Is oraal testosteron de nieuwe grens van testosteronvervangende therapieⅡ

Transdermale therapie

Transdermale testosteronmodaliteiten worden op de huid aangebracht, waardoor het hormoon met een meer regelmatige snelheid kan worden afgegeven in vergelijking met injecteerbare toedieningssystemen. Gelformuleringen, zoals Androgel of Axiron, bevatten alcohol en worden aanbevolen voor toepassing op de epidermis in elk gebied behalve het scrotum.

Klik hier voor cistanche tubulosa-capsules voor testosteron

Het alcoholgehalte zorgt voor een snelle oplossing van de gel op de huid. Het aanbrengen op het scrotum is gecontra-indiceerd vanwege verhoogde niveaus van 5-alfa-reductase, dat vervolgens kan bijdragen aan prostaathyperplasie door de omzetting van testosteron in 5-DHT [13]. Testosteron kan ook via de huid worden toegediend met een pleister. Deze pleisters imiteren het dagelijkse patroon van testosteronafgifte dat wordt gezien in de menselijke fysiologie.

De testosteronspiegel na het aanbrengen bereikt een piek om 2-6 uur en daalt binnen 24 uur, waardoor het opnieuw aanbrengen binnen 24 uur noodzakelijk is. Net als bij de testosterongelmodaliteit kunnen transdermale pleisters overal op de huid worden aangebracht, behalve op het scrotum, de billen of de benige plek. Het wordt aanbevolen om de toedieningsplaats regelmatig één keer per week af te wisselen om het risico op een nadelige dermatologische reactie te verminderen.

Serum testosteron niveaus

Veranderingen in serumtestosteronniveaus met testosteronsuppletie zijn goed bestudeerd in de beschikbare literatuur over de studie van hypogonadisme. Bij gebruik van transdermale methoden duurt het doorgaans ongeveer 4-12 weken om de serumtestosteronspiegels te verbeteren tot een aanvaardbaar bereik van 400-700 ng/dL [14]. In een prospectieve, open-label studie door J. Rodriguez-Tolra et al. kregen 50 hypogonadale mannen dagelijks 50 mg testosterongel. De totale en vrije testosteronspiegels werden gemeten na 12 en 24 maanden therapie. Basislijn totaal testosteron voor de deelnemers werd gemeten op (294 ± 104) ng / dL en vrij testosteron was (51,9 ± 14,4) pg / ml.

De metingen na 12 maanden voor totaal en vrij testosteron waren respectievelijk (555 ± 291) ng / dL en (121,2 ± 83,7) pg / ml. Na 24 maanden waren de metingen (553±250) ng/dL totaal testosteron en (115,4±49,0) pg/mL vrij testosteron [15]. Wang et al. voerde ook een onderzoek uit onder 222 proefpersonen waarbij 73 deelnemers 50 mg testosterongel kregen, 78 deelnemers 100 mg testosterongel kregen en 76 dagelijks een testosteronpleister kregen.

De T-gelgroep van 50 mg/dag zag na 180 dagen behandeling een verhoogd totaal testosteron van (237 ± 15) ng/dL tot (555 ± 34) ng/dL. De T-gelgroep van 100 mg/dag zag na 180 dagen een verhoogd totaal testosteron van (248 ± 16) ng/dL tot (713 ± 30) ng/dL. De pleistergroep ging van (237 ± 16) ng/dL bij aanvang naar (408 ± 25) ng/dL na 180 dagen [16].

Lichaamssamenstelling

In de eerder genoemde studie van J. Rodriguez-Tolra et al. werd de totale botmassadichtheid ook gemeten gedurende maand 12 en 24 in de lumbale wervelkolom, het dijbeen, de trochanter en de driehoek van Ward met behulp van een DEXA-scan. De studie toonde een significante verbetering van de botmassadichtheid in alle gemeten gebieden. Bij 50 mg testosterongel per dag vertoonde de lumbale wervelkolom (L1-L4) een toename van 4,5 procent in BMD, terwijl de trochanter een toename van 3,2 procent vertoonde.

Er werd ook ontdekt dat C-telopeptide afnam, wat aantoont dat de botafbraak was vertraagd [15]. Metingen van vetvrije massa en vetmassa werden geregistreerd door Wang et al., in de T-gel 50mg/dag-groep werd een toename van de vetvrije massa van (1,59 ± 0,39) kg gezien na 180 dagen. De groep met T-gel 100 mg/dag nam toe (3,03 ± 0,35) kg na 180 dagen. De T-pleistergroep had na 180 dagen een verandering van (0,99 ± 0,38) kg.

In termen van lichaamsvetmassa zag de T-gel 50mg/dag-groep een afname van (0.90 ± {{10}}.32 ) kg, zag de groep met T-gel 100 mg/dag een afname van (1,05 ± 0,22) kg en de groep met T-pleisters zag geen verandering (0,01 ± 0,2) kg. Deze resultaten werden waargenomen na 90 dagen en namen af ​​in de T-gelgroepen na 180 dagen [16].

Kwaliteit van het leven

We hebben informatie verzameld over de effecten van transdermaal testosteron op factoren van kwaliteit van leven, waaronder stemming en seksuele functie. Volgens een meta-analyse door Pankaj Jain et al. was transdermale testosterontherapie effectiever dan orale en injecteerbare modaliteiten wanneer gekeken werd naar hun effecten op erectiestoornissen.

Transdermale pleistertoediening had een responspercentage van 80,9 procent vergeleken met 51,3 procent bereikt door intramusculaire toediening en 53,2 procent bereikt door orale suppletie. De auteurs doorzochten verschillende databases voor 73 artikelen waarin de effecten van testosteronvervangingstherapie op erectiestoornissen werden onderzocht om nieuw onderzoek te stimuleren. Er werd gesuggereerd dat deze discrepantie in responspercentages te wijten zou kunnen zijn aan de omvang van de onderzoeken; de transdermale studie had 42 deelnemers, terwijl de intramusculaire studies een veel grotere deelname hadden [17].

In een afzonderlijke meta-analyse door Giovanni Corona et al. toonde een studie uitgevoerd met meer dan 700 patiënten die een transdermale toedieningsmethode gebruikten een significante verbetering in de seksuele functie van de patiënt [18].

Bijwerkingen

Testosterongels worden vaker gebruikt als behandelingsmodaliteiten voor hypogonadisme vanwege hun gebruiksgemak en de voorkeur van de patiënt. Er zijn echter ernstige zorgen over het gebruik ervan. Wang et al. ontdekte dat huidirritatie werd gemeld bij 5,5 procent van de proefpersonen die werden behandeld met testosterongel en bij 66 procent van de proefpersonen in de testosteronpleistergroep [16].

Het is ook belangrijk op te merken dat vrouwen en kinderen contact moeten vermijden met kleding of huid die gelresten kan bevatten vanwege gemelde bijwerkingen zoals vroegtijdige puberteit veroorzaakt door de secundaire overdracht. Cavender et al. een casestudy uitgevoerd waarbij een dergelijk incident zich voordeed bij een 10-maanden oude man. De patiënt had een vroegtijdige puberteit ontwikkeld als gevolg van de overdracht van testosteron van de vader van de patiënt, die een behandeling voor hypogonadisme had ondergaan met behulp van een plaatselijke gel.

De symptomen van de patiënt verdwenen nadat de behandeling van zijn vader was veranderd in een buccale modaliteit [19]. Een andere casestudy van Brachet en Heinrichs ontdekte dat een 5-jarige patiënt centrale vroegrijpe puberteit had ontwikkeld na langdurige blootstelling aan testosteron via secundaire interpersoonlijke overdracht van testosterongel, zoals bepaald door een GnRH-test. De secundaire blootstelling van de patiënt was begonnen terwijl hij in de baarmoeder was [20].

Bij het overwegen van transdermale gels bestaat er grote bezorgdheid over overdracht door contact die kan leiden tot virilisatie, vooral bij kinderen [21]. Bij bepaalde transdermale gels kan de patiënt de toedieningsplaats urenlang niet wassen, waardoor de kans op overdracht groter wordt [22]. Er werden geen significante veranderingen in leverfunctietesten opgemerkt in de eerder genoemde Wang et al. studie waarin het gebruik van T-gel van 50 mg, 100 mg en T-pleister wordt vergeleken; gemeten PSA-waarden tijdens de behandeling vertoonden echter significante veranderingen.

De studie constateerde een significante toename van de gemiddelde serum-PSA-waarden in de 100 mg T-gelgroep, gaande van (0.89±0.{{12} }8) ng/ml bij de eerste meting op dag 0 tot (1,19±0.12) ng/ml op dag 9{{20}}. De groep die 50 mg/dag kreeg, vertoonde een baseline PSA-waarde van (00,88 ± 0,08) ng/ml, die toenam tot (1,19 ± 0,12) ng/ml. Er was geen significante verandering in PSA-waarden in de T-patch-groep; baselinewaarden werden gemeten als (0,89 ± 0,10) ng/ml, en op dag 90 waren de PSA-waarden (0,88 ± 0,09) ng/ml [16].

Orale therapie

Androgenen kunnen van oudsher niet oraal worden gegeven vanwege de slechte biologische beschikbaarheid door het uitgebreide first-pass metabolisme in de lever [23]. Het enige ester-testosteronpreparaat dat beschikbaar is voor orale toediening is testosteronundecanoaat. De grootste opname van testosteronundecanoaat vindt plaats bij gelijktijdige consumptie van maaltijden met een hoog vetgehalte.

Dit komt door een "hydrofobe ester met lange alifatische keten", die "preferentiële absorptie in chylomicronen bevordert die de gastro-intestinale lymfevaten binnendringen en het first-pass metabolisme in de lever grotendeels omzeilen." Ondanks het toevoegen van een ester, worden meerdere hoge dagelijkse doseringen van 160 mg of 240 mg als het meest effectief beschouwd vanwege de variabele en inconsistente biologische beschikbaarheid van undecanoaat en de korte werkingsduur [24]. Na het samenstellen van onderzoeken die zijn gedaan met betrekking tot orale testosterontherapie, werden de volgende resultaten bepaald:

Serum-testosteron

Niveaus In een enkelblind onderzoek door Zhang et al. presenteerden 160 mannen van ten minste 50 jaar een totale ochtendserumtestosteronmeting van < 230 ng/dL of een ochtendvrij testosteronniveau van<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

De onderzoekers ontdekten dat de totale testosteronconcentraties in het serum voor en na de interventie respectievelijk (230 ±21) ng/L en (395±34) ng/dL waren, en de vrije testosteronconcentraties voor en na de interventie waren (3 0.0±5,0) pg/ml en (62,1±9,0) pg/ml [25]. De gemiddelde totale serumtestosteron- en vrije testosteronconcentraties van alle patiënten bij een follow-up van zes maanden bleven binnen het referentiebereik van volwassen mannen en waren significant hoger dan de overeenkomstige uitgangsniveaus [25].

Park et al. voerde een soortgelijk onderzoek uit door oraal testosteronundecanoaat toe te dienen in een enkelblind, placebogecontroleerd onderzoek aan 33 deelnemers met hypogonadisme. Patiënten werden geselecteerd met behulp van een criterium dat vergelijkbaar is met het bovenstaande onderzoek; 27 kregen tweemaal daags 80 mg testosteronundecanoaat, terwijl zes placebo's kregen. Met betrekking tot de totale serumtestosteronspiegels was er een toename van (260 ± 130) ng / dL tot (400 ± 180) ng / dL na drie maanden therapie, wat als statistisch significant werd beschouwd [26].

In een recent open-label onderzoek, uitgevoerd door Swerdloff et al., werden 221 mannelijke patiënten tussen 18-65 jaar oud met consistent serum totaal T<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

De orale testosteronundecanoaatgroep startte de studie met een dosis van 237 mg testosteronundecanoaat tweemaal daags vóór het ontbijt en het avondeten om een ​​periode van 12-uur mogelijk te maken. Op basis van de gemiddelde testosteronniveaus gemeten op dag 21 en 56 van het onderzoek, konden de doses worden gewijzigd in 316 mg en vervolgens 396 mg of verlaagd in 198 mg en 158 mg testosteronundecanoaat.

Aan het einde van het 105-daagse onderzoek vertoonde 87,3 procent van de patiënten uit de orale testosteronundecanoaatgroep een serumtestosteronspiegel van 489 ± 128 ng/dl [27]. Uit deze bevindingen kan veilig worden geconcludeerd dat met betrekking tot de serumtestosteronspiegels, orale toediening van testosteronundecanoaat een effectieve methode is om patiënten met hypogonadisme op therapeutisch fysiologische niveaus te brengen.

Lichaamssamenstelling

Veranderingen in botmineraaldichtheid, skeletspiermassa en vetmassa tijdens orale testosterontherapie zijn algemeen erkend. Bouloux et al. ontdekte dat oraal testosteronundecanoaat de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom (L1-L4) en de trochanter significant verhoogde met 160 mg/d in vergelijking met placebo. Na 12 maanden therapie was er een (1,68 ± 3,35) procent verandering in de lumbale wervelkolom en een (1,37 ± 4,00) procent verandering in de trochanter.

Ze rapporteerden ook een dosisafhankelijke respons op zowel de magere massa als de lichaamsvetmassa; 160 mg/dag orale TU resulteerde in een toename van 1,3 kg in vetvrije massa, terwijl 240 mg/dag resulteerde in een toename van 1,7 kg. De lichaamsvetmassa was verminderd met 1,4 en 1,2 kg na 12 maanden behandeling met respectievelijk orale TU 160 en 240 mg/d [28]. Een studie van Wittert et al. benadrukte de werkzaamheid van oraal testosteron op de lichaamssamenstelling.

Na zes maanden therapie bestaande uit 160mg/dag orale TU, daalde de vetvrije massa met (0.91 ± 0.03) kg in de placebogroep en verhoogd met (1.04 ± 0.07) kg in de testosterongroep. De vetmassa nam toe met (0,85 ± 0,19) kg in de placebogroep en nam af met (0,2 ± 0,1) kg in de testosterongroep [29].

Kwaliteit van het leven

Bovendien ontdekten we dat levenskwaliteitsfactoren zoals seksueel functioneren, stemming en mentale status goed gedocumenteerd waren met orale therapie. In dezelfde studie van Park et al. ontdekte dat de behandeling met testosteronundecanoaat de seksuele disfunctie aanzienlijk verbeterde in vergelijking met baseline en placebo.

Degenen in de behandelingsgroep meldden een verhoogd libido, verminderde erectiestoornissen en verminderde ejaculatieproblemen. Evenzo rapporteerde de behandelingsgroep in termen van stemming en mentale status gemiddeld significant verminderde nervositeit of depressie, verhoogde eetlust en toegenomen geheugen en concentratie [26]. Ook een studie van Haren et al. over de effecten van het toedienen van testosteronundecanoaat gedurende 12 maanden aan oudere mannen met hypogonadisme onthulde significante verbeteringen in de kwaliteit van leven; de behandelingsgroep rapporteerde verminderde droefheid/chagrijnigheid en verbeterde erectiekracht [30].

In het onderzoek uitgevoerd door Swerdloff et al. werd opgemerkt dat patiënten die deel uitmaakten van de orale therapiegroep een significante afname van negatieve stemmingen en een significante toename van positieve stemmingen, seksueel verlangen, wekelijkse seksuele activiteit (met en zonder partner) en seksuele activiteit vertoonden. energie met een partner [27]. De algehele kwaliteit van leven nam toe bij mannelijke patiënten in meerdere onderzoeken.

Bijwerkingen

De algemene nadelige effecten van suppletie met testosteron zijn uitgebreid bestudeerd, maar er zijn wisselende gegevens over oraal testosteron zelf. Oraal testosteron kan op veel manieren worden bereid om een ​​betrouwbare systeemabsorptie te hebben. Methyltestosteron, 17-gealkyleerd testosteron, wordt geabsorbeerd door het portale systeem en kan leiden tot hepatotoxiciteit.

Testosteronundecanoaat is echter een niet-gealkyleerde testosteronester die door het intestinale lymfestelsel wordt geabsorbeerd en het portaalsysteem omzeilt, waardoor er weinig tot geen hepatotoxiciteit is. Park et al. geregistreerde normale AST- en ALT-waarden met TU-gebruik dat een afwezigheid van enig ongewenst effect op de lever aantoonde, beschouwd als een zeer goed verdragen modaliteit.

Conclusies

Ons onderzoek heeft aangetoond dat de besproken modaliteiten bijna even effectief zijn bij het verhogen van serumtestosteronniveaus tot fysiologische en therapeutische eugonadale niveaus. Ze hebben ook een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond bij het verbeteren van de lichaamssamenstelling en de kwaliteit van leven op het gebied van stemmings- en seksuele functiemetingen. Daarom berust het voorschrift van elke modaliteit op elk bijwerkingenprofiel.

De belangrijkste klacht van patiënten die deelnemen aan IM-testosterontherapie is de pijn op de injectieplaats, wat resulteert in verminderde therapietrouw van de patiënt. Transdermale testosterontherapie, zoals gels en pleisters, vermijdt dit pijnprobleem op een injectieplaats en heeft zelfs het voordeel dat het aantal kliniekbezoeken dat een patiënt moet afleggen, wordt verminderd; ze hebben echter andere mogelijke ernstige gevolgen en bijwerkingen.

Oraal testosteronundecanoaat is over de hele wereld gevonden als een gelijkwaardig alternatief voor geltherapie, ook in Europa; we hebben ontdekt dat oraal testosteronundecanoaat minimale bijwerkingen heeft, die kunnen worden onderdrukt door de dosering te veranderen. Gebruiksgemak bij het overwegen van gels of orale producten zorgt voor een hogere therapietrouw van de patiënt.

In vergelijking met orale gels hebben gels echter het risico van interpersoonlijke testosteronoverdracht, zoals opgemerkt in verschillende casestudy's, en verhogingen van PSA-waarden die niet worden waargenomen bij de orale behandeling. Op basis van recente goedkeuring door de FDA zijn wij van mening dat er meer onderzoek moet worden gedaan naar het gebruik van oraal testosteron voor hypogonadale behandelingen in de VS vanwege de gelijke werkzaamheid in vergelijking met de andere modaliteiten, het gebruiksgemak dat leidt tot een grotere therapietrouw van de patiënt en de milde bijwerkingenprofiel.

Het mechanisme van Cistanche versterkt het testosteron-effect

Van Cistanche is vastgesteld dat het de testosteronniveaus op verschillende manieren verhoogt. Ten eerste bevat het verbindingen die bekend staan ​​als echinacoside en acteoside, waarvan is aangetoond dat ze de productie van luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse verhogen. LH stimuleert de Leydig-cellen in de teelballen om testosteron aan te maken. Cistanche bevat ook polysacchariden en fenylethanoïde glycosiden, waarvan is aangetoond dat ze antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen hebben. Dit kan helpen oxidatieve stress en ontsteking in de teelballen te verminderen, wat de productie van testosteron kan belemmeren. Bovendien is gebleken dat Cistanche de expressie verhoogt van genen die betrokken zijn bij de synthese van testosteron en de activiteit vermindert van enzymen die testosteron afbreken, zoals {{1} }alfa-reductase. Over het algemeen wordt aangenomen dat de combinatie van deze mechanismen bijdraagt ​​aan de testosteronverhogende effecten van Cistanche.