Nierbeschermingsmechanisme van cistanche: activering van aryl-koolwaterstofreceptor bemiddelt nierziekte en niercelcarcinoom

Activering van de aryl-koolwaterstofreceptor medieert nierziekte en niercelcarcinoom

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Dearyl koolwaterstof receptor(AhR) is een bekende door ligand geactiveerde cytoplasmatische transcriptiefactor die bijdraagt ​​aan cellulaire reacties tegen milieutoxines en kankerverwekkende stoffen. AhR wordt geactiveerd door een reeks structureel diverse verbindingen uit de omgeving, het microbioom, natuurlijke producten en het metabolisme van de gastheer, wat suggereert dat AhR een nogal promiscue ligandbindingsplaats bezit. Toenemende studies hebben aangetoond dat AhR kan worden geactiveerd door een verscheidenheid aan endogene liganden en de expressie van een reeks genen kan induceren. AhR reguleert een verscheidenheid aan fysiopathologische gebeurtenissen, waaronder celproliferatie, differentiatie, apoptose, adhesie en migratie. Deze nieuwe rollen hebben ons begrip van de AhR-signaleringsroutes en de interactie van endogene metabolieten met AhR onder homeostatische en pathologische omstandigheden uitgebreid. Recente studies hebben aangetoond dat AhR verband houdt met hart- en vaatziekten (HVZ),chronische nierziekte,en niercelcarcinoom (RCC). In deze review vatten we van darmmicrobiota afgeleide liganden samen die AhR-activiteit induceren bij patiënten metchronische nierziekte. CVD, diabetische nefropathie en RCC kunnen een nieuwe diagnostische en prognostische benadering bieden voor complexe nierschade. We benadrukken verder polyfenolen uit natuurlijke producten als AhRagonisten of antagonisten die de activiteit reguleren. Een beter begrip van structureel diverse polyfenolen en biologische activiteiten van AhR zou ons in staat stellen hun moleculaire mechanisme te belichten en potentiële therapeutische strategieën te ontdekken die gericht zijn op AhR-activering.Cistancheis een bekend versterkend kruid dat de nieren kan voeden en beschermen. In de theorie van de traditionele Chinese geneeskunde,Cistancheis het beste kruid voor de nieren.Cistancheis rijk aan echinacoside, acteoside en flavonoïden. Deze effectieve ingrediënten inCistanchekan apoptose van niercellen verminderen en de proliferatie van niercellen verhogen. Daarom,Cistancheis een natuurlijk niersupplement.

trefwoorden:Aryl koolwaterstof receptor, Chronische nierziekte, Darmmicrobiota, Uremische toxines, Niercelcarcinoom, Natuurlijke producten, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo en Ying-Yong Zhao

nierblessureen ziekte kan worden voorkomen doorcistanche

Achtergrond

De inductie van een reeks genen die coderen voor enzymen die xenobiotisch metaboliseren als reactie op chemische schade, is een adaptieve reactie in veel organismen. Dearyl koolwaterstof receptor(AhR) is een mediator van de toxische reactie van alomtegenwoordige milieuverontreinigende stoffen zoals gehalogeneerde aromatische koolwaterstoffen, polycyclische aromatische koolwaterstoffen en coplanaire polychloorbifenylen [1-3], waaronder 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p- dioxine (TCDD), dat kankerverwekkende en teratogene effecten heeft [4]. AhR wordt beschreven als een omgevingssensorperiode-aryl koolwaterstof receptornucleair translocator-single-minded (Per-ARNT-Sim) eiwit dat behoort tot een lid van de familie van basale helix-loop-helix transcriptiefactoren [5].

AhR-signalering en zijn liganden

AhR-signalering

AhR is een ligand-gemedieerde transcriptiefactor die betrokken is bij de biologische ontgifting van liganden [6]. Zoals getoond in Fig. 1 bevindt AhR zich onder basale omstandigheden in het cytoplasma in een inactieve toestand als onderdeel van een complex gevormd met stabilisatoreiwitten, waaronder 2 moleculen heat shock protein 90 (HSP90), één molecuul cochaperone p23 (P23 ) en één molecuul van X-geassocieerd eiwit 2 (XAP2) [1]. Wanneer een ligand aan AhR bindt, verplaatst het AhR/ligand/Hsp90/XAP2-complex zich naar de kern en dimeriseert met AhR-nucleaire translocator (ARNT). AhR wordt geactiveerd door een conformationele wijziging die de nucleaire lokalisatiesequentie blootlegt. Nadat AhR is gefosforyleerd door proteïnekinase C, wordt het AhR-complex getransloceerd naar de kern [7]. In de kern geeft het complex het eiwit vrij zodat het aan de ARNT kan binden via zijn Per-ARNT-Sim-domein, wat leidt tot het AhR-ARNT-dimeer. Dit AhR/ARNT-heterodimeer wordt herkend door een DNA-specifieke plaats, 5′-GCGTG-3′, de DRE- of XRE-sequentie (dioxine- of xenobiotisch-responsief element) die zich in de promotors van doelgenen bevindt, en triggert hun transcriptie, zoals cytochroom P450, familie 1, lid 1A (CYP1A1); cytochroom P450, familie 1, lid 2A (CYP1A2); cytochroom P450, familie 1, onderfamilie B (CYP1B1); AhR-repressor (AhRR); en cyclo-oxygenase-2 (COX-2). AhR induceert de expressie van xenobiotische enzymen, zoals cytochroom P450-genen, die nodig zijn voor de detoxicatie van toxische AhR-liganden [1].

Van AhR-activering wordt voornamelijk erkend dat het de expressie van fase I- en fase II-genen voor geneesmiddelmetabolisme medieert, waaronder CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 en sulfotransferase (SULT)1A1. Montagestudies hebben aangetoond dat de AhR-route geassocieerd is met diverse fysiologische functies en ziekteprocessen, zoals de regulatie van T-celdifferentiatie en embryonale/foetale ontwikkeling, de bemiddeling van oxidatieve stress en ontstekingsreacties [8–13]. Traditionele AhR-signalering kan niet alle cellulaire functies verklaren die aan AhR worden toegeschreven. Naast de canonieke genregulatieroute is niet-canonieke AhR-signalering beschreven die overspraak met andere transcriptiefactoren omvat, waaronder nucleaire factor kappa B (NF-KB), nucleaire factor-erytroïde -2-gerelateerde factor 2 (Nrf2), geprogrammeerd death-ligand 1 en activator-eiwit 1 (met name de RelA-subeenheid), hypogefosforyleerd retinoblastoom-eiwit, de corepressor-oestrogeenreceptor en de progesteronreceptor [14-16] (Fig. 1 en 2). Bovendien kan cytosolische AhR een groot aantal andere cytosolische eiwitten activeren, waaronder -catenine, Smads, mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) familie p38, extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK) en Jun-NH2-terminale kinase (JNK) [17] (Fig. 2).

Liganden van geactiveerde AhR-signalering

Er is steeds meer bewijs dat chronische blootstelling aan milieuchemicaliën via lucht en voeding, met name persistente verontreinigende stoffen van organische verbindingen zoals TCDD of dioxine, bijwerkingen veroorzaakt door ligand-geactiveerde inductie van de AhR-route [18-20] (Fig. 1). Bovendien is er ook een groot aantal endogene AhR-ligandkandidaten, zoals eicosanoïden (bijv. lipoxine A4, bilirubine en lipopolysacchariden), en een groot aantal natuurlijk voorkomende flavonoïden (bijv. resveratrol en quercetine). Deze endogene metabolieten zijn geïdentificeerd als zwakke AhR-liganden vanwege hun lage affiniteit voor AhR (bijv. bilirubine en indirubine). Echter, bilirubine kan AhR bij een bepaalde concentratie activeren in bepaalde ziektetoestanden, zoals geelzucht [21]. Humaan AhR bindt bij voorkeur aan indirubine in vergelijking met muis AhR [22].

AhR-activering door uremische toxines met een laag molecuulgewicht Metabonomics, dat is gedefinieerd als "de kwantitatieve meting van de dynamische multiparametrische metabolische respons van levende organismen op fysiopathologische stimulatie of genetische modificaties" [23, 24], wordt gebruikt als een uitgebreide methode om adresveranderingen in metabolieten met een laag molecuulgewicht (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Een afnemende nierfunctie leidt tot de retentie van verschillende metabolieten [41–45] die in het bloed en in verschillende weefsels worden vastgehouden in plaats van door de nieren te worden uitgescheiden [46]. Het behoud van deze metabolieten draagt ​​dus bij aan een verscheidenheid aan ziekten, vooral:chronische nierziekteen hart- en vaatziekten (CVD) [47-50].Chronische nierziekteleidt tot de retentie van een van de belangrijkste metabolieten, de zogenaamde uremische opgeloste stoffen. In 2003 classificeerde de European Uremic Toxin Work Group 90 uremische verbindingen [51]. Het aantal verbindingen/metabolieten is sindsdien uitgebreid [51]. Uremische toxines worden klassiek gecategoriseerd volgens de fysisch-chemische kenmerken die hun klaring door dialyse beïnvloeden: laag in water oplosbare moleculen (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), en eiwitgebonden moleculen [52]. Eiwitgebonden uremische opgeloste stoffen worden slecht verwijderd door conventionele dialyse. Van de uremische toxines zijn van tryptofaan afgeleide uremische toxines van bijzonder belang omdat ze betrokken zijn bij cardiovasculaire toxiciteit en waarvan is aangetoond dat ze krachtige AhR-liganden zijn [53, 54]. Tryptofaan is een essentieel aminozuur dat in de voeding wordt aangetroffen. Zoals weergegeven in Fig. 3, kan 95 procent tryptofaan worden gemetaboliseerd via de kynurenine-route, die wordt gemedieerd door de snelheidsbeperkende enzymen tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) en indoleamine 2,3-dioxygenase ( IDO) [55]. TDO komt sterk tot expressie in de lever. IDO heeft twee iso-enzymen, IDO1 en IDO2. IDO1-expressie is aangetoond in de meeste weefsels [55]. De activiteit van IDO die van tryptofaan naar kynurenine leidt, wordt weerspiegeld door de verhouding tryptofaan/kynurenine [56]. Serum tryptofaan wordt verlaagd inchronische nierziektepatiënten, terwijl de metabolieten van de kynurenineroute, waaronder kynurenine, kynureninezuur, 3-hydroxykynurenine, antranilzuur en chinolinezuur, toenemen. Twee andere metabole routes van tryptofaan zijn de serotonineroute, die melatonine produceert, en de indolische metabolische route, die indolische verbindingen produceert, waaronder indoxylsulfaat (IS), indol-3-azijnzuur (IAA) en indoxyl{{2} }d-glucuronide (IDG) (Fig. 3). In de indolische route wordt tryptofaan omgezet in indol via de darmflora en opgenomen in de bloedcirculatie [57] (Fig. 3). Tryptofaan, geproduceerd uit Escherichia coli, metaboliseert bijvoorbeeld tryptofaan in de voeding tot indol en zijn derivaten [58]. In de lever wordt van bacteriën afgeleid indol verder gemetaboliseerd tot IS via humaan SULT1A1 [59]. Bovendien wordt indol geoxideerd tot IS door microsomaal CYP2E1 [60]. IAA wordt direct in de darm geproduceerd door tryptofaanmetabolisme of endogeen in weefsel door tryptamine [60]. Bijvoorbeeld, tryptofaanmono-oxygenase geproduceerd door Arthrobacter-passages en tryptofaandecarboxylase geproduceerd door Clostridium sporogenes zetten tryptofaan om in respectievelijk de AhR-liganden IAA en tryptamine [61-63]. In een gezonde toestand voert de menselijke darmflora verschillende activiteiten uit op het lichaam. Darmmicrobiota leven in een commensale relatie met hun gastheer, beschermen tegen pathogenen, moduleren het immuunsysteem en reguleren het endogene lipide- en koolhydraatmetabolisme, waardoor de voedingsbalans behouden blijft [64]. Een toenemend aantal recente onderzoeken heeft aangetoond dat veranderingen in de darmflora verband houden met een groot aantal ziekten, zoals kanker, obesitas, diabetes, hart- en vaatziekten, inflammatoire darmaandoeningen en nieraandoeningen [65]. Het wordt steeds meer erkend dat het metabolisme van de darmmicrobiota bijdraagt ​​aan de vorming van enorme uremische toxines [66-69].

Hoewel uremische toxines bijdragen aan verschillende ziekten die verband houden met een verscheidenheid aan actiemechanismen, zijn sommige metabolieten, zoals aromatische koolwaterstofmetabolieten en indolderivaten, aangetoond als endogene AhR-liganden en zouden ze dus AhR-activering kunnen veroorzaken [70]. Verder onderzoek wees uit dat AhR microbiële beledigingen en bacteriële virulentiefactoren lijkt te detecteren, wat een nieuw AhR-ligand vormt [71]. Toenemend bewijs heeft ook aangetoond dat van tryptofaanmetabolisme afgeleide uremische toxines zoals IS, IAA en IDG worden herkend als de belangrijkste endogene AhR-liganden en dus AhR-activering kunnen veroorzaken [72, 73] (Fig. 3). IS, IAA en IDG kunnen AhR-signalering activeren via directe binding aan het AhR/Hsp90/XAP2-complex. Zowel IS als IAA reguleren acht genen van AhR, waaronder CYP1A1 en CYP1B1 [74].

IS is gerapporteerd als een van de belangrijkste uremische toxines. Een panel van indoolderivaten, waaronder tryptofaan, indol, IS, IAA en indol 3-methanol als AhR-liganden, is onderzocht [59]. IS is aangetoond als een krachtige endogene ligand die humaan AhR selectief activeert op nanomolair niveau in primaire humane hepatocyten, en de transcriptie van meerdere AhR-genen bemiddelt, waaronder CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukine 6 en serumamyloïde A1. Bovendien oefent IS een 500- maal grotere potentie uit in de transcriptionele activering van humaan AhR in vergelijking met muizen-AhR [59]. Structuur-functiebevindingen hebben aangetoond dat de sulfaatgroep een belangrijke factor is voor effectieve AhR-activering. Ligandcompetitiebindingsanalyses hebben aangetoond dat IS een direct AhR-ligand is [59]. Eerdere studies hebben aangetoond dat IS endotheliale proliferatie onderdrukt, wondherstel remt en oxidatieve stress veroorzaakt [72]. IS is betrokken bij cardiovasculaire mortaliteit en klassieke risicofactoren bijChronische nierziektepatiënten. Basale AhR-niveaus reguleren de functie van podocyten onder normale omstandigheden, en het opreguleren van AhR-activering in podocyten door IS draagt ​​bij aan glomerulaire schade [75]. Geactiveerde AhR door IS veroorzaakt een pro-inflammatoir fenotype, podocytschade en glomerulaire schade, zowel in vivo als in vitro [75]. Een andere studie meldde dat verhoogde IS het ijzermetabolisme beïnvloedde bij adenine-geïnduceerdeChronische nierziektemuizen door deel te nemen aan hepcidine-regulatie via AhR en oxidatieve stress-routes [76]. Bovendien medieerde de activering van AhR de IS-gemedieerde opgereguleerde expressie van monocyt chemoattractant eiwit-1 (MCP-1) in humane endotheelcellen van de navelstrengader (HUVEC's) [77]. IAA is een ander belangrijk uremisch toxine. IAA activeert de AhR/p38MAPK/NF-KB-signaleringsroute, die COX-2-expressie induceert, en IAA verhoogt de productie van reactieve zuurstofspecies zowel in vivo als in vitro [78]. Daarom zou serum IS of IAA een onafhankelijke indicator kunnen zijn van cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit inchronische nierziektepatiënten.

Andere toxines van het tryptofaanmetabolisme die zijn gerapporteerd als AhR-liganden, zijn afkomstig van de kynurenineroute. Kynureenzuur kan de AhR-signaalroute induceren bij patiënten metchronische nierziekte[79]. Bovendien vertonen 5/6 Nx-ratten hoge niveaus van serumkynurenine en 3-hydroxykynurenine en significant verhoogde AhR- en CYP1A1-mRNA-expressie in botweefsel in vergelijking met controleratten [80]. Met name de serumkynureninespiegel, de serumkynurenine/tryptofaan-verhouding en AhR- en CYP1A1-mRNA-expressie zijn lager in 3-maanden oude 5/6 Nx-ratten vergeleken met 1-maanden oude 5/6 Nx ratten [80].

AhR-activering bemiddelt nierschade De AhR-route wordt geactiveerd inChronische nierziektePatiënten metChronische nierziekteworden blootgesteld aan een hoog niveau van uremische toxines, wat een verhoogd risico op hart- en vaatziekten veroorzaakt. Verschillende uremische toxines, zoals IS, IAA en IDG, zijn agonisten van AhR. De laatste studie toonde aan dat AhR werd geactiveerd bij patiënten met:chronische nierziektefase 3 tot 5D [81]. AhR-activerend potentieel (AhR-AP) correleert sterk met eGFR- en IS-concentratie. De expressie van bloed-AHR-doelgenen, waaronder CYP1A1 en AhRR, wordt opgereguleerd inChronische nierziektepatiënten vergeleken met gezonde controles [81]. Verder onderzoek toonde aan dat 5/6-nefrectomiseerde (5/6 Nx) muizen een verhoging van serum AhR-AP vertoonden en een inductie van CYP1A1-mRNA-expressie in het hart en de aorta die afwezig waren in AhR−/−Chronische nierziektemuizen [81]. Verhoogd serum AhR-AP-niveau en opgereguleerd CYP1A1-mRNA-niveau in de aorta's en harten van WT-muizen zijn waargenomen na seriële IS-injectie, maar niet in AhR−/−-muizen [81]. Samengevat suggereren deze resultaten dat de AhR-signaleringsroute wordt geactiveerd bij zowel muizen als patiënten metchronische nierziekte.

Een andere studie toonde aan dat indol-uremische opgeloste stoffen de expressie van weefselfactor opgereguleerd door een AhR-afhankelijke route bij patiënten metchronische nierziekte(stadia 3-5D) vergeleken met gezonde controles, wat een 'dioxine-achtig' effect oproept. Verhoogde weefselfactoren waren positief gecorreleerd met serum IS- en IAA-concentraties bij patiënten metchronische nierziekte(etappes 3-5D) [74]. In HUVEC's reguleerde IS- en IAA-behandeling de expressie van acht AhR-genen verder op: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformerende groeifactor -3, prostaglandine G/H-synthase en cyclo-oxygenase, CDD-induceerbaar poly (ADP-ribose) polymerase, chemokine (C-C-motief) receptor 7 en AhRR, de repressor van AhR [74]. De betrokkenheid van AhR-activering bij de productie van weefselfactor is opgehelderd door siRNA-remming en met de AhR-remmer geldanamycine [74]. Deze bevindingen werden versterkt in mononucleaire cellen uit perifeer bloed. De expressie en activiteit van weefselfactoren werden ook versterkt door TCDD. Bovendien is het IS-niveau significant gecorreleerd met zowel AhR- als weefselfactoractiviteiten bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) [82]. IS activeert de AhR-route in primaire humane vasculaire gladde spiercellen van de aorta, en AhR interageert rechtstreeks met weefselfactoren en stabiliseert ze. De AhR-antagonist remt weefselfactor, verbetert de ubiquitinatie en afbraak van weefselfactor en remt trombose en endovasculair letsel [82]. Bovendien reageren monocyten op IS via AhR-signalering en reguleren bijgevolg de expressie van tumornecrosefactor-alfa bij ESRD-patiënten [83]. Samengevat geven deze bevindingen aan dat de activering van AhR een sleutelmechanisme is dat geassocieerd is met schadelijke hart- en vaatziekten inchronische nierziekte.

De knock-out van AhR leidt echter tot veranderde nier- en leverfenotypes bij zowel muizen als ratten [84]. AhR knock-out muizen vertonen veranderingen in leverfunctie en lever patent ductus venosus. AhR-knockout-ratten vertonen veranderingen in de urinewegen, waaronder bilaterale nierdilatatie (hydronefrose), secundaire tubulaire en uroepitheliale degeneratieve veranderingen en bilaterale ureterdilatatie (hydroureter) [84]. Een andere studie gaf aan dat aromatische koolwaterstoffen de niercelfunctie kunnen compenseren door te interveniëren in de mitochondriale functie en glutathionhomeostase en dat ze betrokken zijn bij zowel mesenchymale als epitheliale populaties bij nefrotoxiciteit voor deze heterogene klasse van chemicaliën [85]. Bovendien kan AhR-stimulatie een nieuw renoprotectief effect vertegenwoordigen dat waarschijnlijk gepaard gaat met de mobilisatie en rekrutering van Tregs en stamcellen naar de beschadigde nier [86].

Het serum IS-niveau ligt tussen 7 en 343 M (gemiddelde waarde: 120-140 M) bij chronische hemodialysepatiënten [87]. IS circuleert in albumine-gebonden en vrije vormen. Bij hemodialysepatiënten is ongeveer 90 procent van IS gebonden aan serumeiwitten, wat aangeeft dat het vrije serum IS-niveau 12 M is, een effectief niveau dat grotendeels leidt tot de inductie van AhR-activiteit in gekweekte cellen [88]. Het IS-niveau is het hoogst in de nieren en lager in de longen, lever en hart bij ratten die een nefrectomie hebben ondergaan [89]. Ratten met chronisch nierfalen vertoonden zesmaal hogere IS-niveaus in nierweefsels en 71 μM IS in nierhomogenaat. Als deze bevindingen het IS-niveau van nierweefsel weerspiegelen bij patiënten met ESRD, zou worden verwacht dat AhR volledig geactiveerd zou kunnen worden en dat AhR-activering de expressie van AhR-doelgenen, zoals CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 en COX, verder zou versterken. 17}}. Een andere studie gaf aan dat de CYP1A2-eiwitexpressie in de nier en de lever sterk opgereguleerd was bij ratten met chronisch nierfalen [90]. Bovendien kan TCDD hydronefrose bij muizen mediëren [91]. TCDD-toxiciteit wordt uitsluitend veroorzaakt door AhR en zou dus de aanwijzingen kunnen geven voor de remmende effecten van verhoogde AhR-activiteit die wordt gemedieerd door hoge IS-niveaus.

Vrije IS, niet albumine-gebonden IS, kan AhR activeren. Eén studie onderzocht het effect van albuminegebonden en vrije IS op AhR-activering met behulp van IS-waarden die werden waargenomen in verschillende stadia van patiënten met chronische nierziekte. Een AhR-gestuurde reportertest toonde aan dat beide IS-vormen dosisafhankelijke AhR-transcriptie in vasculaire gladde spiercellen [82]. IS-niveau gelijk aan dat gevonden in de vroege stadia van patiënten met chronische nierziekte verhoogde ook de AhR-transcriptie, die dosisafhankelijk werd geremd door de AhR-antagonist CB7993113. Evenzo verhoogde IS de expressie van endogene AhR-doelgenen CYP1A1, CYP1A2 en AhRR, die allemaal werden opgeheven door de AhR-antagonist [82]. Er zijn echter maar weinig onderzoeken die het effect van IS op de AhR-activiteit in proximale tubulaire cellen van de nieren hebben onderzocht. Samengevat laten deze resultaten zien dat opgereguleerde AhR-activiteit in de nier geassocieerd kan zijn met het hoge IS-niveau bij nierziekte.

De AhR-route wordt geactiveerd bij diabetische nefropathie Diabetische nefropathie is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem geworden. Er is gemeld dat serum AhR-transactiverende activiteit hoger is bij type 2 diabetespatiënten met diabetische nefropathie met microalbuminurie, microalbuminurie en ESRD dan bij personen met normoalbuminurie [92]. Serum AhR-liganden zijn gecorreleerd met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), het serumcreatininegehalte, de systolische bloeddruk, het geglyceerde hemoglobine en de duur van de diabetes. Hoge AhR-transactiverende activiteit is een onafhankelijke risicofactor bij diabetische nefropathie [92]. Een onderzoek bij door streptozotocine geïnduceerde diabetische muizen toonde aan dat AhR-deficiëntie de inductie van COX-2/prostaglandine E2, NADPH-oxidase-activiteit, oxidatieve stress, lipideperoxidatie en N-Ɛ-carboxymethyllysine verminderde [93]. N-Ɛ-carboxymethyllysine verhoogde significant AhR/COX-2 DNA-bindingsactiviteit, eiwit-DNA-wederkerigheid, genregulatie en ECM-accumulatie in proximale niertubulaire cellen en mesangiale cellen, wat kan worden omgekeerd door siRNA-AhR-transfectie [93]. Bovendien is aangetoond dat menselijke nierdisfunctie die optreedt als gevolg van diabetische nefropathie, leidt tot hoge serum-IS-spiegels [59].

AhR wordt geassocieerd met de RAS

Het renine-angiotensinesysteem (RAS) speelt een sleutelrol bij de progressie van chronische nierziekte. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat AhR geassocieerd is met de RAS. IS vermindert bijvoorbeeld de expressie van de Mas-receptor in de aorta's van normotensieve en hypertensieve ratten [94]. Een andere studie toonde aan dat IS de expressie van de Mas-receptor via AhR/NF-KB neerwaarts reguleerde en celproliferatie en weefselfactorexpressie in menselijke gladde spiercellen van de aorta bemiddelde. Ang-(1-7) onderdrukte IS-gemedieerde weefselfactorexpressie en celproliferatie door remming van gefosforyleerd ERK1/2 en NF-KB [94]. Bovendien wordt de expressie van de Mas-receptor gedownreguleerd in de nieren van ratten met chronische nierziekte [95]. IS induceert de neerwaartse regulatie van de expressie van de Mas-receptor via de OAT3/AhR/STAT3-signaleringsroute in proximale tubulaire cellen [95]. De IS-gemedieerde downregulatie van de Mas-receptor is betrokken bij de upregulatie van transformerende groeifactor-beta 1 in proximale tubulaire cellen. Een andere studie gaf aan dat IS de aorta-expressie van proreninereceptor en renine/prorenine induceerde via door organische aniontransporter 3-geïnduceerde opname, productie van reactieve zuurstofsoorten en AhR- en NF-KB p65-activering in vasculaire gladde spiercellen [96]. De IS-geïnduceerde activering van de proreninereceptor bevordert de expressie van weefselfactor en celproliferatie in vasculaire gladde spiercellen [96].

De AhR-route wordt geactiveerd bij kankers die verband houden met het urinestelsel

De AhR-route is betrokken bij carcinogenese [97]. Er is aangetoond dat AhR voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de kernen van gevorderd heldercellig niercelcarcinoom (RCC) en tumor-infiltrerende lymfocyten, en de expressie ervan correleert met het stadium van de pathologische tumor en de histologische graad [98]. Matrixmetalloproteïnasen (MMP) behoren tot een familie van zinkafhankelijke endopeptidasen en worden beschouwd als therapeutische doelwitten voor nierziekten [99]. AhR-activering reguleert de mRNA-expressie van zijn doelgenen CYP1A1 en CYP1B1 en bevordert invasie door de mRNA-expressie van MMP-1, MMP-2 en MMP-9 te verhogen en de mRNA-expressie van E -cadherine in menselijke RCC-cellijnen, waaronder 786-O en ACHN [98]. Bovendien verlaagde een siRNA voor AhR CYP's naar beneden en remde het de invasie van kankercellen, vergezeld van de neerwaartse regulatie van MMP in 786-O-cellen [98]. Deze bevindingen geven aan dat AhR cel-RCC-invasie reguleert die betrokken is bij tumorimmuniteit. Dezelfde onderzoeksgroep toonde aan dat nucleaire AhR-expressie ook significant gerelateerd was aan pathologisch T-stadium, histologische graad, invasie en lymfeklierbetrokkenheid bij patiënten met urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen [100]. AhR-expressie wordt beschouwd als een onafhankelijke voorspeller van ziektespecifieke overleving. T24 UC-cellen geïnduceerd door TCDD vertoonden de opgereguleerde mRNA-expressie van AhR, CYP1A1 en CYP1B1 vergezeld van de opgereguleerde mRNA-expressie van MMP-1 en MMP-9 en verbeterde T24-celinvasie [100]. Bovendien vertoonden T24-cellen getransfecteerd met een siRNA voor AhR de neerwaarts gereguleerde mRNA-expressie van AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 en MMP-9 en gaven ze een verminderd invasievermogen aan. [100]. Samengevat geven deze bevindingen aan dat AhR een belangrijke rol speelt bij de invasiviteit van kankercellen en kan dienen als een prognostische biomarker en mogelijk therapeutisch doelwit voor patiënten met urineweggerelateerde kankers.

Natuurlijke producten zoals AhR-agonisten of -antagonisten bij nierziekte en niercelcarcinoom

Organische aniontransporterende polypeptiden en organische aniontransporters spelen een sleutelrol bij de eliminatie van nier-uremisch toxine. Organische aniontransporterfamilielid van opgeloste stof 4C1 (SLCO4C1) is het enige organische aniontransporterende polypeptide dat tot expressie wordt gebracht aan de basolaterale zijde van humane proximale tubulaire cellen van de nieren, en het moduleert de uitscheiding van uremische toxine. Menselijke overexpressie van SLCO4C1 in rattennieren bevordert de uitscheiding van uremische toxine via de nieren en verlaagt cardiomegalie, hypertensie en nierontsteking bij nierfalen [101]. Statine induceert SLCO4C1-expressie via AhR door te binden aan de XRE in het promotorgebied [101]. Toediening van statines bevordert de eliminatie van uremische toxines en vermindert orgaanschade in een nierfalenmodel bij ratten. MicroRNA's spelen een belangrijke rol in het cellulaire afweermechanisme. Er is gemeld dat miR-125b transcriptioneel wordt geactiveerd door Nrf2 en een remmer van de AhR-repressor zou kunnen zijn in door cisplatine geïnduceerde muizen, wat bijdraagt ​​aan de bescherming van de nier tegen acuut nierletsel [102].

Natuurlijke producten in de kliniek worden wereldwijd beschouwd als een alternatieve therapie voor de preventie en behandeling van een groot aantal ziekten [103-107]. Natuurlijke producten blijven ook een protean en unieke bron van nieuwe bioactieve hoofdkandidaten voor het ontdekken van geneesmiddelen [108-115]. Talrijke onderzoeken hebben een verscheidenheid aan van natuurlijke producten afgeleide verbindingen aangetoond die AhR direct kunnen activeren of remmen [116-119]. Al in de jaren zeventig meldden verschillende onderzoeken dat de liganden van AhR uit plantaardige extracten of plantaardige materialen de CYP1A1-activiteit mediëren [120, 121]. Zoals getoond in Fig. 3, hebben leden van de kruisbloemige familie, zoals broccoli, spruitjes, witte kool en bloemkool, rijke bronnen van glucobrassicine of glucosinolaatconjugaten die indool-3-carbinol (I3C) en indol{{ produceren). 16}}acetonitril (I3AC) door enzymatische splitsing tijdens het kauwen [122, 123]. I3C en I3AC kunnen binden aan AhR en deze activeren. Indolo[3,2,-b]carbazol (ICZ) en 3,3′-diindolylmethaan (DIM) zijn twee belangrijke zure condensatieproducten van I3C. ICZ heeft een hogere affiniteit voor het AhR-ligand in vergelijking met andere natuurlijke producten [124]. 3,3′-diindolylmethaan is een gevestigde AhR-agonist [124]. Glucosinolaatconjugaten kunnen AhR activeren bij muizen en mensen [121, 125]. Na consumptie ondergaan glucosinolaten hydrolyse, waarbij I3C, ICZ, DIM en ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl] indol-3-ylmethaan (LTr1) , die dienen als AhR-agonisten [121]. Deze verbindingen zijn betrokken bij de expressie van AhR in de darm die nodig is voor het onderhoud van aangeboren lymfoïde cellen en intra-epitheliale lymfocyten. Deze bevindingen tonen een belangrijk verband aan tussen voedingsfactoren, AhR en intestinale immuniteit. Vervolgens toonden studies aan dat verschillende verbindingen uit natuurlijke producten, zoals I3C, curcumine, quercetine, resveratrol, 7,8-dihydrorutacarpine, dibenzoylmethaan en carotenoïden (canthaxanthine, astaxanthine en -apo-8′-carotenal), zouden kunnen binden competitief aan AhR en/of mediëren de expressie van AhR-afhankelijke genen [116, 117, 123, 126].

Polyfenolen zijn wijdverbreide verbindingen in het plantenrijk [127]. Het wordt gekenmerkt door het gebruik van een klassieke chemische structuur van fenolringen. Volgens de hoeveelheden fenolring in verbindingen en de benadering die ze gebruiken, worden polyfenolen onderverdeeld in 5 categorieën: flavonoïden, fenolzuren, stilbenen, lignanen en tannines [128]. Flavonoïden en fenolzuren zijn de meest voorkomende polyfenolen in de dagelijkse voeding en kunnen verder worden onderverdeeld in verschillende categorieën op basis van de oxidatiegraad van de zuurstofheterocyclus, waaronder flavonolen, flavonolen, flavanonen, flavonen, isoflavonen, proanthocyanidinen en anthocyanines [128]. Flavonoïden uit natuurlijke producten vormen de grootste categorie AhR-liganden [117, 129, 130]. Flavonoïden, zoals kaempferol, (-)-epigallocatechinegallaat, luteoline, myricetine, epigallocatechine, morin, galangine, eriodictyol, tangeritine, apigenine en naringenine, zijn meestal AhR-antagonisten, maar sommige, waaronder chrysine, baceïne, baceïne, , icariin, tangeritin en tamarixetine zijn AhR-agonisten [116, 117, 126]. Naast een wisselwerking met AhR zijn veel flavonoïden ook substraten voor CYP1A1. Deze flavonoïden worden wijd verspreid in medicinale planten, fruit, groenten en thee, en de flavonoïdenconcentraties in het menselijk bloed liggen in het lage micromolaire bereik, niveaus die voldoende zijn om AhR te remmen/activeren [116]. Het is dus niet verwonderlijk dat de extracten van veel natuurlijke producten AhR-agonistische en/of antagonistische activiteit vertonen. Daarom omvatten natuurlijke producten gewoonlijk AhR-liganden of natuurlijke producten die kunnen worden omgezet in AhR-liganden, en als zodanig zijn flavonoïden de grootste klasse van natuurlijke AhR-liganden die beschikbaar zijn voor mens en dier. Steeds meer bewijs heeft aangetoond dat polyfenolen, vooral flavonoïden, als modulatoren van AhR, op grote schaal worden gebruikt voor de regulatie van het intestinale immuunsysteem en de behandeling van tumoren [116-118, 131, 132], maar slechts enkele studies hebben gemeld dat natuurlijke producten AhR reguleren bij nierschade.

Aristolochic zuren, zoals aristolochic acid I (AAI) en aristolochic acid II, met de structuur van nitrofenolthreen carbonzuren, zijn het belangrijkste actieve bestanddeel van Aristolochia soorten [133]. Van aristolochinezuren was bekend dat ze ontstekingsremmende eigenschappen hadden totdat de eerste oorzaak van nefropathie werd gevonden in België, wat nu wordt beschouwd als aristolochiazuurnefropathie (AAN) [134].

Blootstelling aan AA was recentelijk betrokken bij endemische nefropathie van de Balkan en geassocieerd met urotheelkanker [135, 136]. Het mechanisme onthulde dat door AAI gemedieerde nefrotoxiciteit geassocieerd is met deficiënte leverspecifieke NADPH-cytochroom P450-reductase, en de inductie van CYP1A verlaagt de door AAI geïnduceerde niertoxiciteit significant [134]. Baicalin verlicht significant AAI-gemedieerde niertoxiciteit via AhR-afhankelijke CYP1A1- en CYP1A2-inductie in de lever [137]. Tanshinone I bevordert het AAI-metabolisme en voorkomt door AAI gemedieerde nierbeschadiging door de in vivo inductie van CYP1A1 en CYP1A2 in de lever [138].

Cistancheis een van de negen onsterfelijke geneesmiddelen voor chronische nierziekte

Het is sinds de oudheid geregistreerd als een hoogwaardig voedend medicinaal materiaal. En het wordt al meer dan 2,000 jaar gebruikt als medicinaal ingrediënt in de menselijke geschiedenis. kan de proliferatie van niercellen bevorderen en apoptose van niercellen verminderen.Cistancheheeft de effecten van het stimuleren van de nieren, het behandelen van nierinfecties, het behandelen van nefritis en nierfalen. Op basis van zijn werkzaamheid wordt het veel gebruikt in de medische, gezondheidszorg- en cosmetische industrie.

Slotopmerkingen

Aanvankelijk werd AhR ontdekt als een chemisch detecterend signaalmolecuul dat de toxische reacties van milieuverontreinigende stoffen bemiddelde. In de afgelopen jaren hebben toenemende onderzoeken naar AhR-liganden een ongeëvenaarde expansie aangetoond van exogene toxische reacties op veel biologie- en medicijngerelateerde gebieden, zoals kanker, immuniteitsregulatie, hart- en vaatziekten en nieraandoeningen. AhR-signalering vertoont een verscheidenheid aan biologische functies die zijn klassieke transcriptionele functie hebben uitgebreid naar de regulatie van de cytosolische signaalroute en nieuwe endogene liganden bezitten die kunnen binden aan AhR-afhankelijke genexpressie en deze kunnen activeren. Hoewel de recent gerapporteerde AhR-liganden enorm zijn uitgebreid, zijn veel gerelateerde onderzoeken naar AhR nog steeds een grote uitdaging, en in de toekomst moeten er grote inspanningen worden geleverd.

Ten eerste zou de structurele identificatie van AhR-liganden inzicht kunnen verschaffen in nieuwe exogene en endogene liganden van AhR. Hoewel fractioneringsbenaderingen van biologische monsters in het verleden niet veel endogene liganden konden identificeren, biedt de nieuwste ontwikkeling van snelle en gevoelige metabolomische benaderingen wegen voor de identificatie, isolatie en kenmerken van nieuwe AhR-liganden uit sporenhoeveelheden van complexe matrices en biologische monsters. Metabolomics en lipidomics zijn met succes gebruikt om een ​​verscheidenheid aan nieuwe endogene AhR-liganden te ontdekken en te identificeren, met name aromatische koolwaterstofbevattende metabolieten (uremische toxines), in zowel diermodellen als patiënten met chronische nierziekte [50,139-143]. Over het algemeen zal karakterisering van het spectrum van endogene AhR-liganden nieuwe moleculaire en biochemische mechanismen opleveren waarmee liganden AhR-activering kunnen induceren.

Ten tweede zijn natuurlijke producten op grote schaal gebruikt voor de preventie en interventie van een groot aantal ziekten wereldwijd. Onderzoekers onthulden een intrigerende trend in de ontwikkeling van geneesmiddelen die begon in de 2e eeuw: een terugkeer naar de natuur als een bron van nieuwe potentiële agentia [144,145]. Natuurlijke producten bezitten een breed scala aan biologische activiteiten en waren een continue bron van nieuwe medicijnleads die hebben bijgedragen aan ongeveer 46 procent van de geneesmiddelen die zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration van 1981 tot 2014 [146-149]. De bovengenoemde onderzoeken hebben aangetoond dat flavonoïden AhR-antagonisten of -agonisten zijn. Flavonoïden worden wijd verspreid in natuurlijke producten zoals geneeskrachtige planten, fruit, groenten en thee. Tot op heden zijn er meer dan 15 000 flavonoïden geïdentificeerd uit natuurlijke producten[150]. Vanwege hun belang bij de regulatie van AhR-activiteit, moet er veel moeite worden gedaan om de regulatie van flavonoïden op AhR-activiteit verder te onderzoeken. Een beter begrip van hun chemische structuren en de biologische activiteit van AhR zal van belang zijn om hun verdere potentieel als therapeutische geneesmiddelen en hun moleculaire mechanisme te ontdekken.

Ten derde activeren uremische toxines uit het tryptofaanmetabolisme en dioxines uit milieuverontreinigende stoffen de AhR-signaleringsroute. Deze toxinen induceren leukocytactivering en endotheeldisfunctie, waardoor trombose en ontsteking worden veroorzaakt, evenals verhoogde vasculaire oxidatieve stress. Uremische toxines uit het tryptofaanmetabolisme die AhR activeren, verklaren hoe deze toxines bijdragen aan HVZ bij patiënten met chronische nierziekte. Deze mechanismen van toxiciteit van uremische toxines kunnen nieuwe potentiële therapeutische benaderingen bieden die gericht zijn op AhR-activering. Hoewel verschillende experimenten de relatie tussen AhR-activiteit en verschillende nierziekten hebben onderzocht door de doelgenen van AhR te analyseren in zowel diermodellen als patiënten met chronische nierziekte, staat AhR bij nierziekte nog in de kinderschoenen vergeleken met kanker en immuunziekte. Een groot aantal metabolieten, vooral uremische toxines, is geïdentificeerd door high-throughput metabolomics, hoewel het aantal onvoldoende is. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar het effect van nieuwe metabolieten op de AhR-activiteit. Bovendien kan de AhR-route een interactie aangaan met de Wnt/-catenine, transformerende groeifactor-/botmorfogenetisch eiwit en Notch-signaleringsroutes, evenals tyrosinekinasereceptorroutes, waaronder vasculaire endotheliale groeifactorreceptor, keratinocytgroeifactorreceptor en epidermale groei factorreceptor, bij verschillende menselijke ziekten [118]. Veel studies hebben goed gedocumenteerd dat het transformerende groeifactor-/botmorfogenetisch eiwit, Wnt/-catenine, Notch-signalering en tyrosinekinasereceptorroutes betrokken zijn bij chronische nierziekte [151.152]. Weinig studies hebben aangetoond of AhR kan interageren met deze signaalroutes bij nieraandoeningen.

Ten slotte, ongeacht de veelbelovende translationele en klinische toepassingen van AhR, is de meeste kennis die momenteel beschikbaar is over de fysiopathologische functie ervan aangetoond met behulp van diermodellen, die hebben geleid tot bepaalde beperkingen voor de directe overdracht van prestaties naar patiënten. Grote inspanningen zullen zeker gericht zijn op de validatie van gegevens van dierproeven tot klinische toepassing in de toekomst, en systeembiologie, waaronder genomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics en lipidomics, zal hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol spelen in studies over AhR. Dit zijn spannende gebieden voor toekomstige studies. Het is zeer waarschijnlijk dat toekomstige studies nieuwe diagnostische en prognostische benaderingen voor complexe menselijke ziekten zullen opleveren en nieuwe therapeutische strategieën kunnen vaststellen die gericht zijn op AhR-activering.

cistanchekannierziekte behandelen nierfunctie verbeteren

Financiering

Deze studie werd ondersteund door de NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Niet toepasbaar

Ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen

Niet toepasbaar

Toestemming voor publicatie

Niet toepasbaar

Concurrerende belangen

De auteurs debatteren dat ze concurrerende belangen hebben

Referenties

1. Denison MS, Nagy SR. Activering van dearyl koolwaterstof receptordoor structureel diverse exogene en endogene chemicaliën. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309-34.

2. Roger HM, Licht TR. Microbiële tryptofaan-katabolieten bij gezondheid en ziekte. Nat Comm. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mechanismen die betrokken zijn bij de dood van steatotische WIF-B9-hepatocyten die gelijktijdig worden blootgesteld aan benzo [a] pyreen en ethanol: een mogelijke sleutelrol voor xenobiotisch metabolisme en stikstofmonoxide. Vrije Radic Biol Med. 2018;129:323-37.

4. Denison MS, Vella LM. De hepatische Ah-receptor voor 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-dioxine: soortverschillen in dissociatie van subeenheden. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382-8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Eliminatie van disfunctionele mitochondriën door mitofagie onderdrukt door benzo [a] pyreen geïnduceerde apoptose. Vrije Radic Biol Med. 2017;112:452-63.

6. Forman HJ, Vink CE. Een kritische beoordeling van testen voor gevaarlijke componenten van luchtvervuiling. Vrije Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Thearyl koolwaterstof receptorcomplex. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307-40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. De transcriptiefactor EPAS1 koppelt DOCK8-deficiëntie aan atopische huidontsteking via IL -31 inductie. Nat Comm. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. De aan obesitas gerelateerde pathologie en Th17-cellen. Cel Mol Leven Sci. 2017;74:1231-45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH handhaaft NKp46(plus) ILC3-cellen door AHR-expressie te bevorderen. Nat Comm. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Beschermende effecten van koffie tegen oxidatieve stress veroorzaakt door het tabakscarcinogene benzoapyreen. Vrije Radic Biol Med. 2017;108:66-76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Eencellige analyse van kynurenine en System L aminozuurtransport in T-cellen. Nat Comm. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. RORgammat-remming is selectief gericht op IL-17-producerende iNKT- en gamma-delta-T-cellen verrijkt bij spondyloartritispatiënten. Nat Comm. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Verbetering van de integriteit van de darmbarrière door een microbiële metaboliet via de Nrf2-route. Nat Comm. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Activering van Nrf2 verzwakt vertraagde maaglediging bij vrouwelijke muizen met obesitas-geïnduceerde diabetische (T2DM). Vrije Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Dearyl koolwaterstof receptormedieert door tabak geïnduceerde PD-L1-expressie en wordt geassocieerd met respons op immunotherapie. Nat Comm. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Rol vanaryl koolwaterstof receptorbij verstoring van de circadiane klok en metabole disfunctie. Environ Health Insights. 2016;10:133-41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Persistente organische verontreinigende stoffen wijzigen de metabole homeostase van de darmmicrobiota en de gastheer bij muizen door middel vanactivering van de arylkoolwaterstofreceptor. Milieu Gezondheidsperspectief. 2015;123:679-88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interacties tussen polymorfismen in dearyl koolwaterstof receptorsignaalroute en blootstelling aan persistente organochloorverontreinigende stoffen beïnvloeden de kwaliteit van menselijk sperma. Reprod Toxicol. 2014;49:65-73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR en SHP reguleren de niveaus van fosfatidylcholine en S-adenosylmethionine in de één-koolstofcyclus. Nat Comm. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Activering van de signaaltransductieroute van de Ah-receptor door bilirubine en biliverdine. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155-63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Ligandselectiviteit en genregulatie door de mensaryl koolwaterstof receptorbij transgene muizen. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': inzicht in de metabole reacties van levende systemen op pathofysiologische stimuli via multivariate statistische analyse van biologische NMR-spectroscopische gegevens. Xenobiotica. 1999;29:1181-9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Betekenisschatting voor grootschalige metabolomics-annotaties door spectrale matching. Nat Comm. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. UPLC-gebaseerde metabonomische toepassingen voor het ontdekken van biomarkers van ziekten in de klinische chemie. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nieuw inzicht in het biochemische mechanisme van lipidemetabolisme en met ontregeling geassocieerde ziekte. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics-toepassingen voor het ontdekken van biomarkers voor ziekten in zoogdiermodellen. Biomark Med. 2015;9:153-68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomische toepassing bij toxiciteitsevaluatie en toxicologische biomarkeridentificatie van natuurlijk product. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum- en plasma-aminozuren als markers van prediabetes, insulineresistentie en incidentele diabetes. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomics bij dyslipidemie. Adv Clin Chem. 2014;66:101-19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomics-toepassingen voor het ontdekken van biomarkers van ziekten in de klinische chemie. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultra-performance vloeistofchromatografie-massaspectrometrie is een gevoelige en krachtige technologie in lipidomische toepassingen. Chem Biol Interact. 2014; 220: 181-92.

33. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MSE-toepassing bij het ontdekken van biomarkers voor ziekten: de ontdekkingen in proteomics tot metabolomics. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Ontdekking van selectieve effectormoleculen voor menselijke cellen met behulp van single-cell multiplexed activity metabolomics. Nat Comm. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Het herprogrammeren van het metaboloom redt retinale degeneratie. Cel Mol Leven Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Experimenteel ontwerp en rapportagestandaarden voor metabolomics-onderzoeken van zoogdiercellijnen. Cel Mol Leven Sci. 2017;74:4421-41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Bloedmetabolomische vingerafdrukken zijn te onderscheiden bij gezonde coronaire en steno-sing of microvasculaire ischemische hartziekte. J Vertaal Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effect van Agosta 4,6,8(14),22-terrein-3-één (één) op adenine-geïnduceerd chronisch nierfalen bij ratten: een metabonomisch onderzoek in serum op basis van ultraperformante vloeistofchromatografie/hoge- gevoeligheidsmassaspectrometrie in combinatie met MassLynx i-FIT-algoritme. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Urine-metabonomische studie van de oppervlaktelaag van Poria-kokos als een effectieve behandeling voor chronisch nierletsel bij ratten. J Ethnopharmacol. 2013;148:403-10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Renale metabolische profilering van vroege nierbeschadiging en renoprotectieve effecten van Poria Cocos-epidermis met behulp van UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed anaal. 2013;81-82:202-9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identificatie van serummetabolieten die verband houden met de progressie van chronische nierziekte en antifibrotisch effect van 5-methoxytryptofaan. Nat Comm. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolomics bij chronische nierziekte. Clin Chim Acta. 2013;422:59-69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Gecombineerde klinische fenotype- en lipidomische analyse onthullen de impact van chronische nierziekte op het lipidenmetabolisme. J Proteoom Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Het verband tussen fenotype en vetzuurmetabolisme bij gevorderde chronische nierziekte. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomics-inzichten in geactiveerde redox-signalering en disfunctie van het lipidemetabolisme bij de progressie van chronische nierziekte. Redox Biol. 2016;10:168-78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Verwijdering van uremische retentieproducten door hemodialyse gaat gepaard met het willekeurige verlies van vitale metabolieten. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implicatie van darmmicrobiota-metabolieten bij cardiovasculaire en metabole ziekten. Cel Mol Leven Sci. 2018;75:3977-90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Gen- en eiwitexpressies en metabolomics vertonen geactiveerde redox-signalering en de Wnt/-catenine-route is geassocieerd met metabolietdisfunctie bij patiënten met chronische nierziekte. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Geactiveerde NF-KB/Nrf2- en Wnt/-catenine-routes zijn geassocieerd met het lipidenmetabolisme bij patiënten met chronische nierziekte met microalbuminurie en macroalbuminurie. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Zon WJ, Zhang Y, Lin RC. Serummetabonomics-studie van adenine-geïnduceerd chronisch nierfalen bij ratten door ultra-performance vloeistofchromatografie in combinatie met quadrupool time-of-flight massaspectrometrie. Biomarkers. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Beoordeling van uremische toxines: classificatie, concentratie en interindividuele variabiliteit. Nier Int. 2003;63:1934-43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normale en pathologische concentraties van uremische toxines. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Tryptofaanmetabolieten kynurenine en serotonine reguleren fibroblastactivering en fibrose. Cel Mol Leven Sci. 2018;75:3663-81.

54. Lied P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormale kynurenine-route van tryptofaankatabolisme bij hart- en vaatziekten. Cel Mol Leven Sci. 2017;74:2899-916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) en de kynurenine-route: kenmerken en mogelijke rollen bij gezondheid en ziekte. Aminozuren. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Blokkade van IDO kynurenine-AhR metabolische circuits heft IFN- -geïnduceerde immunologische rusttoestand van tumor-herbevolkende cellen op. Nat Comm. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Veranderingen in de darmflora in de extreme decennia van het menselijk leven: een focus op honderdjarigen. Cel Mol Leven Sci. 2018;75:129-48.

58. Li G, Jonge KD. De indoolproductie door het tryptofanase TnaA in Escherichia coli wordt bepaald door de hoeveelheid exogeen tryptofaan. Microbiologie. 2013;159:402-10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Het uremisch toxine 3-indoxylsulfaat is een krachtige endogene agonist voor de mensaryl koolwaterstof receptor. Biochemie. 2010;49:393-400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Van tryptofaan afgeleide uremische toxines en trombose bij chronische nierziekte. gifstoffen. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Van microbioom afgeleide tryptofaanmetabolieten en hunaryl koolwaterstof receptor-afhankelijke agonistische en antagonistische activiteiten. Mol Pharmacol. 2014;85:777-88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Aanpassing van de mensaryl koolwaterstof receptorom microbiota-afgeleide indolen te detecteren. Wetenschappelijke Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Methylindolmetabolieten induceren CYP1A1- en CYP2F1-enzymen in de longen door respectievelijk AhR- en niet-AhR-mechanismen. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Darmmicrobiota, metabolieten en gastheerimmuniteit. Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.

65. Li DY, Tang WHW. De bijdragende rol van darmmicrobiota en hun metabolieten in de richting van cardiovasculaire complicaties bij chronische nierziekte. Semin Nephrol. 2018;38:193-205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronische nierziekte verandert intestinale microbiële fora. Nier Int. 2013;83:308-15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Microbioom-metaboloom onthult de bijdrage van de darm-nieras aan nierziekte. J Vertaal Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Microbiome-metabolomics onthult darmmicrobiota geassocieerd met glycine-geconjugeerde metabolieten en polyaminemetabolisme bij chronische nierziekte. Cel Mol Leven Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Unilaterale ureterobstructie veroorzaakt darmmicrobiële dysbiose en metaboloomstoornissen die bijdragen aan tubulo-interstitiële fibrose. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB verzwakt door sigarettenrookextract geïnduceerde apoptose in combinatie met transcriptionele regulatie van dearyl koolwaterstof receptor. Vrije Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. AhR-detectie van bacteriële pigmenten reguleert de antibacteriële verdediging. Natuur. 2014;512:387-92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aryl koolwaterstof receptoractivering bij chronische nierziekte: rol van uremische toxines. Nefron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Dearyl koolwaterstof receptor-activerend effect van uremische toxines uit het tryptofaanmetabolisme: een nieuw concept om cardiovasculaire complicaties van chronische nierziekte te begrijpen. gifstoffen. 2014;6:934-49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Indolische uremische opgeloste stoffen verhogen de productie van weefselfactor in endotheelcellen door dearyl koolwaterstof receptorpad. Nier Int. 2013;84:733-44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Podocytbeschadiging veroorzaakt door indoxylsulfaat, een uremisch toxine en aryl-koolwaterstofreceptorligand. PLoS EEN. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Het uremisch toxine indoxylsulfaat interfereert met het ijzermetabolisme door hepcidine te reguleren bij chronische nierziekte. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2018;33:586-97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Activering van arylkoolwaterstofreceptor medieert indoxylsulfaat-geïnduceerde monocyt chemoattractant eiwit-1 expressie in humane endotheelcellen van de navelstrengader. Circa J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fallague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Het cardiovasculaire effect van de uremische opgeloste stof indool-3 azijnzuur. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876-87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Verhoogde activiteit van indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) en verhoogde serumspiegels van tryptofaan katabolieten bij patiënten met chronische nierziekte: een mogelijk verband tussen chronische ontsteking en uremische symptomen. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Verhoogde niveaus van perifeer kynurenine verminderen de botsterkte bij ratten met chronische nierziekte. Voorste fysio. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. De arylkoolwaterstofreceptor wordt geactiveerd bij patiënten en muizen met chronische nierziekte. Nier Int. 2018;93:986-99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Balcellen M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. De arylkoolwaterstofreceptor is een kritische regulator van weefselfactorstabiliteit en een antitrombotisch doelwit bij uremie. J Am Soc Nephrol. 2016;27: 189-201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Door indoxylsulfaat (IS) gemedieerde immuundisfunctie veroorzaakt endotheelbeschadiging bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD). Wetenschappelijke Rep. 2017; 7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Knock-out van de arylkoolwaterstofreceptor resulteert in verschillende hepatische en renale fenotypes bij ratten en muizen. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Cytotoxische responsprofielen van gekweekte nierepitheel- en mesenchymale cellen op geselecteerde aromatische koolwaterstoffen. Toxicol in vitro. 1998;12:219-32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Aryl-koolwaterstofreceptoragonist, leflunomide, beschermt de nier met ischemische reperfusie: de rol van Tregs en stamcellen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Accumulatie van indoxylsulfaat in OAT1/3-positieve tubulaire cellen in de nieren van patiënten met chronisch nierfalen. J Ren Nutr. 2006; 16: 199-203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Accumulatie van indoxylsulfaat, een remmer van geneesmiddelbinding, in uremisch serum zoals aangetoond door vloeistofchromatografie met omgekeerde fase aan het interne oppervlak. Clin Chem. 1988;34:2264-7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmacokinetiek en weefseldistributie van uremisch indoxylsulfaat bij ratten. Biofarmaceutische Dispos. 2003;24:345-55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Opregulatie van cytochroom P450 1A2 bij chronisch nierfalen: speelt geoxideerd tryptofaan een rol? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401-7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Duidelijke reactie op dioxine in een arylkoolwaterstofreceptor (AHR) - gehumaniseerde muis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652-7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. De transactiverende activiteit van de serumarylkoolwaterstofreceptor is verhoogd bij type 2 diabetespatiënten met diabetische nefropathie. J Diabetesonderzoek. 2013;4:483-91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Arylkoolwaterstofreceptordeficiëntie verzwakt oxidatieve stress-gerelateerde mesangiale celactivering en macrofaaginfiltratie en extracellulaire matrixaccumulatie bij diabetische nefropathie. Antioxid Redox-signaal. 2016;24:217-31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxylsulfaat verlaagt de Mas-receptor via arylkoolwaterstofreceptor/nucleaire Factor-KB en induceert celproliferatie en weefselfactor expressie in vasculaire gladde spiercellen. Nefron. 2016;133:205-12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxylsulfaat reguleert de expressie van Mas-receptor via de OAT3 / AhR / Stat3-route in proximale tubulaire cellen. PLoS EEN. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoxylsulfaat-geïnduceerde activering van (pro)reninereceptor bevordert celproliferatie en weefselfactorexpressie in vasculaire gladde spiercellen. PLoS EEN. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Aanhoudende activering van de arylkoolwaterstofreceptortranscriptiefactor bevordert de resistentie tegen BRAF-remmers bij melanoom. Nat Comm. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Activering van de arylkoolwaterstofreceptor bevordert de invasie van heldercellig niercelcarcinoom en wordt geassocieerd met een slechte prognose en sigaretten rook. Int J kanker. 2015;137:299-310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. De matrixmetalloproteïnase-13-remmer perjoodzuur ZI verbetert nierfibrose door de epitheliale-mesenchymale overgang te verminderen. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Activering van de arylkoolwaterstofreceptorroute verbetert de invasie van kankercellen door de MMP-expressie te verhogen en wordt geassocieerd met slechte prognose bij urotheelkanker van de bovenste urinewegen. Carcinogenese. 2010;31:287-95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transcriptionele regulatie van organisch aniontransporterend polypeptide SLCO4C1 als een nieuwe therapeutische modaliteit om chronische nierziekte te voorkomen. J Pharm Wetenschap. 2011;100:3696-707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transcriptioneel verhoogd door Nrf2 remt de AhR-repressor, die de nier beschermt tegen door cisplatine geïnduceerde schade. Celdood Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Traditioneel gebruik, fytochemie, farmacologie, farmacokinetiek en kwaliteitscontrole van Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: een overzicht. J Ethnopharmacol. 2013;149:35-48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Traditioneel gebruik, fytochemie, farmacologie, toxicologie en kwaliteitscontrole van Alisma Orientale (Sam.) Julep: een overzicht. J Ethnopharmacol. 2014;158:373-87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Traditioneel gebruik, fermentatie, fotochemie en farmacologie van Phellinus linteus een overzicht. Fitoterapie. 2016;113:6-26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Porticozuur A verbetert de melatonine-remming van de overgang van AKI naar chronische nierziekte door de Gas6/Axl-NF-KB/Nrf2-as te reguleren. Vrije Radic Biol Med. 2019;134:484-97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Nieuwe remmers van de cellulaire componenten van het renine-angiotensinesysteem, poricoïnezuren, target Smad3-fosforylering en Wnt/-catenine-route tegen nierfibrose. BrJ Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. Beroertetherapie in de traditionele Chinese geneeskunde (TCM): vooruitzichten voor de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen. Trends Pharma‑ col Sci. 1999;20: 191-6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Inzichten in het ontdekken van geneesmiddelen van natuurlijke geneesmiddelen met behulp van omgekeerde farmacokinetiek. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168-77.

110. Jiang WY. Therapeutische wijsheid in de traditionele Chinese geneeskunde: een perspectief vanuit de moderne wetenschap. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558-63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmacologische hulpmiddelen voor de ontwikkeling van traditionele Chinese geneeskunde. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Natuurlijke producten tegen het renine-angiotensinesysteem voor antifibrotische therapie. Eur J Med Chem. 2019;179:623-33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Kleine molecuulremmers van epitheliale-mesenchymale overgang voor de behandeling van kanker en fibrose. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Kleine moleculen uit natuurlijke producten richten zich op de Wnt/-catenine-route als een therapeutische strategie. Biomed Apotheker. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redox-signalering bij ouder wordende nieren en mogelijkheid voor therapeutische interventie door middel van natuurlijke producten. Vrije Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mechanismen en therapeutische vooruitzichten van polyfenolen als modulatoren van de arylkoolwaterstofreceptor. Voedsel Functie. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. De arylkoolwaterstofreceptor: immuniteit verbinden met de micro-omgeving. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. De arylkoolwaterstofreceptor op het kruispunt van signaleringsnetwerken met therapeutische waarde. Pharmacol Ther. 2018;185:50-63.

119. Kalthof S, Straatsburg CP. Bijdrage van humane UDP-glucuron-sialyltransferasen aan de antioxiderende effecten van propolis, artisjok en silymarine. fytogeneeskunde. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Remming van polycyclische aromatische koolwaterstof-geïnduceerde neoplasie door natuurlijk voorkomende indolen. Kanker onderzoek. 1978;38:1410-3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Aromatische koolwaterstofresponsreceptoragonisten gegenereerd uit indool- 3-carbinol in vitro en in vivo: vergelijkingen met 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543-7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aryl-koolwaterstofreceptor en intestinale immuniteit. Mucosale Immunol. 2018;11:1024-38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Twee waarschijnlijke doelen voor het antikankereffect van indolderivaten van kruisbloemige groenten: PI3K/Akt/mTOR-signaleringsroute en de arylkoolwaterstofreceptor. Semin Kanker Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. De arylkoolwaterstofreceptor in barrière-orgaanfysiologie, immunologie en toxicologie. Pharmacol Rev. 2015;67:259-79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosynthese van glucosinolaten - genontdekking en meer. Trends Plant Sci. 2010;15:283-90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetine, resveratrol en curcumine zijn indirecte activatoren van de arylkoolwaterstofreceptor (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Systematische analyse van het gehalte aan 502 polyfenolen in 452 voedingsmiddelen en dranken: een toepassing van de fenol-explorer-database. J Agric Food Chem. 2010;58:4959-69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Wijzigingen van voedingsflavonoïden naar verbeterde bio-activiteit: een update over de structuur-activiteitsrelatie. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513-27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Structuurafhankelijke modulatie van arylkoolwaterstofreceptor-gemedieerde activiteiten door flavonoïden. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Natuurlijke flavonoïden in de voeding behandelen kanker door zich te richten op arylkoolwaterstofreceptoren. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Dieetflavonoïden bij kankertherapie en -preventie: substraten en remmers van cytochroom P450 CYP1-enzymen. Farmacol Ther. 2010;126:9-20.

132. Chen AY, Chen YC. Een overzicht van de voedingsflavonoïde, kaempferol, over de menselijke gezondheid en chemopreventie van kanker. Voedsel Chem. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomics-analyse onthult de associatie tussen lipide-afwijkingen en oxidatieve stress, ontsteking, fibrose en Nrf2-disfunctie bij door aristolochiazuur geïnduceerde nefropathie. Wetenschappelijke Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolochic acid-nefropathie: een wereldwijd probleem. Nier Int. 2008;74:158-69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Natuurlijk voorkomende analogen van aristolochinezuur en hun toxiciteit. Nat Prod Rep. 2014;31:676-93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiologie van endemische nefropathie van de Balkan: een update van de blootstellingsmechanismen van aristolochiazuren. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin beschermt muizen tegen door aristolochic acid I geïnduceerde nierbeschadiging door inductie van CYP1A via de aromatische koolwaterstofreceptor. Int J Mol Sci. 2015;16:16454-68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I beschermt muizen tegen door aristolochic acid I geïnduceerde nierbeschadiging door inductie van CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850-7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomics bij nefrotoxiciteit. Adv Clin Chem. 2014;65:69-89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: nieuw inzicht in nierziekte. Adv Clin Chem. 2015;68:153-75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomics voor klinisch gebruik en onderzoek bij chronische nierziekte. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Urine-metabonomics-onderzoek naar biochemische veranderingen in een experimenteel model van chronisch nierfalen door adenine op basis van UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642-9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomische handtekeningen van chronische nierziekte van verschillende etiologieën bij ratten en mensen. J Proteoom Res. 2016;15:3802-12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Natuurlijke producten als bron voor antifibrotische therapie. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937-52.

145. Moloney MG. Natuurlijke producten als bron voor nieuwe antibiotica. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Natuurlijke producten als bronnen van nieuwe medicijnen van 1981 tot 2014. J Nat Prod. 2016;79:629-61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Rekenen op natuurlijke producten voor het ontwerpen van medicijnen. Nat Chem. 2016;8:531-41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. De hernieuwde opkomst van natuurlijke producten voor het ontdekken van geneesmiddelen in het genomics-tijdperk. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Natuurlijk product en van natuurlijke producten afgeleide geneesmiddelen in klinische onderzoeken. Nat Prod Rep. 2014;31:1612-61.

150. Xiao J. Dieetflavonoïde aglyconen en hun glycosiden: welke vertonen een betere biologische betekenis? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Ontwikkelingssignaleringsroutes bij nierfibrose: de rollen van Notch, Wnt en Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. De centrale rol van ontregeling van TGF-/Smad bij de progressie van chronische nierziekte en mogelijke doelen van de behandeling ervan. Biomed Apotheker.

2018;101:670–81.