotectanten, althans gedeeltelijk door autofagieregulatie. Het is belangrijk op te merken dat het niet kan worden uitgesloten dat andere mechanismen, zoals anti-oxidatie en anti-apoptose, ook in hoge mate kunnen bijdragen aan de potentiële neuroprotectieve effecten van deze natuurlijke verbindingen. Het gebruik van natuurlijke verbindingen kan de basis leggen voor nieuwe farmacologische benaderingen van de behandeling van een beroerte. Bijvoorbeeld echinoside in cistanche kan het expressieaantal van apoptotische zenuwcellen in de hippocampus van ratten verminderen met een focaal cerebraal ischemie-beschadigingsmodel dat is vastgesteld door de middelste cerebrale arterie-occlusiemethode (MCAO), en het mechanisme kan verband houden met het anti-apoptotische effect. Echinoside kan ook de inhoud van NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA en 5-hydroxyindolazijnzuur (HIAA) in de extracellulaire vloeistof van striatum bij ratten met cerebrale ischemie verminderen, en het mechanisme ervan kan verband houden aan de toename van monoaminetransmitters na cerebrale ischemie. Deze resultaten suggereren dat echinoside een beschermend effect heeft op het hersenweefsel van ratten met cerebrale ischemie. Gezien de neuroprotectieve effecten van deze verbindingen op andere neurologische ziekten, zouden hun potentiële effecten op beroerte veelbelovend zijn en zeker verder onderzoek vereisen.

Referenties

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. De mechanismen van ischemische beschadiging van de hersenen en mogelijke beschermende interventies. Neurosci Stier 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanismen van ischemische hersenbeschadiging. Neurofarmacologie 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Wereldwijde last van een beroerte. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Hartinfarct. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Op weg naar wijsheid na falen: lessen uit onderzoeken naar neuroprotectieve beroertes en nieuwe therapeutische richtingen. Beroerte 2002;33:2123e36.

6. California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) onderzoekers. Prioriteit geven aan interventies om de trombolysecijfers voor ischemische beroerte te verbeteren. Neurologie 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmacologische modulatie van autofagie: therapeutisch potentieel en aanhoudende obstakels. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Autofagie bij acuut hersenletsel. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Autofagie-activering wordt geassocieerd met neuroprotectie in een rattenmodel van focale cerebrale ischemische preconditionering. Autofagie 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Inductie van autofagie draagt ​​bij aan de neuroprotectie van nicotinamidefosforibosyltransferase bij cerebrale ischemie. Autofagie 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Cerebrale ischemie door doorbloeding geïnduceerde autofagie beschermt tegen neuronaal letsel door mitochondriale klaring. Autofagie 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Neuronaal letsel in rattenmodel van permanente focale cerebrale ischemie wordt geassocieerd met activering van autofagische en lysosomale routes. Autofagie 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Cerebrale ischemie-hypoxie induceert intravasculaire coagulatie en autofagie. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Beclin 1 knockdown remt autofagische activering en voorkomt de secundaire neurodegeneratieve schade in de ipsilaterale thalamus na een focalcerebraal infarct. Autofagie 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronale autofagie bij cerebrale ischemie een potentieel doelwit voor neuroprotectieve strategieën?. Farmacol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Endoplasmatisch reticulumstress geïnduceerd door tunicamycine en thapsigargin beschermt tegen voorbijgaand ischemisch hersenletsel: betrokkenheid van PARK2-afhankelijke mitofagie. Autofagie 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) verleent neuroprotectie tegen ischemie door autofagie te induceren. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Violet B, Rui YC, et al. Nicotinamide-fosforibosyltransferase beschermt tegen ischemische beroerte via SIRT1-afhankelijke adenosinemonofosfaat-geactiveerde kinaseroute. Ann Neurol2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. PARK2--afhankelijke mitofagie geïnduceerd door zure postconditionering beschermt tegen focale cerebrale ischemie en verlengt het reperfusievenster. Autofagie 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagie bij ischemische beroerte. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Ontwikkeling van autofagie-inductoren in de klinische geneeskunde. J Clin Invest 2015; 125: 14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Natuurlijke producten, PGC-1a en spierdystrofie van Duchenne. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Nieuwe concepten in nutraceuticals als alternatief voor geneesmiddelen. Int J Vorige Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. De geschiedenis en ups en downs van het gebruik van kruidengeneesmiddelen. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Catechinehydraat verbetert de redox-onbalans en beperkt de ontstekingsreactie bij focale cerebrale ischemie. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mechanisme en medische implicaties van autofagie bij zoogdieren. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofagieroute: cellulaire en moleculaire mechanismen. Autofagie 2018;14:207e15.